Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2008, s. 606-610
*Wojciech Feleszko
Prewencja chorób alergicznych u dzieci
Allegry prevention in children
Klinika Pneumonologii i Alergologii Wieku Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Marek Kulus
Streszczenie
Badania epidemiologiczne ostatnich lat wskazują nowe kierunki dla nowoczesnych strategii prewencji pierwotnej i wtórnej w astmie i w chorobach alergicznych. Rekomendacje WHO w tym zakresie zalecają unikanie dymu tytoniowego, karmienie piersią 4-6 miesięcy, unikanie alergenów sierści zwierząt i pleśni jako metody prewencji pierwotnej. Wyniki badań interwencyjnych dotychczas nie potwierdzają skuteczności unikania alergenu jako metody wczesnej prewencji. Metody prewencji wtórnej przede wszystkim obejmują dążenie do redukowania ekspozycji na alergeny i swoistą immunoterapię alergenem. Artykuł stanowi przegląd najnowszych badań klinicznych i obiecujących badań przedklinicznych.
Summary
Large epidemiological studies performed in previous years point out directions for modern preventive strategies in asthma and allergy. The WHO guidelines in this matter recommend as the primary preventive strategy: tobacco smoke avoidance, breast feeding for 4-6 months, reduced exposure to animal dander and molds. Interventional studies seem not to confirm of strategies based on early allergen avoidance as efficacious early prevention strategy. The secondary preventive strategy methods cover various attempts to reduce allergen exposition and the specific allergen immunotherapy. In the paper the current clinical studies on the prevention of allergy and allergic asthma as well as the most promising experimental research are reviewed.
Wstęp
Wzrost zachorowalności na choroby alergiczne w ostatnich latach stanowi prawdziwe wyzwanie nie tylko dla lekarzy podejmujących trud bezpośredniego kontaktu z pacjentem, wymagającym pomocy, ale także dla naukowców i epidemiologów, starających się wyjaśnić przyczyny tego zjawiska, i co najważniejsze, znaleźć skuteczne środki zaradcze, mogące powstrzymać ten trend (1). Ostatnie lata zaowocowały szeregiem znakomitych, dobrze zaplanowanych badań epidemiologicznych (trwających niekiedy kilkanaście lat), których wyniki jasno wskazują, jakie czynniki środowiskowe sprzyjają, a jakie powstrzymują rozwój choroby alergicznej u dzieci. W oczywisty sposób interwencja w zakresie tych czynników środowiskowych stanowi atrakcyjny punkt wyjścia dla potencjalnych strategii profilaktycznych.
Takich badań powstało już kilkanaście. Dwoma najbardziej znanymi są: badanie MAS (Multizentrische Allergie-Studie) (2) oraz badanie MAAS (Manchester Asthma & Allergy Study) (3, 4). Pierwsze z nich zostało zapoczątkowane w 1990 roku przez rekrutację 1300 noworodków w Klinice Uniwersyteckiej Charité w Berlinie i jego celem była ocena szeregu parametrów środowiskowych, mogących mieć wpływ na rozwój choroby alergicznej, a w dalszej kolejności wskazanie kierunków badań dla najbardziej obiecujących strategii zapobiegawczych. Jednakże ostateczną odpowiedź, co do skuteczności takich strategii przynoszą dopiero odpowiednio zaplanowane i kontrolowane badania o charakterze interwencyjnym, takie jak drugie z cytowanych badań. W badaniu tym rekrutacją objęto 1499 ciężarnych z Manchesteru, a następnie dokonano interwencji środowiskowych, polegających na zmniejszaniu ilości roztoczy kurzu domowego w mieszkaniu dziecka, począwszy od momentu narodzin (4).
Wyniki takich badań niekiedy przynoszą zaskakujące wnioski, w sposób znaczący zmieniając pierwotne poglądy. Pozwalają one na opracowanie odpowiednich zaleceń w zakresie pierwotnej i wtórnej prewencji chorób alergicznych, na podstawie bezspornych dowodów naukowych z zakresu interwencji środowiskowych czy dietetycznych.
Strategie prewencji wtórnej
Co oznaczają terminy: prewencja pierwotna i wtórna? Wtórną prewencją (profilaktyką) określa się działania mające na celu powstrzymanie dalszego rozwoju choroby alergicznej u tych pacjentów, u których rozpoznano już pierwsze cechy uczulenia i którzy demonstrują pierwsze objawy chorobowe. Eksperci są zgodni w tym zakresie, zalecając całkowite unikanie uczulających alergenów, na przykład przez stosowanie diety eliminacyjnej u osób z alergią pokarmową, usunięcie z otoczenia pacjenta zwierząt, jeżeli stwierdzono alergię na któreś z nich, czy też działania mające na celu zmniejszenie liczby roztoczy w otoczeniu pacjentów uczulonych na alergeny roztoczy kurzu domowego (5).
Szczególnie dużo badań odnosi się do redukcji roztoczy kurzu domowego w środowisku dzieci uczulonych, na przykład przez zmniejszenie wilgotności względnej powietrza w pomieszczeniach lub zmianę klimatu. Zjawisko poprawy klinicznej u dzieci chorych na astmę w środowisku bez roztoczy ilustruje badanie, w którym znaczącą poprawę obserwowano u tych dzieci z astmą oskrzelową, które zostały wysłane do miejscowości położonych w wysokich partiach Alp włoskich, gdzie panują niesprzyjające warunki dla życia roztoczy kurzu domowego (6). Objawy astmy u tych dzieci wystąpiły ponownie po powrocie do swoich domów zlokalizowanych w wilgotnych nadbrzeżnych miastach włoskich (6). Z tego też powodu profilaktyka przeciwroztoczowa zakłada leczenie klimatyczne w okolicach górskich. Warto dodać, że z tego powodu w niektórych domostwach (głównie w Stanach Zjednoczonych) coraz większą popularnością cieszą się urządzenia osuszające powietrze i klimatyzatory, utrzymujące poziom wilgotności poniżej 50% (7). W takich warunkach nowo zakupione materace, sofy czy dywany nie są praktycznie zasiedlane przez nowe roztocza, a co do starszych sprzętów – to regularne odkurzanie wydatnie zmniejsza narażenie na roztocza i ich alergeny (7).
Kontrowersyjnym zagadnieniem w kontekście uczulenia na roztocze kurzu domowego jest stosowanie tzw. pościeli hipoalergicznej, opartej o sztuczne włókna (w odróżnieniu od pościeli z pierza). Wykazano mianowicie, iż zawartość alergenów roztoczy kurzu domowego w poduszkach wykonanych tą technologią jest wielokrotnie większa (4-5 razy) niż w tradycyjnej pościeli z pierza (8). Co więcej, zamiana pościeli rzekomo „hipoalergicznej” na pościel tradycyjną u pacjentów uczulonych zaowocowała znacznym obniżeniem epizodów świszczącego oddechu, a ich liczba zmniejszyła się aż o 30-60% (8, 9).
Innym, interesującym przykładem wtórnej prewencji jest swoista immunoterapia alergenem (SIT), która obecnie stała się jedyną znaną próbą przyczynowego leczenia choroby alergicznej (10). Metoda ta wydaje się użyteczna przede wszystkim w alergicznym nieżycie nosa u pacjentów uczulonych na pyłki traw oraz drzew (11). Istniejące wokół tej metody obawy wynikające z zagrożenia wstrząsem anafilaktycznym być może uda się przezwyciężyć dzięki skojarzonemu zastosowaniu SIT z przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko IgE (anty-IgE: omalizumab), co skutkuje szybszym i trwalszym efektem leczniczym i pozwoli w przyszłości na znaczne poszerzenie możliwości tego leczenia (12).
Alergia pokarmowa stanowi w dalszym ciągu wyzwanie dla swoistej immunoterapii, a na zadowalające efekty w tym zakresie przyjdzie jeszcze poczekać (13). Wprawdzie podejmowane są badania kliniczne, w których prowadzi się immunoterapię drogą doustną, natomiast kwestią nierozwiązaną pozostaje trwałość uzyskanego efektu leczniczego (13, 14).
Niezwykle inspirujące są wyniki badań dotyczące szkolenia pacjentów pediatrycznych cierpiących na atopowe zapalenie skóry oraz ich rodziców. W prospektywnym, randomizowanym badaniu analizowano wyniki leczenia atopowego zapalenia skóry połączonego ze zorganizowanym szkoleniem pacjentów i ich rodziców (15, 16). W ramach tego szkolenia, trwającego 6 tygodni, rozwiązywano wraz z rodzicami pacjentów najistotniejsze kwestie medyczne, psychologiczne, pielęgnacyjne oraz dietetyczne. Grupę kontrolną stanowili pacjenci, którzy nie byli szkoleni, a jedynie otrzymywali standardową opiekę medyczną (15, 16). Wyniki tego badania wykazały, że systematyczne szkolenie skutkowało nie tylko lepszym zrozumieniem samej istoty choroby i zadowoleniem z leczenia oraz znaczącą poprawą kliniczną, mierzoną przy pomocy skali SCORAD. Szczególnie dobre wyniki odnotowano w grupie najmłodszych dzieci (3-7 lat).
Prewencja pierwotna
Najbardziej kontrowersyjnym i ekscytującym zagadnieniem pozostaje możliwość prowadzenia pierwotnej prewencji choroby atopowej. Dotychczasowe zalecenia ekspertów dotyczącej pierwotnej prewencji chorób alergicznych, rekomendowane przed WHO nie są w tym zakresie szczególnie obszerne (tab. 1). Podkreśla się w nich ochronną rolę karmienia piersią u niemowląt (17) oraz szkodliwość dymu tytoniowego na rozwój astmy oskrzelowej i alergii (18). Wprawdzie rekomendacje obejmują także wczesną karencję i unikanie wczesnego kontaktu z poszczególnymi alergenami, jednakże wyniki badań w tym zakresie nie są jednoznaczne.
Tabela 1. Aktualne zalecenia pierwotnej prewencji chorób alergicznych wg WHO/WAO (37)
CzynnikŚrodki
Dym tytoniowyUnikanie ekspozycji na dym tytoniowy przez ciężarne, matki karmiące oraz przez noworodk i niemowlęta.
Karmienie piersią4-6 pełnych miesięcy (w miarę możliwości).
ZwierzętaUnikanie kontaktu ze zwierzętami futerkowymi w otoczeniu dziecka z dodatnim rodzinnym wywiadem atopowym.
Inne alergenyZmniejszona ekspozycja na alergeny na tyle, na ile to możliwe.
PleśnieStaranne wietrzenie i dobre ogrzewanie wnętrz celem ograniczenia rozwoju pleśni.
Najwięcej sprzeczności istnieje w zakresie zaleceń dotyczących unikania alergenów, jako metody zapobiegania wystąpienia choroby alergicznej. Wprawdzie istnieją badania, wykazujące korelację między wysokim stopniem ekspozycji na alergen i wczesnym uczuleniem np. badanie kohortowe MAS (19, 20), to jednak nie istnieją przekonywujące dowody na skuteczność eliminacji alergenu, jako metody zmniejszenia ryzyka choroby alergicznej i zalecenia takie należy traktować z ostrożnością.
Szczególnie wiele kontrowersji dotyczy obecności psa i kota, jako potencjalnego źródła alergenów w otoczeniu dziecka w pierwszych latach życia. Istnieje bowiem równie dużo prac sugerujących konieczność unikania tych zwierząt, celem zapobieżenia wczesnej alergizacji (21, 22) oraz takich, które zaprzeczają tej hipotezie i wskazują na ochronny efekt (23, 24).
Z drugiej strony, występowanie określonych alergenów w otoczeniu dziecka w istotny sposób określa, jaki typ alergenu będzie wywoływał objawy np. astmy oskrzelowej. Dla lepszego zilustrowanie tej tezy warto przytoczyć wyniki badań, które zostały wykonane w dwóch wyraźnie różnych środowiskach: w wielkomiejskim (siedmiu największych aglomeracji miejskich w USA: Bronx, East Harlem, St. Louis, Washington, D.C., Baltimore, Chicago, Cleveland i Detroit) oraz w warunkach pustynnych (Arizona). Okazało się, że wśród dzieci cierpiących na astmę i żyjących w wielkim mieście przeważa uczulenie na karaluchy (37% dzieci uczulonych), roztocza kurzu domowego (35%) oraz kota (23%), podczas gdy wśród dzieci mieszkających na pustyni zarówno alergia na sierść kota jak i roztocza była sporadyczna (odpowiednio: 6% i 5%). Natomiast najczęstszym alergenem w tym środowisku były zarodniki grzybów z rodzaju Alternaria (21%) (25, 26).
Rola alergenów roztoczy kurzu domowego w zapoczątkowaniu odpowiedzi immunologicznej na alergen jest kluczowa. Występowanie roztoczy kurzu domowego w środowisku domowym osób genetycznie usposobionych do rozwoju alergii indukuje zjawiska immunologiczne i jest czynnikiem, który w znacznym stopniu przyczynia się do wystąpienia choroby alergicznej, na przykład pod postacią astmy oskrzelowej. Wnioski takie sformułowano między innymi na podstawie obserwacji od urodzenia grupy dzieci z dziedzicznym obciążeniem skazą atopową. W tej grupie ryzyko wystąpienia astmy było 5-krotnie większe u tych dzieci, które w początkowym okresie życia mieszkały w domach z dużym stężeniem alergenu Dermatophagoides (więcej niż 10 μg Der p I na gram kurzu) (27). Co więcej, wysoki poziom ekspozycji na ten alergen sprawił, że przebieg astmy był znacznie cięższy i choroba rozpoczęła się znacznie wcześniej niż u badanych rówieśników. Związek ekspozycji na alergeny roztoczy kurzu domowego ze wzrostem zapadalności na astmę alergiczną może ilustrować jeszcze jeden przykład. Uwagę badaczy przyciągnął region South Fore w Papui Nowej Gwinei, w którym w ostatnich kilkudziesięciu latach zapadalność na astmę wzrosła z 0,1% do 7,3% (28). U ponad 90% pacjentów z astmą obserwowano dodatnie wyniki testów skórnych na roztocza kurzu domowego. Badanie środowiska chorych ujawniło, że jedynym źródłem roztoczy w gospodarstwie domowym były koce, które trafiły na wyspę w latach 50. ubiegłego wieku, dostarczone przez misjonarzy (28). Fakt ten wskazuje prawdopodobną przyczynę zwiększonej zapadalności na astmę w tym rejonie. Pojawienie się alergenów roztoczy kurzu domowego w środowisku, w którym do tej pory nie występowały, prawdopodobnie było spowodowane zawleczeniem roztoczy w przywiezionych kocach.
Obserwacje te w prosty sposób można było przełożyć na próby badań o charakterze interwencyjnym. Badaniem takim było wspomniane już badanie MAAS (3). Interwencja w tym badaniu polegała na zastosowaniu w rodzinach wysokiego ryzyka (oboje rodzice uczuleni) działań zmniejszających ilość roztoczy kurzu domowego i ich alergenów (pościel barierowa, odkurzacze z filtrem, pranie w temp. 55°C, parkiet w pokojach, środek roztoczobójczy – czyli mieszkanie „bez roztoczy”). Działania te stosowano systematycznie przez 3 lata, uzyskując trwałe 1000-krotne zmniejszenie liczby roztoczy w porównaniu do grupy kontrolnej, gdzie powyższych działań nie prowadzono (3). Ku zaskoczeniu badaczy w trzecim roku obserwacji stwierdzono, iż znacznie więcej pacjentów w grupie „bez roztoczy” prezentuje objawy alergii, udokumentowane dodatnimi wynikami testów skórnych oraz wysokim stężeniem przeciwciał w klasie IgE (29). Wyjaśnienie tego zagadkowego zjawiska należy przypisać „zbyt czystym mieszkaniom”, czego efektem było obniżone stężenie endotoksyny (LPS) w środowisku dzieci „bez roztoczy”. Udowodniono bowiem, że w znacznym odsetku populacji, osoby z polimorfizmem genu dla cząsteczki CD14 charakteryzuje znaczna wrażliwość na endotoksynę w środowisku, co w sposób istotny wpływa na zahamowanie uczulenia wobec roztoczy kurzu domowego (30). Innymi słowy, zbyt czyste mieszkania („bez roztoczy”) są jednocześnie mieszkaniami bez endotoksyny (LPS), czyli czynnika zapobiegającego alergii. Jest to czynnik tak silny i znaczący, że jego brak powoduje wzrost zachorowalności na alergię u tych dzieci, gdzie było „zbyt czysto”. Prawdopodobnie jest to najbardziej czytelny dowód na prawdziwość „hipotezy higienicznej”.
Hipoteza higieniczna i komórki regulatorowe
Przytoczone badania, a także wyniki szeregu innych obserwacji epidemiologicznych analizujących przyczyny zwiększonej zachorowalności na choroby alergiczne w wysoko rozwiniętych społeczeństwach spowodowała sformułowanie „hipotezy higienicznej” (31). Zgodnie z tą hipotezą podatności na alergię zależy od „dewiacji immunologicznej”, wynikającej z niedostatecznej stymulacji układu odpornościowego we wczesnym dzieciństwie. Niedostateczna stymulacja wynika z braku częstego kontaktu z czynnikami infekcyjnymi, a także z określonego trybu życia i stosowanej diety w społeczeństwach zachodnich („zachodni styl życia") (32). Obecnie coraz więcej dowodów wskazuje na to, iż za hipotetycznymi „czynnikami żywieniowymi” i „stylem życia” stoją niedostatecznie stymulowane wewnętrzne mechanizmy immunosupresyjne i regulatorowe. Ich brak powoduje właśnie nadmierną aktywnością układu odpornościowego i atopię.
Mechanizmy regulatorowe budzą ogromne zainteresowanie badaczy, jako potencjalny punkt uchwytu nowych interwencji w zakresie profilaktyki. Szczególnie duże zainteresowanie budzą opisane niedawno limfocyty T CD4+/CD25+ o silnych właściwościach immunoregulacyjnych (Treg), które są odpowiedzialne za tolerancję immunologiczną (na przykład podczas immunoterapii alergenem (33). Utrzymują stan tolerancji i anergii wobec alergenów (34). Dla lepszego zilustrowania znaczenia tych mechanizmów warto podkreślić, że proces „wyrastania” z alergii pokarmowej u dzieci przypisuje się zwiększonej aktywności komórek regulatorowych (35). Z tych względów komórki regulatorowe są obecnie intensywnie badane jako potencjalne cele dla nowych strategii prewencji atopii, opartych o wytwarzanie naturalnych mechanizmów tolerancji immunologicznej.
Podsumowując, ostatnie badania immunologiczne i epidemiologiczne pozwoliły na identyfikację mechanizmów układu odpornościowego, które są odpowiedzialne nie tylko za powstanie choroby alergicznej, lecz także za skuteczną ochronę przed tą chorobą (komórki regulatorowe) (36). Wprowadzane nowe strategie terapeutyczne nakierowane są na zjawiska immunologiczne biorące udział w atopii. Obecnie większość z nich ma znaczenie teoretyczne lub dotyczy modeli doświadczalnych. W celu ich potwierdzenia konieczne są dobrze zaplanowane prospektywne i randomizowane próby kliniczne o charakterze interwencyjnym. Niemniej, dotychczasowe badania przedkliniczne przynoszą obiecujące wyniki i można z nadzieją stwierdzić, że dla alergologów nadeszły naprawdę ciekawe czasy.
Piśmiennictwo
1. Beasley R, et al.: Prevalence and etiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105:S466-S472.
2. Nickel R, et al.: Messages from the German Multicentre Allergy Study. Pediatr Allergy Immunol 2002;13(Suppl 15):7-10.
3. Simpson A, et al.: Stringent environmental control in pregnancy and early life: the long-term effects on mite, cat and dog allergen. Clin Exp Allergy 2003;33:1183-9.
4. Custovic A. et al.: Effect of environmental manipulation in pregnancy and early life on respiratory symptoms and atopy during first year of life: a randomized trial. Lancet 2001;358:188-93.
5. Bateman ED, et al.: Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008;31:143-78.
6. Piacentini GL, et al.: Antigen avoidance in a mountain environment: influence on basophil releasability in children with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 1993;92:644-50.
7. Arlian LG, et al.: Reducing relative humidity is a practical way to control dust mites and their allergens in homes in temperate climates. J Allergy Clin Immunol 2001;107:99-104.
8. Hallam C, et l.: Mite allergens in feather and synthetic pillows. Allergy 1999;54:407-8.
9. Platts-Mills T, Leung DY, Schatz M: The role of allergens in asthma. Am Fam Physician 2007;76:675-80.
10. Wahn U: Immunotherapy in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002;2:557-60.
11. Holgate ST, Polosa R: Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol 2008;8:218-30.
12. Stock P, et al.: The role of anti-IgE therapy in combination with allergen specific immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. BioDrugs 2007;21:403-10.
13. Enrique E, Cistero-Bahima A: Specific immunotherapy for food allergy: basic principles and clinical aspects. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:466-9.
14. Rolinck-Werninghaus C, et al.: Specific oral tolerance induction with food in children: transient or persistent effect on food allergy? Allergy 2005;60:1320-2.
15. Staab D, et al.: Age related, structured educational programmes for the management of atopic dermatitis in children and adolescents: multicentre, randomised controlled trial. BMJ 2006;332:933-8.
16. Diepgen TL, et al. [Education programs on atopic eczema. Design and first results of the German Randomized Intervention Multicenter Study]. Hautarzt 2003;54:946-51.
17. Friedman NJ, Zeiger RS: The role of breast-feeding in the development of allergies and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1238-48.
18. Feleszko W, et al.: Parental tobacco smoking is associated with augmented IL-13 secretion in children with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117:97-102.
19. Lau S, et al.: Early exposure to house-dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Multicentre Allergy Study Group. Lancet 2000;356:1392-7.
20. Wahn U, et al.: Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitization during the first three years of life. J Allergy Clin Immunol 1997;99:763-9.
21. Celedon JC, et al.: Exposure to cat allergen, maternal history of asthma, and wheezing in first 5 years of life. Lancet 2002;360: 781-2.
22. Almqvist C, et al.: Heredity, pet ownership, and confounding control in a population-based birth cohort. J Allergy Clin Immunol 2003;111:800-6.
23. Platts-Mills T, et al.: Sensitisation, asthma, and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population-based cross-sectional study. Lancet 2001;357:752-6.
24. Gern JE, et al.: Effects of dog ownership and genotype on immune development and atopy in infancy. J Allergy Clin Immunol 2004;113:307-14.
25. Rosenstreich DL, et al.: The role of cockroach allergy and exposure to cockroach allergen in causing morbidity among inner-city children with asthma. N Engl J Med 1997;336:1356-63.
26. Halonen M, et al.: Alternaria as a major allergen for asthma in children raised in a desert environment. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1356-61.
27. Sporik R, et al.: Exposure to house-dust mite allergen (Der p I) and the development of asthma in childhood. A prospective study. N Engl J Med 1990;323:502-7.
28. Turner KJ, et al.:Relationship between mite densities and the prevalence of asthma: comparative studies in two populations in the Eastern Highlands of Papua New Guinea. Clin Allergy 1988;18:33140.
29. Woodcock A, et al.: Early life environmental control: effect on symptoms, sensitization, and lung function at age 3 years. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:433-9.
30. Simpson A, et al.: Endotoxin exposure, CD14, and allergic disease: an interaction between genes and the environment. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:386-92.
31. Strachan DP: Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989;299:1259-60.
32. Kemp A, Bjorksten B:Immune deviation and the hygiene hypothesis: a review of the epidemiological evidence. Pediatr Allergy Immunol 2003;14:74-80.
33. Akdis M, et al.: Immune responses in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells. J Exp Med 2004;199:1567-75.
34. Umetsu DT, Akbari O, Dekruyff RH: Regulatory T cells control the development of allergic disease and asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;112:480-7.
35. Karlsson MR, Rugtveit J, Brandtzaeg P: Allergen-responsive CD4+CD25+ regulatory T cells in children who have outgrown cow´s milk allergy. J Exp Med 2004;199:1679-88.
36. Feleszko W, Jaworska J, Hamelmann E: Toll-like receptors-novel targets in allergic airway disease (probiotics, friends and relatives). Eur J Pharmacol 2006;533:308-18.
37. Anonymous. Management of Noncommunicable Diseases Department. Prevention of allergy and allergic asthma.WHO/WAO meeting on the prevention of allergy and allergic asthma. http://www.worldallergy.org/professional/who_paa2003.pdf 2006 WHO/NMH/MNC/CRA/03.2.
otrzymano: 2008-07-07
zaakceptowano do druku: 2008-08-05

Adres do korespondencji:
*Wojciech Feleszko
Klinika Pneumonologii i Alergologii Wieku Dziecięcego,
Warszawski Uniwersytet Medyczny,
ul. Działdowska 1, 01-184 Warszawa
tel.: (0-22) 452-32-04
e-mail: wfeleszko@kliniczny.pl

Postępy Nauk Medycznych 9/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych