© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 1/2007, s. 35-38
*Bogumiła Wołoszczuk-Gębicka, Marcin Rawicz, Paulina Kremky, Bożena Sitkowska, Paweł Witt, Włodzimierz Retka
Zatrucie werapamilem 15-letniej dziewczynki – opis przypadku
Near-fatal verapamil poisoning in a teenager. Case report
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii AM w Warszawie
kierownik: prof. dr hab. n. med. E. Mayzner-Zawadzka
Summary
s is usually associated with severe hypotension and heart failure. The toxicity of calcium channel blockers can lead to a wide variety of manifestations in the cardiovascular, gastrointestinal, endocrine-metabolic, hematologic and respiratory systems. The clinical picture includes hypotension with bradycardia, sinus arrhythmia, mental state disturbance, lactic acidosis, hyperglycemia, and refractory shock.
Case report. A 15 year-old girl was transferred to the ITU three hours after ingestion of 5.6 g of verapamil. She was unconscious, with a GCS of 7, deeply hypotensive and bradycardic (40 bpm). Her core temperature was 32°C. She was initially resuscitated with 1 g of calcium, 1 mg of adrenaline, and infusion of 3 l of crystalloid/6% hydroxyethylstarch. In the early hours of treatment, she required extreme inotropic support (2.6 ?g kg-1 min-1 adrenaline, 10 ?g kg-1 min-1 dopamine and 1 ?g kg-1 min-1 milrinone). She was hyperglycemic (14.3 – 21.9 mmol l-1) and acidotic (SBE –9 to –12 mmol l-1). A Swan-Ganz catheter was introduced to reveal that her CO was 15.4 l min-1, CI 9.28 l m-2 min-1, and SVR - 218 dyn s cm-5. Dopamine was replaced with 1.5 ?g kg-1 min-1 noradrenaline, which resulted in stabilization of cardiovascular function and stepwise reduction of the adrenaline infusion. Mechanical ventilation was discontinued after 54 hours and inotropic support was discontinued after another 7 hours. She was transferred to a low-dependency area after 96 hours.
Discussion. Severe poisoning with calcium channel blockers is difficult to treat. Verapamil, if not overdosed, acts mainly on the myocardium. Administered in excessive doses, it blocks the sinus node, depresses atrioventricular conduction, and dilates peripheral vessels. First-line pharmacological treatment comprises vasoactive drugs and calcium. Several reports suggest that phosphodiesterase inhibitors and insulin are beneficial. In the reported case, the main problem was the low PVR, requiring large doses of noradrenaline, and hyperglycemia.
Przypadkowe i zamierzone zatrucia lekami blokującymi kanały wapniowe stanowią łącznie 40% zatruć lekami nasercowymi [1], a ich przedawkowanie jest przyczyną około 50% zgonów spowodowanych przez leki działające na układ krążenia. Jak podaje American Association of Poison Control Centers (AAPCC), w USA w 2004 r. odnotowano łącznie 10 513 przypadków zatrucia lekami z tej grupy, z czego 62 były śmiertelne, a 356 zakończyło się poważnymi, trwałymi następstwami [2].
Jony wapnia mają fundamentalne znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania komórek mięśnia sercowego, układu bodźcoprzewodzącego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych, a przedawkowanie leków zmniejszających ich napływ przez błony komórkowe może prowadzić do wystąpienia opornego na leczenie wstrząsu kardiogennego. Leki blokujące kanały wapniowe hamują również wydzielanie insuliny, ponieważ bezpośrednim bodźcem do uwalniania tego hormonu jest wzrost stężenia jonów wapnia w cytoplazmie komórek b wysp Langerhansa, tak więc zatrucie prowadzi zwykle do znacznej hiperglikemii. Chorych charakteryzuje także skłonność do kwasicy metabolicznej wywołanej zarówno obniżeniem wartości ciśnienia tętniczego, jak i niedostatecznym przepływem tkankowym. Pewne znaczenie ma też przewaga beztlenowego metabolizmu glukozy i wzrost produkcji mleczanów na skutek zahamowania zależnej od wapnia aktywności mitochondriów [3]. Leczenie utrudnia fakt, że w zatruciach lekami blokującymi kanały wapniowe, podobnie jak w przypadku innych leków silnie wiążących się z białkami osocza, większość metod pozaustrojowej ich eliminacji jest nieskuteczna [4], a dializa albuminowa MARS ( Molecular Adsorbents Recirculating System) dostępna jest jedynie w nielicznych ośrodkach.
Werapamil metabolizowany jest przez wątrobę (izoformy 3A4, 3A5 2C8 cytochromu P450), a produkty jego rozpadu wydalane są z moczem (70%), kałem (13%) lub żółcią. Tylko 3-5% leku wydalane jest przez nerki w niezmienionej postaci.
Według danych AAPCC 23-25% przypadków przedawkowania antagonistów kanałów wapniowych dotyczy dzieci poniżej 6 roku życia [1], mają one wówczas charakter przypadkowy. W opisywanym przypadku była to próba samobójcza podjęta przez 15-letnią dziewczynę.
Opis przypadku
Piętnastoletnia chora przyjęta została do OIT po zażyciu około 70 tabletek werapamilu, głęboko nieprzytomna, z zachowaną reakcją na silne bodźce bólowe, czynność elektryczna serca ok. 40 min-1, bez wyczuwalnego tętna na tętnicach szyjnych i udowych, z ciepłotą ciała 32°C. Została zaintubowana, wykonano płukanie żołądka 0,45% NaCl z węglem aktywowanym. W popłuczynach żołądkowych stwierdzono obecność licznych tabletek. Wstępną stabilizację krążenia uzyskano po dożylnym podaniu 1 g chlorku wapnia i adrenaliny w początkowej dawce 1 mg, a następnie we wlewie w ilości 2,6 mg kg-1 min-1 oraz wlewem dobutaminy 10 mg kg-1 min-1 i milrynonu 1 mg kg-1 min-1 jak również wypełnienieniu łożyska naczyniowego roztworem 0,9% NaCl i 6% skrobi hydroksyetylowanej, pod kontrolą OCŻ.
W pierwszej dobie hospitalizacji parametry hemodynamiczne chorej były niestabilne, występowały okresy bradykardii, hipotensji i zaburzeń rytmu serca pod postacią pobudzeń dodatkowych komorowych i nadkomorowych. Badanie echokardiograficzne wykazało cechy hiperdynamicznego przepływu w aorcie brzusznej i zwiększonego rzutu serca, przy HR 80 min-1 i SAP/DAP 80/40 mm Hg. Pomiar rzutu serca (CO) metodą termodilucji wykazał wartość 15,4 l min-1, co odpowiadało wskaźnikowi sercowemu (CI) 9,28 l m-2 min-1. Systemowy opór naczyniowy (SVR) był obniżony do 218 dyn s-1 cm-5. Po dołączeniu wlewu noradrenaliny w dawce początkowej 1,5 mg kg-1 min-1 uzyskano w ciągu następnych godzin stopniowy wzrost SVR do 996 dyn s-1 cm-5, normalizację rzutu serca (CI 6,2-5,5-4,2 l m-2 min-1) i stabilizację krążenia, co umożliwiło stopniowe zmniejszenie dawki adrenaliny. Wartości wybranych parametrów hemodynamicznych w czasie leczenia ilustrują ryciny 1-3.
Ryc. 1. Skurczowe (SAP) i rozkurczowe (DAP) ciśnienia tętnicze podczas leczenia.
Ryc. 2. Wskaźnik rzutu minutowego serca (CI) podczas leczenia.
Ryc. 3. Systemowy i płucny opór naczyniowy (SVR i PVR) podczas leczenia.
W pierwszej dobie od zatrucia stężenie potasu w osoczu obniżyło się do 2,5-2,1 mmol l-1, mimo podawania KCl we wlewie. Kwasica metaboliczna (pH krwi tętniczej 7,27-7,35, standardowy niedobór zasad od -9 do -12 mmol l-1) utrzymywała się przez 12 h po przyjęciu do szpitala. Hiperglikemia (14,3-21,9 mmol l-1) ustąpiła pod koniec pierwszej doby leczenia, podobnie jak i hipokaliemia.
Leczenie aminami katecholowymi prowadzono przez 55 h, milrynonem przez 72 h, wentylację zastępczą płuc przez 54 h. W czasie wentylacji zastępczej stosowano sedację przy użyciu sufentanylu i midazolamu. Chora odzyskała przytomność w 1. dobie leczenia. W 4. dobie hospitalizacji, w dobrym stanie ogólnym i neurologicznym wypisana została z OIT.
Dyskusja
Werapamil należy do grupy leków blokujących przepływ jonów wapnia przez sterowane napięciem kanały typu L, czyli tzw. powolne kanały wapniowe w komórkach mięśnia sercowego. Potencjał czynnościowy mięśnia sercowego powoduje w warunkach fizjologicznych otwarcie kanałów wapniowych i napływ jonów wapnia z płynu zewnątrzkomórkowego do wnętrza komórki, co z kolei jest bodźcem do uwalniania jonów wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej. Wiązanie się jonów wapniowych z troponiną umożliwia interakcję cząsteczek aktyny i miozyny i w konsekwencji skurcz mięśnia. Ilość wapnia uwalnianego z siateczki sarkoplazmatycznej jest wprost proporcjonalna do ilości wapnia napływającego z płynu pozakomórkowego. Wielkość dośrodkowego prądu wapniowego jest zależna od stopnia stymulacji receptorów b1-adrenergicznych; ich pobudzenie powoduje otwarcie kanałów L za pośrednictwem cAMP i kinazy białkowej A (drugi przekaźnik) [4]. Uwzględnienie tych mechanizmów stanowi podstawę postępowania klinicznego.
Zahamowanie napływu wapnia z płynu zewnątrzkomórkowego zmniejsza częstotliwość powstawania impulsów w węźle zatokowo-przedsionkowym i zwalnia ich przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym. Przez oddziaływanie na kanały wapniowe, w błonie komórek mięśnia sercowego, powoduje silne działanie inotropowo-ujemne [5]. Zablokowanie kanałów wapniowych skutkuje też obniżeniem napięcia i rozszerzeniem naczyń krwionośnych i spadkiem oporu obwodowego. Podobnie jak w mięśniu sercowym, funkcja kanałów L w naczyniach podlega regulacji przez autonomiczny układ nerwowy, głównie za pośrednictwem receptorów a1 [6].
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Litovitz TL, Klein-Shwartz W, Rodgers GC Jr, Cobaugh DJ, Youniss J, Omslaer JC, May ME, Woolf AD, Benson BE:2001 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2002; 20: 391-452.
2. 2004 AAPCC TESS Report. www.aapcc.org/2004.htm.
3. Kline JA, Raymond RM, Schroeder JD, Watts JA:The diabetogenic effects of acute verapamil poisoning. Toxicol Appl Pharmacol 1997; 145: 357-362.
4. DeWitt CR, Waksman JC:Pharmacology, pathophysiology and management of calcium channel blocker and beta-blocker toxicity. Toxicol Rev 2004; 23: 223-238.
5. Katz AM: Cardiac ion channels. N Engl J Med 1993; 328: 1244-1251.
6. Rasmussen H: The calcium messenger system (1). N Engl J Med 1986; 314: 1094-1101.
7. Ramoska EA, Spiller HA, Myers A: Calcium channel blocker toxicity. Ann Emerg Med 1990; 19: 649-653.
8. Howarth DM, Dawson AH, Smith AJ, Buckley N, Whyte IM: Calcium channel blocking drug overdose: an Australian series. Hum Exp Toxicol 1994; 13: 161-166.
9. Kalman S, Berg S, Lisander B: Combined overdose with verapamil and atenolol: treatment with high doses of adrenergic agonists. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42: 379-382.
10. Kline JA, Tomaszewski CA, Schroeder JD, Raymond RM:Insulin is a superior antidote for cardiovascular toxicity induced by verapamil in the anesthetized canine. J Pharmacol Exp Ther 1993; 267: 744-750.
11. Kline JA, Leonova E, Raymond RM: Beneficial myocardial metabolic effects of insulin during verapamil toxicity in the anesthetized canine. Crit Care Med 1995; 23: 1251-1263.
12. Yuan TH, Kerns WP 2nd, Tomaszewski CA, Ford MD, Kline JA:Insulin-glucose as adjunctive therapy for severe calcium channel antagonist poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1999; 37: 463-474.
13. Kerns WP 2nd, Ransom M, Tomaszewski CA, Kline JA, Raymond RM: The effects of extracellular ions on b-blocker cardiotoxicity. Toxicol Appl Pharmacol 1996; 137: 1-7.
14. Jolly SR, Wilson VP, Movahed A, Mehta P, Boyd SG, Reeves WC:Effect of hyperkalemia on myocardial depression by verapamil in isolated hearts. Pharmacology 1993; 47: 286-294.
15. Sarang SS, Yoshida T, Cadet R, Valeras AS, Jensen RV, Gullans SR: Discovery of molecular mechanisms of neuroprotection using cell-based bioassays and oligonucleotide arrays. Physiological Genomics 2002; 11: 45-52.
