漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 3/2012, s. 201-205
*Janusz E. Badurski, El偶bieta Z. Jeziernicka, Nonna A. Nowak, Stefan Daniluk
Genetyczne i nabyte czynniki predysponuj膮ce do choroby zwyrodnieniowej staw贸w lub osteoporozy
Genetically determined and acquired factors predisponing to osteoarthritis or osteoporosis
Centrum Osteoporozy i Chor贸b Kostno-Stawowych w Bia艂ymstoku
Dyrektor: prof. dr hab. med. Janusz E. Badurski
Streszczenie
Wsp贸lnymi cechami choroby zwyrodnieniowej staw贸w (OA) i osteoporozy (OP) s膮: stopniowy wzrost manifestacji klinicznych w miar臋 starzenia si臋, szczeg贸lne przy艣pieszenie ww. proces贸w u kobiet po menopauzie oraz pozytywny wp艂yw masy mi臋艣niowej na przebieg obu schorze艅. Osoby z OA i z OP odr贸偶niaj膮 si臋: typem konstytutywnym cia艂a (w OA masywna, kr臋pa, pykniczna, w OP – w膮t艂a), BMI (w OA wysoki, w OP niski), obci膮偶eniem (w OA za du偶e, w OP za ma艂e), mas膮 tkanki t艂uszczowej (w OA za du偶a, w OP za ma艂a), jej rozmieszczeniem – podsk贸rnej (znaczenie w OA in minus, w OP in plus), wisceralnej (w OA ?, w OP in minus) oraz kolorem – bia艂ej (WAT) i br膮zowej (BAT) (w OA ? w OP in plus). Masa ko艣ci (w OA in plus, w OP in minus) i podatno艣膰 na z艂amania (w OA in minus, w OP in plus) jako cechy odr贸偶niaj膮ce s膮 dobrze udokumentowane w badaniach epidemiologicznych i wskazuj膮 na wi臋ksz膮 wytrzyma艂o艣膰 ko艣ci w OA. Predyspozycje genetyczne w OP pierwotnych zwi臋kszaj膮 ryzyko z艂ama艅, mog膮 odgrywa膰 rol臋 w niekt贸rych przypadkach, ale nie musz膮 decydowa膰 o wyst臋powaniu lub nie OA wt贸rnych. Leczenie hamuj膮ce resorpcj臋 ko艣ci przynosi pozytywny efekt kliniczny zar贸wno w OA, jak i w OP.
Summary
A common characteristic for both osteoarthritis (OA) and osteoporosis (OP) is a gradual age-dependent increase in clinical manifestation, particularly acceleration of those processes in women after menopause and a positive effect of muscle mass in both conditions. Patients with OA and OP respectively differ in constitution type (massive, heavy-set, pyknic in case of OA and slender in case of OP), BMI (high for OA, low for OP), overload (too high in OA, too low in OP), adipose tissue mass (too high in OA, too low in OP), its location – subcutaneous tissue (importance in OA in minus, in OP in plus), visceral (in OA ?, in OP in minus), and colour – white (WAT) and brown (BAT) (in OA ? in OP in plus). Bone mass (in OA in plus, in OP in minus) and susceptibility to fracture (in OA in minus, in OP in plus) as distinguishing characteristics have been epidemiologically proven and show higher bone strength in case of OA. Genetic predisposition increases fracture risk in primary OP, can be significant in some cases but not necessarily determining secondary OA. Treatment with bone resorption inhibitors has a positive clinical effect both in OA and in OP.
WPROWADZENIE
Ugruntowane wieloletni膮 praktyk膮 przekonanie o genetycznie uwarunkowanej odmienno艣ci, ale i o odmiennych czynnikach predysponuj膮cych albo do choroby zwyrodnieniowej staw贸w (osteoarthritis – OA), albo do osteoporozy (osteoporosis – OP) doczeka艂o si臋 nowych argument贸w. Dostarczy艂y je badania epidemiologii OA i z艂ama艅 osteoporotycznych, badania metabolizmu ko艣ci i chrz膮stki stawowej, roli rodzaju i rozmieszczenia tkanki t艂uszczowej, roli tkanki mi臋艣niowej, a szczeg贸lnie roli tkanki kostnej podchrz臋stnej w patogenezie OA i skutk贸w leczniczych leczenia antyresorpcyjnego w OA. Coraz powszechniejsze zwracanie uwagi na budow臋 cia艂a („Total body” w badaniu DXA) i proporcje w nim tkanki t艂uszczowej i mi臋艣niowej obok BMD oraz dost臋pniejsza wizualizacja chrz膮stki stawowej w MRI wzbogaci艂y mo偶liwo艣ci przewidywania predyspozycji do OA lub OP.
Starzenie si臋 i stopniowa utrata tkanki kostnej zmniejszaj膮ca wytrzyma艂o艣膰 ko艣ci stanowi istot臋 OP – zwi臋kszon膮 podatno艣膰 na z艂amania, modyfikowan膮 dodatkowo oddzia艂ywaniem klinicznych czynnik贸w ryzyka z艂ama艅. Jakie zatem cechy ko艣ci chroni膮 osoby z OA przed z艂amaniami?
Ju偶 pierwsze analizy epidemiologiczne uwidaczniaj膮 istotne r贸偶nice cechuj膮ce osoby z OA i OP. Obustronne OA kolan (KOA), cz臋艣ciej dotyka osoby oty艂e i kobiety, u kt贸rych zagro偶enie ro艣nie wraz ze wzrostem wska藕nika masy cia艂a (BMI) (1), cho膰 nie dotyczy to najcz臋艣ciej OA bioder (2). Osoby z rozpoznan膮 OA charakteryzuj膮 si臋 wy偶sz膮 g臋sto艣ci膮 ko艣ci (BMD) (3) i to niezale偶nie od lokalizacji zmian OA (4). Najliczniejsze dot膮d badania epidemiologiczne wskazuj膮 na zmniejszone ryzyko z艂amania u os贸b z OA (5-7), a wr臋cz OA zabezpiecza przed z艂amaniem bli偶szego ko艅ca ko艣ci udowej – b.k.k.u („biodra”), a osoby z OA odznaczaj膮 si臋 na og贸艂 masywn膮, atletyczn膮/pykniczn膮 budow膮 cia艂a (8). Analiza czynnik贸w ryzyka OA wskazuje na zwi膮zane i niezwi膮zane z zawodem lub sportem przeci膮偶enia staw贸w nadmiarem nacisku, jak w oty艂o艣ci, po meniscectomii, w zaburzeniach geografii staw贸w (dysplazja stawu biodrowego, varus/valgus kolana, nier贸wno艣膰 ko艅czyn dolnych). W mniejszym odsetku uraz oraz czynniki rasowe i genetyczne s膮 przyczyn膮 OA (9).
Nadwaga/oty艂o艣膰 predestynuje do OA. Wysokiemu BMI najcz臋艣ciej towarzyszy wy偶sza BMD, a zagro偶enie z艂amaniem osteoporotycznym ro艣nie w miar臋 spadku BMI, zatem w膮t艂a budowa cia艂a i BMI poni偶ej 25 kg/m2 stanowi膮 samowystarczalny i niezale偶ny od BMD czynnik ryzyka z艂amania, wykorzystany w narz臋dziu FRAX do oceny zagro偶enia z艂amaniem niewymagaj膮cej u偶ycia badania densytometrycznego (10). Siedz膮cy tryb 偶ycia, brak nawykowego, codziennego obci膮偶enia ko艣膰ca stanowi tu kluczowy czynnik ryzyka z艂ama艅, b臋d膮c wielokrotnie wi臋kszy w por贸wnaniu do os贸b pracuj膮cych fizycznie (11). M臋偶czy藕ni po 65. roku 偶ycia z silniejszym u艣ciskiem d艂oni i wi臋ksz膮 si艂膮 mi臋艣ni ko艅czyn dolnych oraz wy偶szym stopniem aktywno艣ci fizycznej w te艣cie PASE wykazywali wy偶sz膮 g臋sto艣膰 ko艣ci (pQCT) przedramienia i piszczeli (12). A si艂a mi臋艣niowa we wrodzonej miopatii u dzieci pozytywnie koreluje z g臋sto艣ci膮 ich ko艣ci (13).
Konfrontuj膮c dane epidemiologiczne OA i OP, uwidacznia si臋 r贸偶nice skutk贸w przeci膮偶enia (OA) i niedostatku obci膮偶enia (OP) ko艣膰ca. Obserwuj膮c BMI od bardzo niskiego 18 kg/m2, poprzez prawid艂owy 25 kg/m2, do przekraczaj膮cego 30 kg/m2 zauwa偶a si臋, 偶e im wy偶szy BMI tym wi臋ksza BMD, wi臋ksza sk艂onno艣膰 do OA i mniej z艂ama艅, i odwrotnie, im ni偶szy BMI tym ni偶sza BMD i wi臋cej z艂ama艅. Sugeruje to predyspozycje genetyczne.
Pr贸by t艂umaczenia r贸偶nic metabolizmu i w艂a艣ciwo艣ci/jako艣ci ko艣ci pomi臋dzy osobami z OA i z OP maj膮 ju偶 d艂ug膮 histori臋. W ko艣ciach os贸b z uog贸lnion膮, genetycznie uwarunkowan膮 OA wy偶szej BMD towarzyszy艂, wykazany w bioptatach, wzrost czynnik贸w wzrostowych w por贸wnaniu do os贸b zdrowych (14). R贸wnie偶 c贸rki matek z guzkami Heberdena (manifestacja genetycznie uwarunkowanej uog贸lnionej OA r膮k) wykazywa艂y wy偶sz膮 szczytow膮 mas臋 ko艣ci w szyjce ko艣ci udowej (15).
P贸藕niejsze odkrycia istotnie wzbogaci艂y nasz膮 wiedz臋 o determinantach osteo- i chondro-genezy. Analizuj膮c r贸偶nice w艂a艣ciwo艣ci ko艣ci w OA i w OP, nale偶a艂oby si臋gn膮膰 do kierunk贸w r贸偶nicowania si臋 szpikowych kom贸rek mezenchymalnych zr臋bu (KMZ) i rozprzestrzeniania si臋 sygna艂贸w biologicznych, kieruj膮cych ich rozwojem do miocyt贸w, adipocyt贸w, chondrocyt贸w lub osteoblast贸w (ryc. 1).
Ryc. 1. Alternatywne drogi r贸偶nicowania kom贸rek mezenchymalnych zr臋bu.
Wszystkie cztery kierunki r贸偶nicowania si臋 kom贸rek KMZ podlegaj膮 sta艂ym, codziennym, trwaj膮cym ca艂e 偶ycie oddzia艂ywaniom czynnik贸w wzrostowych (np. TGF-β, IGF-1), hormon贸w (np. estrogen贸w, insuliny, tyroksyny, parathormonu, kortyzolu) i obci膮偶enia mechanicznego. Kluczow膮 rol臋 w osteogenezie odgrywa droga przewodzenia sygna艂贸w Wnt/β-katenina, kt贸ra poprzez pobudzanie (Runx2, Dlx5, Msx2, Osx) lub hamowanie (C/EBPβ/δ, C/EBPα i PPARγ) odpowiednich gen贸w i bia艂ek przeka藕nikowych blokuje drogi rozwoju KMZ do adipogenezy i chondrogenezy. Stymuluje za艣 osteogenez臋, promuj膮c r贸偶nicowanie si臋 i proliferacj臋 osteoblast贸w, hamuje ich apoptoz臋 i nasila mineralizacj臋 osteoidu. β-katenina, zwi臋kszaj膮c syntez臋 OPG i stosunek OPG do RANKL, hamuje osteoklastogenez臋 (16) (ryc. 2).
Ryc. 2. Wp艂yw drogi przewodzenia sygna艂u Wnt/β-katenina na osteogenez臋. Znaki czerwone (-) oznaczaj膮 wp艂yw hamuj膮cy sygna艂u Wnt, znaki zielone (+) – stymulowanie procesu.
Oddzia艂ywanie inhibitor贸w (np. sklerostyny) na receptor k艂臋bkowy (Frizzled) i koreceptor LRP5/6, z kt贸rymi wi膮偶e si臋 bia艂ko sygna艂owe Wnt, decyduje o tym, czy wewn膮trzkom贸rkowa β-katenina osi膮gnie takie st臋偶enie, kt贸re potrzebne jest do jej przemieszczenia do j膮dra kom贸rki (w tym przypadku KMZ) i uruchomienia w nim reakcji – supresji b膮d藕 pobudzenia osteogenezy. Brak β-kateniny kieruje rozwojem KMZ w stron臋 chondrogenezy (17). Procesy te tocz膮 si臋 z r贸偶nym nasileniem w zale偶no艣ci od wieku. Przeciwwag膮 dla osteogenezy w m艂odo艣ci jest droga przewodzenia bod藕c贸w poprzez PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor) w starszym wieku. Jego ekspresja w KMZ szpiku w ko艣ci ro艣nie z wiekiem, negatywnie reguluje cechy fenotypowe osteoblastu, promuje r贸偶nicowanie KMZ do adipocyt贸w, a zatem sprzyja osteoklastogenezie. Natomiast w chondrocycie chrz膮stki stawowej jego aktywacja hamuje ekspresj臋 najistotniejszych komponent贸w degradacji chrz膮stki w OA – gen贸w IL-1β, TNF-α, metaloproteinaz, PGE-2 oraz syntetazy tlenku azotu (18). I zn贸w: czynnik niesprzyjaj膮cy osteogenezie, zabezpiecza chrz膮stk臋 przed degradacj膮.
O ile oty艂o艣膰 stanowi dobrze udokumentowany czynnik ryzyka KOA, o tyle rodzaj tkanki t艂uszczowej (br膮zowej – BAT, zawiaduj膮cej termogenez膮, i bia艂ej – WAT, produkuj膮cej adiponektyn臋 i leptyn臋) i jej rozmieszczenie zosta艂o uwzgl臋dnione dopiero w ostatnich latach, wskazuj膮c na r贸偶nice etniczne i ich udzia艂 w patologiach ko艣ci, chrz膮stki stawowej, mi臋艣ni i uk艂adu sercowo-naczyniowego (19). Szpik kostny zawiera obydwie postaci BAT i WAT. O ile tkanka t艂uszczowa podsk贸rna pozytywnie koreluje z BMD, o tyle jej wisceralna lokalizacja jest odwrotnie skorelowana z BMD kr臋gos艂upa i ze z艂amaniami (20). Br膮zowa (BAT) odwrotnie – BMD jest wi臋ksze przy wi臋kszej zawarto艣ci BAT i vice versa. Jej obj臋to艣膰 zmniejsza si臋 z wiekiem i w cukrzycy, co sugeruje istotny udzia艂 BAT w produkcji energii i w osteogenezie (21).
U偶ytecznymi z klinicznego punktu widzenia s膮 doniesienia o relacjach pomi臋dzy tkank膮 t艂uszczow膮 i jej kompozycj膮 a mas膮 mi臋艣ni oraz kondycj膮 chrz膮stki stawowej. Zwraca tu uwag臋 r贸偶nica w reagowaniu chrz膮stki stawu rzepkowo-udowego oraz przy艣rodkowego i bocznego przedzia艂u stawu udowo--piszczelowego. W kilkuletnim badaniu prospektywnym u zdrowych kobiet w 艣rednim wieku, bez oznak KOA, przy rocznej utracie obj臋to艣ci chrz膮stki rzepki 1,8%, utrata ta ros艂a w miar臋 wzrostu BMI, wagi i masy t艂uszczowej. Sugeruje to, 偶e dzia艂ania na rzecz zmniejszenia oty艂o艣ci i ot艂uszczenia mog艂yby zwolni膰 proces wiod膮cy do OA (22). BMI i proporcja tkanki t艂uszczowej nie mia艂a wp艂ywu na obj臋to艣膰 chrz膮stki przedzia艂u przy艣rodkowego i bocznego stawu udowo-piszczelowego (w przeciwie艅stwie do osteoporozy). Zmniejszeniu si臋 masy mi臋艣niowej w trakcie dwuletniej obserwacji towarzyszy艂o natomiast zmniejszenie obj臋to艣ci chrz膮stki, sugeruj膮c, 偶e zapobiegaj膮c utracie masy mi臋艣niowej, mo偶na spowolni膰 proces KOA (23).
Obrz臋k lub uszkodzenie podchrz臋stnego szpiku kostnego, b臋d膮cy skutkiem stresu tlenowego i nast臋powej ischemii, zazwyczaj towarzysz膮 klinicznemu obrazowi KOA i koreluje dodatnio z b贸lem, dysfunkcj膮 i stopniem destrukcji struktur stawu. U 13% zdrowych kobiet w 艣rednim wieku, wolnych od objaw贸w klinicznych KOA, ujawniono objawy uszkodzenia szpiku, kt贸rym nie towarzyszy艂y zmiany w obj臋to艣ci chrz膮stki, a czynnikami ryzyka by艂 wysoki wzrost i nadwaga, sugeruj膮c, 偶e uszkodzenie szpiku kostnego mo偶e inicjowa膰 proces KOA (24).
Badania australijskie liczbowo ilustruj膮 zale偶no艣ci pomi臋dzy mas膮 t艂uszczow膮, mas膮 mi臋艣niow膮, obj臋to艣ci膮 chrz膮stki kolana, objawami uszkodzenia chrz膮stki i szpiku u zdrowych os贸b w 艣rednim wieku. Wzrostowi o ka偶dy 1 kg masy mi臋艣niowej towarzyszy艂 wzrost o 81 mm3 obj臋to艣ci chrz膮stki, ka偶dy wzrost masy tkanki t艂uszczowej o 1 kg zwi膮zany by艂 ze wzrostem uszkodzenia chrz膮stki o OR = 1,31 i ze wzrostem uszkodzenia szpiku o OR = 1,09, za艣 masa mi臋艣ni pozytywnie korelowa艂a z obj臋to艣ci膮 chrz膮stki (25).
W pierwotnej postaci OA (z guzkami Heberdena na palcach d艂oni i w dyspazjach stawu biodrowego) czynnik genetyczny nie budzi w膮tpliwo艣ci (26). Nie znaleziono jednak gen贸w odpowiedzialnych za OA wbrew intensywnym badaniom (27). Du偶e nadzieje budzi szeroko zakrojony program bada艅 nad ca艂ym genomem (genome-wide association studiem – GWAS) (28).
Przy wszystkich r贸偶nicach w艂a艣ciwo艣ci ko艣ci u os贸b z OA i OP, leczenie lekami antyresorpcyjnymi przynosi wymierne korzy艣ci. O ile w przypadku OP jest to uwarunkowane nier贸wnowag膮 tworzenia i resorpcji, z przewag膮 resorpcji, wykazany efekt antykataboliczny kalcytoniny na chrz膮stk臋 w wielu modelach zwierz臋cych (29), potwierdzony pr贸b膮 kliniczn膮 u os贸b z KOA z zastosowaniem ranelinianu strontu (30), rozpoczyna nowy okres w zrozumieniu roli ko艣ci w patologii chrz膮stki stawowej.
Pi艣miennictwo
1. Felson DT, Anderson JJ, Naimar A et al.: Obesity and knee osteoarthritis, the Framington Study. Ann Intern Med 1988; 109: 18-24.
2. Tepper S, Hochberg MC: Factors associated with hip osteoarthritis: data from the First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-1). Am J Epidemiol 1993; 137: 1081-1088.
3. Belmonte-Serrano M, Bloch D, Lane N et al.: The relationship between spinal and peripheral osteoarthritis and bone density measurements. J Rheumatol 1993; 20: 1005-1013.
4. Schneider D, Barrett-Connor E, Morton D et al.: Bone mineral density and clinical hand osteoarthritis in elderly men and women: the Rancho Bernardo study. J Rheumatol 2002; 29: 1467-1472.
5. Marshall D, Johnell O, Wedel H: Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312: 1254-1259.
6. Roux C, Fechtenbaum J, Briot K et al.: Inverse relationship between vertebral fractures and spine osteoarthritis in postmenopausal women with osteoporosis. Ann Rheum Dis 2008; 67: 224-228.
7. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L: Osteoarthritis and risk of fractures. Calcif Tissue Int 2009; 84: 249-256.
8. Dequeker J, Johnell O: Osteoarthritis protects against femoral neck fracture: the MEDOS study experience. Bone 1993; 14(Suppl): S51-S56.
9. Sharma L, Kapoor D: Epidemiology of osteoarthritis. W: Osteoarthritis. Red. RW Moskowitz, RD Altman, MC Hochberg, Buckwalter JA, VM Goldberg. Wyd. 4. Wolters Kluwer/Lippincott Williams&Wilkins Philadelpha 2007; 3-26.
10. De Laet C, Kanis J, Oden A et al.: Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta-analysis. Osteoporosis Int 2005; 16: 1330-1338.
11. Moayyeri A, Besson H, Luben RN et al.: The association between physical activity in different domains of life and risk of osteoporotic fractures. Bone 2010; 47: 693-700.
12. Cousins JM, Petit MA, Paudel ML et al.: Muscle power and physical activity are associated with bone strenght in older men: The osteoporotic fractures in men study. Bone 2010; 47: 205-211.
13. Van der Berg LEM, Zandbergen AA, van Capelle CI et al.: Low bone mass in Pompe disease. Muscular strenght as predictor of bone mineral density. Bone 2010; 47: 643-649.
14. Dequecker J, Mokassa L, Aerssens J et al.: Bone density and local growth factors in generalized osteoarthritis. Microsc Res Tech 1997; 37: 358-371.
15. Naganathan V, Zochling J, March L et al.: Pick bone mass is increased in the hip in daughters of women with osteoarthritis. Bone 2002; 30: 287-292.
16. Krishnan V, Bryant HU, MacDougald OA: Regulation of bone mass by Wnt signaling. J Clin Invest 2006; 116: 1202-1209.
17. Hill TP, Spater D, Taketo MM et al.: Canonical Wnt/beta-catenin signaling prevents osteoblast from differentiating into chondrocytes. Dev Cell 2005; 8: 727-738.
18. Fahmi H, Pelletier JP, Martel-Pelletier J: PPARgamma ligands as modulators of inflammatory and catabolic responses on arthritis. An overview. J Rheumatol 2002; 29: 3-14.
19. Ferris WF, Crowther NJ: Once fat was fat and that was that: our changing perspectives on adipose tissue. Cardiovasc J Afr 2011; 22,3: 147-154.
20. Gilsanz V, Chalfant J, Mo AO, Lee DC et al.: Reciprocal relations of subcutaneous and visceral fat to bone structure and strength. J Clin Endocr Met 2009; 94, 9: 3387-3393.
21. Krings A, Rahman S, Huang S, Lu Y et al.: Bone marrow fat has brown adipose tissue characteristic, which are attenuated with aging and diabetes. Bone 2012; 50, 2: 546-552.
22. Teichtahl AJ, Wluka AE, Wang Y et al.: Obesity and adiposity are associated with the rate of patella cartilage volume loss over 2 years in adults without knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68, 6: 909-913.
23. Cicuttini FM, Teichtahl AJ, Wluka AE et al.: The relationship between body composition and knee cartilage volume In health, Middle-aged subjects. Arthtritis Rheum 2005; 52, 2: 461-467.
24. Guymer E, Baranyay F, Wluka AE et al.: A study of the prevalence and associations of subchondral bone marrow lesions in the knee of health, middle-aged women. Osteoarthritis Cartilage 2007; 15, 12: 1437-1442.
25. Berry PA, Wluka AE, Davies-Tuck ML et al.: The relationship between body composition and structural changes at the knee. Rheumatology (Oxford) 2010; 49, 12: 2362-2369.
26. Loughlin J: Genetic indicators and susceptibility to osteoarthritis. Br J Sports Med 2011; 45, 4: 278-282.
27. Meulenbelt I: Osteoarthritis year 2011 in review: genetics. Osteoarthritis Cartilage 2012; w druku.
28. Dai J, Ikegawa S: Recent advances in association studies of osteoarthritis susceptibility genes. J Hum Genet 2010; 55/2: 77-80.
29. Badurski JE, Schwamm W, Zimnoch L et al.: Chondroprotective action of salmon calcitonin in experimental arthropaties. Calc Tis Intern 1991; 49: 27-33.
30. Reginster JY, Badurski JE, Bellamy N et al.: Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet 2012.
otrzymano: 2012-02-17
zaakceptowano do druku: 2012-03-15

Adres do korespondencji:
*Janusz E. Badurski
Centrum Osteoporozy i Chor贸b Kostno-Stawowych
ul. Sto艂eczna 7, 15-879 Bia艂ystok
tel.: +48 (85) 744-54-40
e-mail: badurski@pfo.pl

Post阷y Nauk Medycznych 3/2012
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych