Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2012, s. 237-240
*Agnieszka Jasik, Marek Tałałaj
Witamina D a reumatoidalne zapalenie stawów
Vitamin D and rheumatoid arthritis
Klinika Medycyny Rodzinnej, Chorób Wewnętrznych i Chorób Metabolicznych Kości Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Ewa Marcinowska-Suchowierska
Streszczenie
Reumatoidalne zapalenie stawów (rzs) jest chorobą autoimmunologiczną manifestującą się przewlekłym bólem i uszkodzeniem stawów oraz postępującą niepełnosprawnością. W krajach rozwiniętych choruje na nią od 0,5 do 1% osób dorosłych. Schorzenie występuje trzy razy częściej wśród kobiet niż u mężczyzn. Chociaż coraz więcej wiadomo na temat patofizjologii rzs to etiologia choroby pozostaje wciąż nieznana.
Stwierdzenie obecności receptorów dla witaminy D w niemal wszystkich komórkach układu odpornościowego, w tym w aktywowanych limfocytach T i B, neutrofilach oraz komórkach prezentujących antygen: makrofagach i komórkach dendrytycznych ujawniło istotną rolę witaminy D jako regulatora odpowiedzi immunologicznej.
Przeprowadzone dotychczas badania epidemiologiczne wskazują, że niedoborowi witaminy D towarzyszy wzrost częstości występowania schorzeń autoimmunologicznych. Znaczny niedobór witaminy D, większy niż w populacji ogólnej, stwierdzono u pacjentów z rzs. Wykazano, odwrotnie proporcjonalną zależność między stężeniem 25-OH witaminy D w surowicy krwi, a wczesnym początkiem, aktywnością choroby oraz stopniem niepełnosprawności pacjentów z rzs.
Immunomodulujące oddziaływanie witaminy D u pacjentów z rzs wynika ze zmniejszenia przez nią liczby limfocytów Th1 i Th17, zwiększenia liczby komórek Th2 i T-reg oraz ograniczenia produkcji cytokin prozapalnych przy jednoczesnym nasileniu sekrecji cytokin przeciwzapalnych.
Wiele zagadnień dotyczących wpływu witaminy D i jej metabolitów na występowanie i aktywność rzs pozostaje nadal niejasne i wymaga dalszych badań.
Summary
Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease characterized by chronic pain and impairment of joints as well as progressive disability. RA affects 0,5-1% of adults in developed countries. The disease is three times more frequent in women than in men. Although the pathophysiology of RA is more and more clear the etiology of the disease remains unknown.
The awareness of a role of vitamin D in the regulation of immune responses was triggered by the discovery of vitamin D receptors in almost all immune cells, including activated T and B lymphocytes, neutrophils, and antigen-presenting cells: macrophages and dendritic cells.
Epidemiological evidence indicates that vitamin D deficiency is accompanied by an increase in incidence of autoimmune disease. Significant vitamin D deficiency, more pronounced than in general population, was found in patients with RA. An inverse relationship between serum level of 25-OH vitamin D and early onset polyarthritis, severity of the disease as well as a degree of disability of the patients with RA were reported.
Immunomodulating effects of vitamin D in patients with RA are related to a decrease in the number of Th1 and Th17 lymphocytes, to an increase in the number of Th2 and T-reg cells as well as to diminishing the production of proinflammatory cytokines together with increasing the secretion of antyinflammatory cytokines.
Many issues referrng the influence of vitamin D and its metabolites on the incidence and severity of RA remains unclear and needs further examinations.
Wprowadzenie
Witamina D nie tylko wpływa na wchłanianie wapnia i fosforanów z przewodu pokarmowego, reabsorpcję tych jonów w cewkach nerkowych, mineralizację tkanki kostnej, ale wykazuje również działanie plejotropowe obejmujące m.in. właściwości immunomodulujące. Z oddziaływania witaminy D na komórki odpowiedzi immunologicznej może wynikać jej wpływ na częstość występowania i aktywność reumatoidalnego zapalenia stawów (rzs).
Rzs jest najczęstszą przewlekłą chorobą zapalną stawów. Szacuje się, że dotyka ona od 0,5 do 1% populacji w krajach rozwiniętych. W państwach uprzemysłowionych rozpoznaje się rocznie od 5 do 50 nowych przypadków choroby na 100 000 mieszkańców. Kobiety chorują na rzs trzykrotnie częściej niż mężczyźni, a szczyt zachorowań przypada około 40. roku życia (1).
RZS jest przewlekłą, zapalną, układową chorobą tkanki łącznej, charakteryzująca się niespecyficznym, symetrycznym zapaleniem stawów, któremu towarzyszą zmiany pozastawowe oraz powikłania narządowe.
Etiopatogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów
Główną cechą rzs jest przetrwałe zapalenie błony maziowej i przerost jej warstwy wyściółkowej, która tworzy inwazyjną łuszczkę stawową penetrującą chrząstkę i wnikającą do kości podchrzęstnej. U chorych na rzs błona maziowa ma zwiększone unaczynienie i jest nacieczona przez stale aktywowane leukocyty.
Inicjacja i trwanie choroby związane są z zaburzeniem odpowiedzi immunologicznej na nieznany antygen u osoby predysponowanej genetycznie. Ważną rolę odgrywa sieć cytokin prozapalnych wpływających na metabolizm tkanki kostnej i chrząstkę (1, 2).
Wyróżniamy dwa typy odpowiedzi immunologicznej: wrodzoną i nabytą. Układ odporności wrodzonej jest pierwszą linią obrony przed atakiem drobnoustrojów i rozpoznaje ich struktury przy pomocy receptorów PRR (patern recognition receptors), do których należą między innymi receptory z rodziny TLR (Toll-like receptor) aktywujące komórki. Receptory Toll-podobne rozpoznają zarówno zakażenia bakteryjne, jak i wirusowe.
Aktywowane komórki odporności wrodzonej biorą udział w odpowiedzi zapalnej poprzez produkcję różnych cytokin, a niektóre, tak jak komórki dendrytyczne, makrofagi czy monocyty, prezentują antygeny limfocytom T, inicjując odpowiedź nabytą. Limfocyty T podtrzymują lub wygaszają reakcję zapalną poprzez wytwarzane cytokiny lub działanie supresyjne limfocytów T regulatorowych (Treg) (3).
W rzs występują zaburzenia nabytej odpowiedzi immunologicznej przejawiające się autoreaktywnością limfocytów, gromadzeniem komórek pamięci, nadczynnością limfocytów B, preferencyjnym różnicowaniem limfocytów Th17 i upośledzeniem czynnościowym limfocytów Treg. W warunkach prawidłowych odpowiedź nabyta rozwija się w szpiku i obwodowych narządach limfatycznych (węzły chłonne, śledziona). Natomiast w przypadku rzs również w ekotopowej tkance limfatycznej. W rzs odpowiedź nabyta jest inicjowana przez czynniki genetyczne i środowiskowe. Głównym genetycznym czynnikiem ryzyka rozwoju rzs są geny kodujące cząsteczki HLA-DR ze „wspólnym epitopem” (DRSE+). Spośród wielu środowiskowych czynników ryzyka rozwoju rzs najlepiej udokumentowany jest wpływ palenia tytoniu, zwłaszcza u pacjentów, którzy w haplotypie mają cząsteczki HLA-DR zawierające „wspólny epitop” i wytwarzają przeciwciała swoiste dla cytrulinowanych peptydów. Najnowsze doniesienia podkreślają rolę czynników infekcyjnych, a zwłaszcza zakażeń jamy ustnej bakteriami powodującymi paradontozę, głównie Porphyromonas gingivalis.
Autoreaktywna odpowiedź nabyta rozwija się przed wystąpieniem klinicznych objawów rzs, może inicjować i podtrzymywać zapalenie oraz procesy destrukcyjne. Prawdopodobnie to wtedy dochodzi do subklinicznego zapalenia błony maziowej (4).
Komórki odporności wrodzonej odpowiadają za przekształcenie się zapalenia w fazę przetrwałą.
Limfocyty T rozpoznają antygeny w połączeniu z cząsteczkami układu zgodności tkankowej HLA (Human Leukocyte Antygens). Natomiast limfocyty B rozpoznają antygeny nieprzetworzone i same mogą pełnić funkcję komórek prezentujących, ale z reguły wymagają sygnałów wspomagających dostarczanych przez limfocyty T pomocnicze (Th – T helper). Gdy limfocyty B rozpoznają antygen, ulegają przekształceniu w komórki plazmatyczne wytwarzające przeciwciała, a limfocyty Th różnicują się w odrębne czynnościowo subpopulacje. Limfocyty B są bogatym źródłem cytokin prozapalnych, przeciwzapalnych i prioangiogennych. Natomiast limfocyty B pamięci wytwarzają głównie cytokiny prozapalne, w tym TNF (Tumor Necrosis Factor).
Limfocyty Th1 wytwarzają głównie cytokiny prozapalne m.in. interferon γ (IFN-γ), wspomagają produkcję przeciwciał aktywujących dopełniacz. Limfocyty Th2 syntetyzują cytokiny przeciwzapalne (IL-4, IL-5, IL-10) podtrzymujące wzrost i różnicowanie limfocytów B. Limfocyty Th17 produkują przede wszystkim interleukinę 17 (IL-17). Limfocyty Treg kontrolują przebieg i wygaszają odpowiedź immunologiczną. Indukowane limfocyty Treg powstające podczas odpowiedzi immunologicznej syntetyzują cytokiny immunosupresyjne: interleukinę 10 (IL-10) i czynnik transformujący β (TGF-β)(5).
W stawach osób chorych na rzs dominują subpopulacje limfocytów Th1 i Th17 produkujące odpowiednio IFN-γ i IL-17. Uważa się, że rolę patogenną w rzs pełnią limfocyty T produkujące IL-17. Potwierdzeniem tego jest między innymi fakt, że liczba komórek Th17, a nie Th1, w płynie stawowym, koreluje z zapaleniem błony maziowej. Interleukinę 17 wytwarzają również makrofagi, neutrofile i komórki tuczne. Ma ona właściwości prodestrukcyjne i stymulujące komórki nabłonkowe, śródbłonka i fibroblastyczne do produkcji cytokin prozapalnych i metaloproteaz. Zaburzenia immunoregulacji przejawiające się dysfunkcją limfocytów Treg sprzyjają utrzymywaniu się odpowiedzi immunologicznej w formie przetrwałej.
W rzs występuje wzmożona osteoklastogeneza i aktywność osteoklastów, natomiast upośledzona jest odnowa kości. Destrukcja tkanki kostnej zachodzi dwiema drogami od strony jamy szpikowej (osteoporoza okołostawowa i geody) i od strony jamy stawowej (nadżerki kostne). Główną przyczyną resorpcji kości jest nadmiar cytokin stymulujących osteklastogenezę przez indukowanie RANKL (IL-1β, TNF, IL-6, IL-7, IL-17) przy niedoborze cytokin hamujących destrukcję kości (INF-γ, TNF-?, IL-4).
Główne cytokiny prozapalne w rzs to: TNF-?, IL-1, IL-6, a przeciwzapalne: IL-4, IL-10, TGF-β (3).
Działanie witaminy D na układ immunologiczny
Witamina D reguluje bezpośrednio i pośrednio proliferację, różnicowanie i funkcję komórek układu immunologicznego. Może być gromadzona w mikrośrodowisku narządów limfatycznych, gdzie wywiera działanie parakrynne i endokrynne, bez indukowania efektów systemowych, takich jak np. hiperkalcemia. W komórkach układu immunologicznego, takich jak: limfocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne, dzięki obecności enzymu 1-? hydroksylazy, powstaje aktywny metabolit witaminy D, czyli 1,25- hydroksywitamina D. Regulacja pozanerkowej 1-? hydroksylazy jest determinowana przez czynniki lokalne, takie jak: cytokiny, czynniki wzrostu, stężenie 25(OH)D (6). Większość komórek układu autoimmunologicznego posiada receptor dla witaminy D (VDR). Działając przez ten receptor witamina D powoduje wzrost aktywności limfocytów T reg i Th2 oraz produkcji IL-4, IL-5 i IL-10, a zmniejsza aktywność limfocytów Th1 i Th17, produkcję IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-17, TNF-? oraz hamuje przekształcanie monocytów w komórki dendrytyczne i zmniejsza ekspresję antygenów MHC klasy II, a także dojrzewanie limfocytów B i przekształcanie się ich w komórki plazmatyczne produkujące autoprzeciwciała (7-9).
Zaobserwowano, że pacjenci z rzs mają niedobory witaminy D. Szacuje się , że są one większe niż w populacji ogólnej (10). Ciągle jednak nie wiadomo, czy ten niedobór jest przyczyną, czy konsekwencją choroby. Związku witaminy D z rzs upatruje się również w oparciu o stwierdzenie obecności receptorów VDR i 1,25(OH)2 D w chondrocytach, synowiocytach i makrofagach znajdujących się w stawach chorych na rzs (11).
Wśród badaczy nadal brak wspólnego stanowiska na temat realnego związku witaminy D z rzs.
W 1987 roku Als i wsp. porównali stężenie 25(OH D, 1,25(OH)2 D, i nieaktywnych metabolitów witaminy D (24,25(OH)2 D i 25,26(OH)2 D) w surowicy krwi między pacjentami z rzs a osobami zdrowymi, stanowiącymi grupę kontrolną. Chorzy z rzs byli podzieleni na mniejsze podgrupy w zależności od stosowanych leków na rzs (glikokortykoidy, penicylamina, sole złota). Stężenie metabolitów witaminy D było oceniane od listopada do stycznia. Stężenia 25(OH)D były znacząco niższe u pacjentów z rzs w porównaniu z grupą kontrolną, podczas gdy stężenia 1,25(OH)2 D były znacząco niższe w grupie pacjentów leczonych glikokortykoidami lub penicylaminą. Stężenia 24,25(OH)2 D i 25,26(OH)2 D nie różniły się między pacjentami z rzs a grupą kontrolną. Na tej podstawie badacze wysunęli wniosek, że niższe stężenie witaminy D wśród pacjentów z rzs nie było przyczyną choroby ale raczej jej skutkiem, gdyż chorzy z rzs dużo mniej przebywali na słońcu (12).
W przeprowadzonych badaniach z użyciem grupy kontrolnej i oznaczaniem stężenia tylko 25(OH)D w surowicy krwi (Cutolo i wsp., Feser i wsp., Turhanoglu i wsp.) nie stwierdzono różnicy między stężeniem 25(OH)D u chorych na rzs a grupą kontrolną (13-15).
W badaniach przekrojowych, w których oceniano związek między zaopatrzeniem organizmu w witaminę D a aktywnością choroby u pacjentów z rzs obserwuje się niezgodności. Oelzner i wsp. stwierdzili, że stężenie 1,25(OH)2 D w surowicy krwi (ale nie 25(OH)D) jest odwrotnie proporcjonalne do stopnia aktywności rzs ocenianego na podstawie stężenia parametrów zapalnych w surowicy krwi (CRP, OB) (16). W badaniu tureckim przeprowadzonym przez Turhanoglu i wsp. niskie stężenie 25(OH)D wśród pacjentów z rzs było związane ze wzrostem parametrów zapalnych (CRP) i wskaźników aktywności choroby (DAS28- disease activity score 28, HAQ – Heath assessment questionnaire) (15). Podobne wyniki uzyskali w swojej pracy Patel i wsp. Badaniem objęli 206 pacjentów z wczesnym zapaleniem wielu stawów i rzs. Aktywność choroby oceniano przy pomocy CRP, DAS28, HAQ. Wykazano, że stężenie 25(OH)D w surowicy krwi jest odwrotnie proporcjonalne do ilości tkliwych stawów, DAS28 i HAQ, a stężenie 1,25(OH)2 D odwrotnie proporcjonalne tylko do wielkości HAQ. Przy każdym wzroście stężenia 25(OH)D w surowicy o 10 ng/ml obserwowano redukcję DAS28 o 0,3 punktu a stężenia CRP o 25% (17). W badaniu interwencyjnym przeprowadzonym przez Adjelkovic i wsp. badano największą ilość parametrów oceniających aktywność rzs. Grupie 19 chorych opornych na stosowane klasyczne leczenie dodano alfakalcidol w dawce 2 μg/dobę przez 3 miesiące. Po włączeniu witaminy D wyniki leczenia były lepsze. Nie obserwowano objawów ubocznych pod postacią hiperkalcemii. Wnioski wynikające z badania są jednak kwestionowane z powodu przede wszystkim krótkiego czasu obserwacji, niewielkiej liczby pacjentów i braku grupy kontrolnej (18).
Natomiast w badaniu przeprowadzonym przez Costenbade i wsp. na grupie 266 Afroamerykanów, 50% badanych miało stężenie 25(OH)D < 37,5 nmol/l, ale nie stwierdzono żadnej zależności między stężeniem 25(OH)D a parametrami oceniającymi aktywność rzs (19).
Interesujące jest nie tylko jak witamina D wpływa na aktywność rzs, ale przede wszystkim, czy suplementacja witaminy D może mieć wpływ na zapadalność na tę chorobę.
Merlino i wsp. w swoim badaniu obejmującym 29 386 kobiet wykazali, że zwiększona podaż witaminy D, oceniana za pomocą kwestionariuszy żywieniowych jest związana z mniejszą zapadalnością na rzs. Te doniesienia nie zostały jednak potwierdzone w kolejnych dużych badaniach przeprowadzonych później (20).
Nielen i wsp. zbadali mniejszą grupę (79 dawców krwi) chorych na rzs, u których dostępne były próbki surowicy sprzed rozpoznania choroby. Wyniki retrospektywnego oznaczenia stężenia 25(OH)D nie różniły się istotnie od uzyskanych w grupie kontrolnej (21). Również inne duże badanie przeprowadzone przez Costenbader i wsp. między 1980 a 2002 rokiem na grupie 186 389 kobiet z których 722 pacjentki rozwinęły objawy rzs nie potwierdziło związku między spożyciem witaminy D a ryzykiem rozwoju rzs (19). Podstawowym zarzutem do pracy Merlino i wsp. było posługiwanie się kwestionariuszem żywieniowym.
Zdecydowanie brakuje precyzyjnych badań klinicznych oceniających wpływ witaminy D na rozwój i przebieg rzs, jest to związane głównie z ograniczeniami metodologicznymi dotychczasowych doniesień na temat nieklasycznego działania witaminy D u chorych na rzs.
Podsumowanie
Witamina D odgrywa ważną rolę w regulacji działania układu immunologicznego i może mieć wpływ prewencyjny na rozwój chorób autoimmunologicznych. Potrzebne są jednak dalsze badania oceniające korzyści z prawidłowego zaopatrzenia organizmu w witaminę D i określające sposób jej suplementacji w zapobieganiu i leczeniu chorób autoimmunologicznych.
Piśmiennictwo
1. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TWJ: Rheumtoid arthritis. Lancet 2010; 376: 1094-1108.
2. Kucharz EJ: Reumatoidalne zapalenie stawów. [W:] Puszczewicz M (red.) Reumatologia. Wydanie I. Medical Tribune Polska 2010; 75-88.
3. Kontny E, Maśliński W: Sieć cytokin i implikacje terapeutyczne w chorobach reumatycznych. [W:] Leczenie biologiczne chorób reumatycznych. Wiland P (red.) Termedia, Poznań 2009; 9-36.
4. Kontny E: Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. Część I – odpowiedź nabyta, uwarunkowania genetyczne i środowiskowe. Reumatologia 2011; 49, 1: 47-54.
5. Kontny E: Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. Część II – odpowiedź wrodzona, nowe cele terapeutyczne. Reumatologia 2011; 49, 2: 115-121.
6. Borgis MC, Martini LA, Rogero MM: Current perspectives on vitamin D, immune system, and chronic diseases. Nutrition 2011; 27: 399-404.
7. Cutolo M, Pizzorni C, Sulli A: Vitamin D endocrine system involvement in autoimmune rheumatic diseases. Autoimmunity Reviews 2011; 11: 84-87.
8. van Belle TL, Gysemans C, Mathieu Ch: Vitamin D in autoimmune, infectious and allergic diseases: A vital player? Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2011; 25: 617-632.
9. Baeke F, Takiishi T, Korf H et al.: Vitamin D: modulator of the immune system. Current Opinion in Pharmacology 2010; 10: 482-496.
10. Aguado P, del Campo MT, Garces MV et al.: Low vitamin D levels in outpatient postmenopausal women from a rheumatology clinic in Madrit, Spain: their relationship with bone mineral density. Osteoporos Int 2000; 11: 739-744.
11. Guillot X, Semerano L, Saidenberg-Kermanac’h N et al.: Vitamin D and inflammation. Joint Bone Spine 2010; 77: 552-557.
12. Als OS, Riis B, Christiansen C: Serum concentration of vitamin D metabolitem in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1987; 6: 238-243.
13. Cutolo M, Otsa K, Laas K et al.: Circannual vitamin D serum levels and disease activity in rheumatoid arthritis: Northern versus Southern Europe. Clin Exp Rheumatol 2006; 24: 702-704.
14. Feser M, Derber LA, Deane KD et al.: Plasma 25OH vitamin D concentrations are not associated with rheumatoid arthritis (RA) – related autoantibodies in individuals at elevated risk for RA. J Rheumatol 2009; 36: 943-946.
15. Turhanoglu AD, Güler H, Yönden Z et al.: The relationship between vitamin D and disease activity and functional heath status in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2011; 31: 911-914
16. Oelzner P, Franke S, Muller A et al.: Relationship between soluble markers of immune activation and bone turnover in postmenopausal women with rheumatoid arthritis. Rheumatology 1999; 38: 841-847.
17. Patel S, Farragher T, Berry J et al.: Association between serum vitamin D metabolite levels and disease activity in patients with early inflammatory polyarthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 2143-2149.
18. Adjelkovic Z, Vojinovik J, Pejnovic N et al.: Disease- modyfing and immunomodulatory effects of high dose 1 alpha (OH)D3 in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: 453-456.
19. Costenbader KH, Feskanich D, Holmes M et al.: Vitamin D intake and risk of lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in women. Ann Rheum Dis 2008; 67: 530-535.
20. Merlino LA, Curtis J, Mikuls TR et al.: Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women’s Health Study. Arthritis Rheum 2004; 50: 72-77.
21. Nielen MM, van Schaardenburg D, Lems WF et al.: Vitamin D deficiency does not increase the risk of rheumatoid arthritis: comment on the article by Merlino and al. Arthritis Rheum 2006; 54: 3719-3720.
otrzymano: 2012-02-17
zaakceptowano do druku: 2012-03-15

Adres do korespondencji:
*Agnieszka Jasik
Klinika Medycyny Rodzinnej, Chorób Wewnętrznych i Chorób Metabolicznych Kości CMKP SPSK im. Prof. W. Orłowskiego
tel.: +48 (22) 628-69-50
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
e-mail: jasik@mp.pl

Postępy Nauk Medycznych 3/2012
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych