漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 9/2012, s. 729-744
*Piotr Smolewski
Ch艂oniak Hodgkin’a**
Hodgkin’s lymphoma
Zak艂ad Hematologii Do艣wiadczalnej Uniwersytetu Medycznego w 艁odzi
Kierownik Zak艂adu: prof. dr hab. med. Piotr Smolewski
Streszczenie
Ch艂oniak Hodgkin’a (Hodgkin’s lymphoma – HL) jest nowotworem uk艂adu ch艂onnego, wywodz膮cym si臋 z kom贸rek linii B. Oko艂o 95% przypadk贸w stanowi tak zwana klasyczna posta膰 HL (classical HL – cHL), w pozosta艂ych 5% – podtyp guzkowy z dominacj膮 limfocyt贸w LP (nodular lymphocyte predominant HL – nLP HL).
Kom贸rki nowotworowe w HL (Hodkin’a/Reed-Sternberga – H/RS) cechuje szereg zaburze艅 molekularnych, dzi臋ki kt贸rym unikaj膮 one apoptozy, ulegaj膮c jednocze艣nie klonalnej proliferacji. Kom贸rki H/RS w cHL charakteryzuj膮 si臋 ekspresj膮 antygen贸w CD30 i CD15, przy braku ekspresji CD45 i EMA (epithelial membrane antigen). Ponadto, wykazuj膮 one nadekspresj臋 bia艂ek takich jak Bcl-2, p53, p21 czy PCNA, co ma zwi膮zek z gorszym rokowaniem w tej chorobie. Z kolei kom贸rki H/RS w nL PHL, w przeciwie艅stwie do cHL, r贸偶ni膮 si臋 obecno艣ci膮 marker贸w B-kom贸rkowych (CD20+), somatycznych mutacji w obr臋bie 艂a艅cuch贸w ci臋偶kich immunoglobulin oraz ekspresj膮 bia艂ka Bcl-6.
W HL, dzi臋ki wsp贸艂czesnym metodom leczenia, trwa艂膮 remisj臋 uzyskuje si臋 u 80-90% chorych. Obecnie standardem leczenia pierwszoliniowego HL jest polichemioterapia; powszechnie przyjmowanym schematem z wyboru jest ABVD (adriamycyna, bleomycyna, winkrystyna, dakarbazyna), program cechuj膮cy si臋 wysok膮 skuteczno艣ci膮 przy stosunkowo niskiej toksyczno艣ci. W wi臋kszo艣ci przypadk贸w polichemioterapia skojarzona jest z konsoliduj膮c膮 radioterapi膮 ograniczon膮 do p贸l zaj臋tych w chwili rozpoznania choroby (involved field radiotherapy – IF-RT). Aktualnie g艂贸wnym celem bada艅 klinicznych jest optymalizacja leczenia w celu ograniczenia nieodwracalnych wczesnych i p贸藕nych objaw贸w toksycznych leczenia, w tym niep艂odno艣ci, kardiotoksyczno艣膰 zaburze艅 czynno艣ci p艂uc czy rozwoju wt贸rnych nowotwor贸w. U chorych pierwotnie opornych lub z nawrotem HL leczeniem z wyboru jest wysokodawkowana chemioterapia z nast臋powym autoprzeszczepieniem kom贸rek macierzystych (autologous stem cells transplantation ? autoSCT). Leczenie chorych z nawrotem po autoSCT stanowi wci膮偶 wyzwanie dla hematolog贸w i onkolog贸w. W pracy przedstawiono szczeg贸艂owo wsp贸艂czesne pogl膮dy na patogenez臋 oraz post臋powanie diagnostyczne i terapeutyczne w HL.
Summary
Hodgkin’s lymphoma (HL) is a chemosensitive B-cell malignant proliferation, with durable remission rates 80-90% among all treated patients. Approximately 95% of cases represent so called classical HL (cHL), whereas in the remain 5% of cases – nodular lymphocyte predominant HL (nLP HL).
Neoplastic cells in HL (Hodgkin/Reed-Sternberg cells – H/RS) are characterized by several molecular defects, leading to escape from apoptosis, with simultaneous clonal proliferation. H/RS cells in cHL show expression of CD30 and CD15 antigens, with lack of CD45 and EMA (epithelial membrane antigen). Moreover, they show overexpression of Bcl-2, p53, p21 or PCNA proteins, what is associated with worse prognosis in this disease. In contrast, H/RS cells in nL PHL have different immunophenotype. They show expression of B-cell markers (CD20+), somatic mutations of immunoglobulin heavy chains and expression of Bcl-6 protein.
Actually, polychemotherapy with doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD regimen) provides the best balance of effectiveness and minimization of toxicity the front-line treatment. In majority of patients chemotherapy is followed by involved-field radiotherapy for early stages and long-term chemotherapy (combined modality treatment). The major goal of current clinical research in HL is optimizing treatment to limit irreversible acute and late toxicity such as infertility, cardiac disease, pulmonary dysfunction, and a risk of second neoplasms. In primary resistant or recurrent patients, the high dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation (autoSCT) are actually standard of care. Treatment beyound autoSCT still remains challenge for oncohematologists. The paper reviews an actual view on the pathogenesis and standards of first-line treatment in classic HL have been described.
EPIDEMIOLOGIA I PATOGENEZA cHL
Zachorowalno艣膰 na ch艂oniaka Hodgkin’a (Hodgkin’s lymphoma – HL) w 艣wiecie zachodnim szacuje sie na oko艂o 2-3 przypadki na 100,000 mieszka艅c贸w; najcz臋艣ciej wyst臋puje on u m艂odych doros艂ych m臋偶czyzn (1). Rozpoznanie choroby opiera si臋 na badaniu histopatologicznym w臋z艂a ch艂onnego pobranego w drodze biopsji chirurgicznej lub innej zaj臋tej tkanki. Warunkiem postawienia diagnozy jest znalezienie w preparacie kom贸rek RS. W 95% przypadk贸w rozpoznaje si臋 klasyczn膮 posta膰 HL (classical HL – cHL) wed艂ug klasyfikacji 艢wiatowej Organizacji Zdrowia (WHO), w pozosta艂ych 5% – podtyp guzkowy z dominacj膮 limfocyt贸w LP (nodular lymphocyte predominant HL – nLPHL) (2). Histopatologicznie w cHL wyr贸偶nia si臋 typ bogaty w limfocyty typ LP (lymphocyte-rich classic HL – LR-LP), zw艂贸knienie guzkowe (nodular sclerosis HL – NS), typ mieszanokom贸rkowy (mixed cellularity HL – MC) oraz typ z zanikiem limfocyt贸w (lymphocyte-depleted HL – LD).
Najnowsze badania wykaza艂y, 偶e kom贸rki nowotworowe w HL (kom贸rki Hodkin’a/Reed-Sternberga – H/RS), wywodz膮ce si臋 z kom贸rek B z centr贸w rozrodczych w臋z艂贸w ch艂onnych (3), cechuje szereg zaburze艅 molekularnych, dzi臋ki kt贸rym unikaj膮 one apoptozy ulegaj膮c jednocze艣nie klonalnej proliferacji.
Jednym z najwa偶niejszych, odpowiadaj膮cych za to mechanizm贸w jest sta艂a aktywacja szlaku NFκB (nuclear factor kappaB) (4). Przetrwa艂a aktywacja szlaku NFκB mo偶e by膰 zwi膮zana z defektem bia艂ek rodziny jego inhibitora, IκB (5, 6) lub z nieprawid艂ow膮 aktywacj膮 IκB (7). Co wi臋cej, negatywny regulator NFκB, gen supresorowy TNFAIP3, jest cz臋sto zmutowany w cHL, prowadz膮c do aktywacji szlaku NFκB (8). W odr贸偶nieniu od tych fakt贸w, pomimo cz臋stej nadekspresji p53, w H/RS nie stwierdzono 偶adnych mutacji w eksonach 4-8 genu TP53 (9). Ponadto, w kom贸rkach H/RS stwierdzono nadaktywno艣膰 innego czynnika transkrypcyjnego (tzw. aktywator bia艂ka 1; activator protein 1; AP-1) oraz dr贸g sygnalizacji wewnt膮trzkom贸rkowej STAT 3, STAT 6, MEK/ERK MAPK (mitogen activated protein kinase) czy szlak kinazy PK-I3 (phosphatidyl inositole 3-kinase). Badania ca艂ego genomu kom贸rek H/RS pozwoli艂y tak偶e na zidentyfikowanie powtarzaj膮cych si臋 amplifikacji w obr臋bie gen贸w 12q14 (loci genowe dla MDM2), 9p23-p24 (Jak2) oraz 2p13-p16 (loci dla genu c-rel) (10-13). Zmiany te s膮 zapewne wt贸rnym przejawem niestabilno艣ci genomu kom贸rek H/RS. Z drugiej strony, w kom贸rkach H/RS wykazano nadekspresj臋 szeregu bia艂ek hamuj膮cych apoptoz臋, takich jak cFLIP (cellular FLICE inibitory protein; wewn膮trzkom贸rkowe bia艂ko hamuj膮cego kaspaz臋-8 [FLICE]), XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis family protein), Bcl-2 oraz Bcl-XL. Nie wiadomo jednak, czy ten antyapoptotyczny fenotyp kom贸rek H/RS wynika z ich pierwotnego defektu, czy jest zjawiskiem wt贸rnym do zmian inicjuj膮cych transformacj臋 nowotworow膮.
Mikro艣rodowisko pe艂ni podstawow膮 rol臋 w patogenezie HL. Do charakterystycznego obrazu nacieku ziarniczego nale偶y obecno艣膰 rozproszonych kom贸rek H/RS, otoczonych przez r贸偶ne typy prawid艂owych kom贸rek (kom贸rki t艂a, bystanding cells, sourrounding cells) (14) (ryc. 1). Nale偶膮 do nich limfocyty B, T, plazmocyty, kom贸rki zr臋bu, granulocyty, makrofagi, fibroblasty czy kom贸rki dendrytyczne, tworz膮ce sie膰 wzajemnych interakcji. G艂贸wn膮 rol臋 pe艂ni膮 oczywi艣cie kom贸rki nowotworowe, wydzielaj膮c cytokiny i chemokiny, takie jak IL-5, IL-8, IL-9, CCL-5, czy CCL-28, zaanga偶owane w migracj臋 granulocyt贸w, mastocyt贸w i makrofag贸w. Ponadto, kom贸rki H/RS wydzielaj膮 IL-7, CCL-5, CCL-17, CCL-20 oraz CCL-22 powoduj膮ce migracj臋 i ekspansj臋 limfocyt贸w. Ostatnie lata przynios艂y szereg nowych obserwacji dotycz膮cych wzajemnej zale偶no艣ci i kooperacji pomi臋dzy kom贸rkami H/RS i kom贸rkami t艂a. Kom贸rki nowotworowe wydzielaj膮 cytokiny powoduj膮ce migracj臋 r贸偶nych kom贸rek do nacieku ziarniczego. Nale偶膮 do nich limfocyty T, eozynofile, fibroblasty czy kom贸rki 艣r贸db艂onka mi臋艣ni g艂adkich. Wp艂ywaj膮 one zwrotnie na kom贸rki H/RS, zwi臋kszaj膮c ich potencja艂 proliferacyjny oraz pomagaj膮c w unikni臋ciu apoptozy.
Ryc. 1. Wzajemne oddzia艂ywania kom贸rek Hodgkin’a/Reed Sterberga (H/RS) oraz innych kom贸rek nacieku ziarniczego.
Reaktywne kom贸rki t艂a, w szczeg贸lno艣ci mastocyty i makrofagi, produkuj膮 CCL-3, CCL-4 i CCL-8 (14-16). Ta cyto- i chemokinowa sie膰 powoduje powstanie sygna艂贸w utrzymuj膮cych H/RS przy 偶yciu, w艂膮czaj膮c w to oddzia艂ywanie na powierzchniowe antygeny CD30 i CD40 przez limfocyty B, granulocyty, mastocyty i makrofagi, wykazuj膮ce ekspresj臋 ligandu CD30 (CD30L), oraz przez limfocyty T, kom贸rki NK i mastocyty wykazuj膮ce ekspresj臋 CD40L (17, 18). W艂贸knienie, b臋d膮ce jednym z najcz臋stszych cech obrazu morfologicznego klasycznego HL, mo偶e by膰 efektem aktywacji fibroblast贸w tak偶e poprzez sekrecj臋 TGF-β, b-FGF (fibroblast growth factor) czy interleukiny – 13 (IL-13) przez kom贸rki H/RS lub te偶 przez inne kom贸rki nacieku, posiadaj膮ce ekspresj臋 CD40L (19). Fibroblasty aktywowane przez kom贸rki H/RS mog膮 w odpowiedzi wspomaga膰 ich przetrwanie w mikro艣rodowisku poprzez sekrecj臋 cytokin, takich jak SCF (stem cell factor) czy IL-6 i IL-7 (19).
Elementem nacieku ziarniczego s膮 te偶 kom贸rki 艣r贸db艂onka, kt贸re pobudzane przez kom贸rki H/RS za pomoc膮 czynnik贸w takich jak VEGF (vascular endothelial growth factor), TGF-β czy HGF (hepatocyte growth factor), bior膮 udzia艂 w neoangiogenezie w obr臋bie nacieczonej tkanki (20, 21). Z kolei, limfocyty CD4+ Th2 wydzielaj膮 IL-13, kt贸ra poprzez stymulacj臋 swoistego receptora na powierzchni kom贸rek H/RS aktywuje szlak transdukcji wewn膮trzkom贸rkowego sygna艂u do proliferacji STAT 6 (22). Kom贸rki otaczaj膮ce mog膮 pobudza膰 tak偶e inne, wspomniane wy偶ej drogi sygnalizacji wewn膮trzkom贸rkowej, kt贸rych aktywno艣膰 wykazano w kom贸rkach H/RS. Do stymulacji tej dochodzi dzi臋ki obecno艣ci receptor贸w powierzchniowych dla CD30 i CD40, ale tak偶e RANK czy Notch1 (23-25).
Dodatkowym mechanizmem patogenetycznym w HL mo偶e by膰 proliferacja kom贸rek dendrytycznych w pod艣cielisku. Kom贸rki H/RS oddzia艂uj膮 bezpo艣rednio na pod艣cielisko poprzez wydzielanie IL-6, IL-7, IL-8, IL-13 i TNF. Z kolei kom贸rki dendrytyczne s膮 藕r贸d艂em sygna艂贸w stymuluj膮cych H/RS (26). Istotn膮 rol臋 w patogenezie cHL odgrywaj膮 tak偶e kom贸rki regulatorowe (Treg), kt贸re mog膮 interferowa膰 ze stanem aktywacji mastocyt贸w i efektorowych limfocyt贸w T poprzez interakcj臋 receptora OX40 z OX40L oraz uwalnianie TGF-β, mog膮c w ten spos贸b ogranicza膰 sygna艂 do proliferacji/prze偶ycia H/RS. W przypadku nadmiernego rozwoju reakcji zapalnej mikro艣rodowiska, Treg mog膮 nasila膰 miejscowy proces zapalny poprzez generacj臋 kom贸rek Th17 (27).
Kom贸rki nowotworowe w cHL charakteryzuj膮 si臋 ekspresj膮 antygen贸w CD30 i CD15, przy braku ekspresji CD45 i EMA (epithelial membrane antigen) (28-30). W cz臋艣ci przypadk贸w stwierdza si臋 obecno艣膰 antygen贸w linii B (np. CD20 czy CD79a – w 30-40%) (31-33). Ponadto, wykazuj膮 one nadekspresj臋 bia艂ek, takich jak BCL-, p53, p21 czy PCNA, co ma zwi膮zek z rokowaniem u chorych na HL (34, 35). Z kolei kom贸rki H/RS w nLP HL, w przeciwie艅stwie do cHL, r贸偶ni膮 si臋 obecno艣ci膮 marker贸w B-kom贸rkowych (CD20+), somatycznych mutacji w obr臋bie 艂a艅cuch贸w ci臋偶kich immunoglobulin oraz ekspresj膮 bia艂ka Bcl-6.
Etiologia HL nie zosta艂a dotychczas ostatecznie wyja艣niona. Zaobserwowano, 偶e do cz臋stszych zachorowa艅 na HL dochodzi w艣r贸d ludzi przebywaj膮cych w tym samym 艣rodowisku, zw艂aszcza u dzieci ucz臋szczaj膮cych do tej samej szko艂y, co mo偶e mie膰 zwi膮zek z etiologi膮 choroby i przemawia za udzia艂em czynnik贸w 艣rodowiskowych. Wiele fakt贸w przemawia r贸wnie偶 za istotn膮 rol膮 predyspozycji genetycznej w patogenezie HL. Ryzyko zachorowania w艣r贸d cz艂onk贸w rodziny chorego z pokrewie艅stwem pierwszego stopnia jest 3-krotnie wi臋ksze ni偶 w艣r贸d os贸b niespokrewnionych. Prawdopodobie艅stwo zachorowania zwi臋ksza si臋 7-krotnie w艣r贸d rodze艅stwa, szczeg贸lnie tej samej p艂ci, a najwi臋ksze jest u bli藕ni膮t jednojajowych.
Od wielu lat szereg obserwacji sugerowa艂o zwi膮zek pomi臋dzy rozwojem HL a wirusem Epsteina-Barr (EBV). Badania nad potencjaln膮 rol膮 wirusa Epsteina-Barr (EBV) wykaza艂y obecno艣膰 jego genomu w kom贸rkach H/RS (szczeg贸lnie w krajach zachodnich dotyczy to antygen贸w LMP-1 i/lub EBER1/2) w 20-80% przypadk贸w HL. Znacznie wy偶szy odsetek przypadk贸w EBV+ stwierdza si臋 w krajach rozwijaj膮cych si臋 (np. w Kenii – ponad 90%) (35, 36). Jak stwierdzono w badaniach przeprowadzonych na populacji skandynawskiej, wzgl臋dne ryzyko rozwoju HL (EBV+) u os贸b z przebyt膮, potwierdzon膮 serologicznie mononukleoz膮 jest nawet czterokrotnie wy偶sze ni偶 u os贸b wcze艣niej zdrowych. Poniewa偶 w cz臋艣ci przypadk贸w HL nie udaje si臋 jednak wykry膰 obecno艣ci EBV, obecnie nie wiadomo na ile infekcja wirusowa jest pierwotnym czynnikiem wyzwalaj膮cym transformacj臋 nowotworow膮, jak to si臋 dzieje w afryka艅skiej postaci ch艂oniaka Burkitta czy rakach nosogardzieli (gdzie genom EBV wykrywany u 97% chorych), a na ile tylko wt贸rnie u艂atwia rozw贸j choroby jako kofaktor dla utrzymywania wzrostu kom贸rek.
Jako potencjalny czynnik etiologiczny bierze si臋 pod uwag臋 tak偶e inne wirusy, zw艂aszcza HIV, HTLV-I, ludzki wirus herpes-6 (HHV-6), adenowirusy oraz wirus cytomegalii (CMV). Jak dot膮d nie uda艂o si臋 jednak wykaza膰 obecno艣ci ich genomu w nowotworowych kom贸rkach w HL, pomimo 偶e obserwuje si臋 na przyk艂ad wzrost wt贸rnej zapadalno艣ci na HL u chorych z g艂臋bokim upo艣ledzeniem odporno艣ci w przebiegu AIDS.
OBJAWY KLINICZNE i LABORATORYJNE HL
G艂贸wnym objawem klinicznym HL jest limfadenopatia. Przyjmuje si臋, 偶e HL rozpoczyna si臋 jako proces miejscowy, rozprzestrzeniaj膮c si臋 stopniowo drog膮 naczy艅 limfatyczne na s膮siaduj膮ce w臋z艂y ch艂onne. W bardzo zaawansowanym stadium choroba rozprzestrzenia si臋 tak偶e drog膮 krwi zajmuj膮c tkanki i narz膮dy pozaw臋z艂owe (37).
HL mo偶e przez d艂u偶szy czas rozwija膰 si臋 bezobjawowo. Uwag臋 chorego mog膮 zwr贸ci膰 dopiero powi臋kszaj膮ce si臋 obwodowe w臋z艂y ch艂onne. W wi臋kszo艣ci przypadk贸w dotyczy to w臋z艂贸w szyjnych i nadobojczykowych. Rzadziej stwierdza si臋 powi臋kszenie w臋z艂贸w ch艂onnych pachowych oraz pachwinowych. W cz臋艣ci przypadk贸w stwierdza si臋 zmiany w 艣r贸dpiersiu („kominowate” poszerzenie 艣r贸dpiersia g贸rnego, policykliczny zarys wn臋k) czy w jamie brzusznej (w臋z艂y ch艂onne w przestrzeni pozaotrzewnowej, splenomegalia, rzadziej hepatomegalia).
W HL w臋z艂y ch艂onne powi臋kszaj膮 si臋 zazwyczaj powoli; s膮 twarde, niebolesne. W miar臋 naciekania torebki w臋z艂owej, zrastaj膮 si臋 ze sob膮 i z pod艂o偶em w nieprzesuwalne pakiety. W przebiegu HL, u ponad po艂owy chorych stwierdza si臋 powi臋kszenie 艣ledziony, czasem z towarzysz膮cym hipersplenizmem. Pierwotne umiejscowienie HL w 艣ledzionie jest bardzo rzadkie.
Lokalizacja narz膮dowa zdarza si臋 rzadko w HL. Najcz臋艣ciej dotyczy to p艂uc i w膮troby, przy czym nacieki w w膮trobie zawsze towarzysz膮 splenomegalii. Przyjmuje si臋 jednak, 偶e choroba ta mo偶e potencjalnie zaj膮膰 prawie ka偶d膮 tkank臋 czy narz膮d pozaw臋z艂owy. U cz臋艣ci chorych na HL stwierdza si臋 zaj臋cie szpiku kostnego. Dochodzi do tego drog膮 krwiopochodn膮 w okresie znacznego zaawansowania choroby. Rzadziej obserwuje si臋 zmiany osteolityczne w samej tkance kostnej, zw艂aszcza w ko艣ciach p艂askich, powstaj膮ce w wyniku nasilonej aktywno艣ci osteoklast贸w.
U oko艂o 1/3 chorych wyst臋puj膮 objawy og贸lne, kt贸re towarzysz膮 powi臋kszeniu w臋z艂贸w ch艂onnych i zmianom narz膮dowym, a w niekt贸rych przypadkach nawet poprzedzaj膮 ich wyst膮pienie. Zgodnie z zaleceniami z Konferencji w Ann Arbor (1974) do objaw贸w tych nale偶膮 gor膮czka > 38°C o niewyja艣nionej przyczynie (ci膮g艂a lub o typie falistym Pel-Ebsteina), utrata > 10% masy cia艂a w ci膮gu ostatnich 6 miesi臋cy oraz poty nocne. Obecno艣膰 objaw贸w og贸lnych jest bardzo istotnym, niekorzystnym czynnikiem prognostycznym (38). Do zakwalifikowania chorego do grupy wi臋kszego ryzyka (grupa B) wystarcza obecno艣膰 nawet jednego z trzech wymienionych objaw贸w. Do objaw贸w og贸lnych zalicza si臋 tradycyjnie tak偶e 艣wi膮d sk贸ry, ale wy艂膮cznie w贸wczas kiedy towarzyszy on innym objawom. Charakterystycznym objawem HL, chocia偶 wyst臋puj膮cym tylko u oko艂o 20% chorych, jest r贸wnie偶 b贸l w miejscach zmian ziarniczych pojawiaj膮cy si臋 w kilkana艣cie minut po spo偶yciu nawet niewielkiej ilo艣ci alkoholu.
Niekt贸re z objaw贸w obserwowanych u chorych na HL, spowodowane s膮 bezpo艣rednim uszkodzeniem tkanek przez nacieki ziarnicze lub uciskiem mas w臋z艂owych na otaczaj膮ce struktury. Nale偶膮 do nich kaszel i duszno艣膰 przy znacznym powi臋kszeniu 艣r贸dpiersia, obrz臋k ko艅czyny wywo艂any zablokowaniem odp艂ywu limfatycznego i 偶ylnego przez powi臋kszone w臋z艂y, najcz臋艣ciej biodrowo-pachwinowe, oraz b贸le w jamie brzusznej, wzd臋cia, zaparcia, a偶 do objaw贸w niedro偶no艣ci – przy znacznej limfadenopatii brzusznej.
Rutynowe badania laboratoryjne wykazuj膮 u wi臋kszo艣ci chorych znacznie przyspieszony opad krwinek czerwonych. Morfologia krwi obwodowej w pocz膮tkowej fazie choroby jest najcz臋艣ciej prawid艂owa; niekiedy mo偶na stwierdzi膰 jedynie niespecyficzne zmiany pod postaci膮 podwy偶szonej liczby krwinek bia艂ych z ich charakterystycznym obrazem (eozynofiolia, monocytoza i bezwzgl臋dna limfopenia) lub niewielkiego stopnia nadp艂ytkowo艣膰. Niedokrwisto艣膰 lub pancytopenia mog膮 pojawi膰 si臋 w przypadku zaj臋cia szpiku kostnego (z wyparcia) lub w przebiegu hipersplenizmu. W miar臋 post臋pu choroby mo偶e rozwin膮膰 si臋 niedokrwisto艣膰 normocytowa z obni偶onym poziomem 偶elaza i prawid艂owym lub wysokim st臋偶eniem ferrytyny w surowicy krwi (anemia of chronic disorders – ACD). Rzadziej mo偶e wyst膮pi膰 niedokrwisto艣膰 autoimmunohemolityczna.
U niekt贸rych chorych stwierdza si臋 nieprawid艂owe wyniki pr贸b w膮trobowych i rzadziej nerkowych, w przypadku zmian chorobowych w tych narz膮dach. W zaawansowanych stadiach choroby stwierdza si臋 zmiany w proteinogramie pod postaci膮 hipoalbuminemii, ze wzrostem frakcji alfa- i gammaglobulin. U chorych z aktywn膮 HL obserwuje si臋 wysok膮 aktywno艣膰 dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz podwy偶szone st臋偶enie β-2-mikroglobuliny w surowicy krwi (37).
BADANIA PRZED ROZPOCZ臉CIEM LECZENIA
Po ustaleniu rozpoznania HL nale偶y oceni膰 zaawansowanie choroby. W tym celu konieczne jest wykonanie badania tomografii komputerowej (computed tomography – CT) szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy mniejszej. Mo偶na rozwa偶y膰 dodatkowe badanie metod膮 pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z CT (PET/CT), chocia偶 zgodnie z aktualnymi zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (European Society for Medical Oncology – ESMO) nie jest to rekomendowane dla wszystkich chorych (1).
Ponadto, nale偶y oceni膰 morfologi臋 krwi oraz powy偶ej om贸wione badania biochemiczne. Istotne jest wykluczenie infekcji HBV, HCV czy HIV oraz ocena poziomu hormon贸w tarczycy. Rutynowym dope艂nieniem bada艅 jest histopatologiczne badanie szpiku. Z uwagi na cytotoksyczno艣膰 planowanej chemioterapii wa偶na jest ocena pod k膮tem chor贸b towarzysz膮cych, g艂贸wnie uk艂adu kr膮偶enia i oddechowego, a tak偶e konsultacja laryngologiczna.
Oceny zaawansowania klinicznego HL dokonuje si臋 w oparciu o zmodyfikowan膮 klasyfikacj臋 z Ann Arbor (38). Na tej podstawie, po uwzgl臋dnieniu ewentualnej obecno艣ci niekorzystnych czynnik贸w prognostycznych chorego kwalifikuje si臋 do jednego ze stadi贸w choroby – wczesnego, po艣redniego lub zaawansowanego, chocia偶 szczeg贸艂owe kryteria przyjmowane przez r贸偶ne grupy badawcze nieznacznie si臋 r贸偶ni膮 (tab. 1).
Tabela 1. Czynniki prognostyczne dla r贸偶nych stadi贸w ch艂oniaka Hodgkin’a wed艂ug r贸偶nych grup badawczych.
Stadium chorobyWed艂ug EORTC/GELAWed艂ug GHSG
WczesneCs I-II, bez czynnik贸w ryzyka
(lokalizacja nadprzeponowa)
Cs I-II,
Po艣rednie Cs I-II z ≥ 1 czynnikiem ryzyka
(lokalizacja nadprzeponowa)
Cs I, Cs IIA z > 1 czynnikiem ryzyka
ZaawansowaneCs III-IV
du偶a masa guza w 艣r贸dpiersiu
wiek ≥ 50 lat
wysokie OB (> 50 mm/godz.
bez objaw贸w B,
lub > 30 mm/godz przy objawach B)
≥ 4 lokalizacji w臋z艂owych
Cs IIB z czynnikami ryzyka C/D, ale nie A/B
Cs IIB z czynnikami ryzyka A/B
Cs III-IV
du偶a masa w 艣r贸dpiersiu (> 1/3 wymiaru poprzecznego klatki piersiowej)
lokalizacja pozaw臋z艂owa
wysokie OB
≥ 3 lokalizacji w臋z艂owych
GHSG – German Hodgkin Study Group; EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer; GELA – Grupe d’Etude des Lymphomes de l’adulte; Cs – okres kliniczny (clinical stage) wed艂ug Ann Arbor; A – brak objaw贸w og贸lnych; B – obecne objawy og贸lne (B-symptoms; gor膮czka, poty nocne, utrata wagi cia艂a).
LECZENIE PIERWSZOLINIOWE W HL
Wczesny okres HL
Radioterapia
Przez wiele lat ekstensywna radioterapia (extensive filed radiotherapy – EF-RT) by艂a leczeniem z wyboru u chorych z wczesnym stadium HL. W ten spos贸b uzyskiwano wysoki odsetek ca艂kowitych remisji (complete remission – CR), przy wysokim odsetku nawrot贸w i stosunkowo niskim prze偶yciu chorych (overall survival – OS) (39). Aby polepszy膰 te wyniki, wprowadzono strategie skojarzonego leczenia z u偶yciem chemioterapii i radioterapii, wykazuj膮c przewag臋 takiego post臋powania nad radioterapi膮 w monoterapii (40, 41). Dlatego obecnie sama radioterapia nie jest polecana, z wyj膮tkiem nLP HL w okresie zaawansowania IA, bez czynnik贸w ryzyka. W tej ma艂ej subpopulacji chorych nie potwierdzono znacz膮cej r贸偶nicy w efekcie dzia艂ania radioterapii ograniczonej do miejsc pierwotnie zaj臋tych (involved field radiotherapy – IF-RT) w dawce 30 Gy, EF-RT, czy leczenia skojarzonego z chemioterapi膮 (42, 43). W konsekwencji IF-RT w dawce 30 Gy sta艂o si臋 standardem post臋powania w tych przypadkach.
Leczenie skojarzone
Standardem leczenia we wczesnym okresie HL jest wci膮偶 terapia skojarzona (combined modality treatment – CMT), polegaj膮ca na podaniu 2 cykli chemioterapii wed艂ug schematu ABVD (doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna i dakarbazyna), wprowadzonego w latach siedemdziesi膮tych (44-46), z nast臋pow膮 radioterapi膮 uzupe艂niaj膮c膮 (adiuwantow膮), ograniczon膮 do miejsc zaj臋tych przez chorob臋 (IF-RT). Takie post臋powanie jest uzasadnione wynikami bada艅 klinicznych HD7 i HD10 niemieckiej grupy ds. HL (German Hodgkin Study Group – GHSD) oraz bada艅 H7F i H8F grupy EORT (European Organization for Research and Treatment of Cancer – EORTC) (47-50). Badania te udowodni艂y, 偶e dodanie chemioterapii do radioterapii znacz膮co zmniejsza liczb臋 nawrot贸w choroby. Ponadto, 2 cykle ABVD skojarzone z IF-RT w dawce 30 Gy s膮 w tej grupie ryzyka r贸wnie skuteczne jak 4 cykle chemioterapii.
W wieloo艣rodkowym randomizowanym badaniu niemieckiej grupa ds. HL (German Hodgkin Study Group – GHSG), Engert et al.: (41) wykazali, 偶e leczenie 2 cyklami schematu ABVD z konsolidacj膮 w postaci IF-RT, w nieco mniejszej dawce – 20 Gy – jest tak samo efektywne jak 4 cykle ABVD i IF-RT w dawce 30 Gy, a daj膮ce mniej objaw贸w ubocznych. Kontrola choroby by艂a lepsza u pacjent贸w, u kt贸rych podawano terapi臋 skojarzon膮 z radioterapi膮 [7-letni czas do niepowodzenia leczenia (freedom from treatment failure – FFTF) 88% vs. 67%; p = 0,001]. W badaniu GHSG HD10 pacjenci byli randomizowani do 2 lub 4 cykli ABVD, z nast臋powym na艣wietlaniem IF-RT w dawce 20 lub 30 Gy. FFTF i OS by艂y bardzo podobne w obydwu ramionach leczenia, dlatego zasugerowano mniej toksyczny spos贸b terapii (2 cykle ABVD plus IF-RT w dawce 20 Gy) jako nowy standard post臋powania w tej grupie chorych (51).
Jednym z badanych problem贸w by艂a mo偶liwo艣膰 zmniejszenia toksyczno艣ci chemioterapii. W badaniu HD13 (stanowi膮cym follow-up badania HD10) dokonano pr贸by redukcji lek贸w podawanych w cyklu ABVD (52). Chorych randomizowano do terapii wed艂ug schemat贸w ABVD, ABV, AVD lub AV. Wczesna analiza wykaza艂a czterokrotny wzrost niekorzystnych odpowiedzi w ramionach z ABV i AV; zosta艂y one zamkni臋te w 2006 roku. Wynika z tego, 偶e dakarbazyna jest nieodzownym elementem chemioterapii pierwszoliniowej w HL. Problem potencjalnej r贸wnowa偶no艣ci schemat贸w ABVD i AVD jest kwesti膮 przysz艂ych bada艅. Wed艂ug aktualnych zalece艅, leczeniem z wyboru w tym okresie zaawansowania choroby jest wi臋c chemioterapia ABVD skojarzona z IF-RT w dawce 20 Gy.
Dotychczas nie ma jednoznacznych dowod贸w na bezpiecze艅stwo pomini臋cia radioterapii w tej grupie chorych, bez potencjalnego wzrostu ryzyka nawrotu HL, chocia偶 aktualnie prowadzone s膮 badania oceniaj膮ce tak膮 mo偶liwo艣膰.
Chemioterapia bez konsoliduj膮cej radioterapii
Z powodu mo偶liwo艣ci wyst膮pienia wielu ci臋偶kich objaw贸w ubocznych chemioterapii skojarzonej z konsoliduj膮c膮 radioterapi膮 prowadzono kilka bada艅 randomizowanych oceniaj膮cych wp艂yw IF-RT po adekwatnym leczeniu chemicznym. W badaniu Kanadyjskiego Narodowego Instytutu Raka (National Cancer Institute of Canada) oraz Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) analizowano 399 pacjent贸w w okresie klinicznym IA i IIA, bez du偶ej masy guza (non-bulky disease), randomizowanych do leczenia 4-6 cyklami ABVD w monoterapii lub do terapii ABVD skojarzonej z nast臋pow膮 radioterapi膮 (53). Przy medianie obserwacji 4,2 lat czas wolny od progresji choroby (freedom from progression – FFP) by艂 wy偶szy u chorych otrzymuj膮cych leczenie skojarzone (odpowiednio 93% vs. 87% w ramieniu z samym ABVD). Jednocze艣nie nie zaobserwowano istotnych r贸偶nic w EFS i OS (odpowiednio 88% vs. 86% i 94% vs. 96%).
Inne prospektywne badanie przeprowadzone w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center przynios艂o podobne rezultaty. 艁膮cznie 152 chorych w okresie IA, IB, IIA, IIB oraz IIIA (non-bulky) zosta艂o zrandomizowanych do leczenia ABVD (6 cykli) vs. ABVD w skojarzeniu z radioterapi膮 (54). Pomimo, 偶e czas CR, FFP czy OS by艂y podobne, to zarysowa艂 si臋 trend do lepszego efektu leczenia skojarzonego. Po 60 miesi膮cach obserwacji w CR pozostawa艂o wci膮偶 91% pacjent贸w przyjmuj膮cych leczenie skojarzone i 87% leczonych jedynie chemioterapi膮. Odsetki FFP i OS wynosi艂y odpowiednio 86 i 97% u chorych leczonych chemio- i radioterapi膮, w por贸wnaniu do 81 i 90% przyjmuj膮cych jedynie ABVD.
Z kolei badania z Dana-Farber Cancer Institute, w kt贸rych analizowano losy 71 chorych z wczesnym stadium HL leczonych 6 cyklami ABVD, bez konsoliduj膮cej radioterapii przynios艂y obiecujace efekty (55). Przy medianie 60 miesi臋cy obserwacji nawr贸t obserwowano jedynie u 6 chorych; wszyscy ono byli skutecznie leczeni terapi膮 drugoliniow膮. Badanie to by艂o jedno艣rodkow膮, nierandomizowan膮 obserwacj膮.
Co wi臋cej, interesuj膮c膮 metaanaliz臋 randomizowanych bada艅 przeprowadzonych w ostatnich 30 latach, oceniaj膮c膮 wyniki terapii skojarzonej (CMT) vs. leczenie sam膮 chemioterapi膮 chorych na HL, przedstawili Herbst et al. (56). 艁膮cznie przeanalizowano wyniki pi臋ciu randomizowanych bada艅, przeprowadzonych na 1245 pacjentach we wczesnym okresie choroby. Autorzy wykazali, 偶e radioterapia uzupe艂niaj膮ca chemioterapi臋 znacz膮co polepsza kontrol臋 nad chorob膮 oraz ca艂kowite prze偶ycie pacjent贸w z HL.
Po艣redni okres zaawansowania HL
U chorych z po艣rednim okresem zaawansowania HL, powszechnie przyj臋tym post臋powaniem jest chemioterapia wed艂ug schematu ABVD, z nast臋pow膮 konsoliduj膮c膮 radioterapi膮 IF-RT).
GHSG opracowa艂a schemat BEACOPP (bleomycyna, etopozyd, adriamycyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon) stosowany w dawkach podstawowych, jak i wysokich (tzw. eskalowany BEACOPP; BEACOPPesc). U chorych do 60. roku 偶ycia 4 cykle ABVD + 30Gy IF-RT wydaj膮 si臋 by膰 mniej skuteczne ni偶 2 cykle BEACOPPesc (57). Jednak ostatnio opublikowane rezultaty badania GHSD HD11 wskazuj膮, 偶e schematy ABVD I BEACOPP nie r贸偶ni膮 si臋 istotnie pod wzgl臋dem wynik贸w leczenia, st膮d mniej toksyczny program ABVD powinien by膰 stosowany u chorych z po艣rednim okresem zaawansowania HL (58). Powszechnie przyj臋tym post臋powaniem w tej grupie chorych jest podanie 4 cykli ABVD, z nast臋pow膮 konsoliduj膮c膮 radioterapi膮 (30Gy IF-RT). Pi臋cioletni okres wolny od objaw贸w choroby obserwuje si臋 po takim leczeniu u ponad 85% chorych, a 5-letni czas prze偶ycia u ponad 90% chorych. Nie wykazano r贸偶nic w efektywno艣ci pomi臋dzy IF-RT a na艣wietlaniami na rozrzeszone pola, EF-RT, przy znacznie ni偶szym odsetku wczesnych i p贸藕nych powik艂a艅 (59, 60). Nie wykazano tak偶e r贸偶nic w odpowiedzi na leczenie 6 cyklami ABVD lub 4 cyklami ABVD skojarzonymi z radioterapi膮 (61).
Aktualnie badana jest mo偶liwo艣膰 redukcji dawki radioterapii, efektywno艣膰 samej chemioterapii oraz zasadno艣膰 intensyfikacji leczenia z u偶yciem schematu BEACOPP (62). Jak dot膮d, nie stwierdzono istotnych statystycznie r贸偶nic w odpowiedzi na 4 cykle ABVD + 30 Gy IF-RT w por贸wnaniu do 4 kurs贸w ABVD + 20 Gy IF-RT oraz 4 cykli BEACOPP + 20 Gy IF-RT, w badaniu HD-11 (62).
Zaawansowany okres HL
Wyb贸r najlepszej opcji leczniczej w tej grupie chorych na HL jest wci膮偶 przedmiotem dyskusji. Polichemioterapia wed艂ug program贸w MOPP (mustargen, prokarbazyna, winkrystyna i prednizon) oraz MOPP/ABVD zaowocowa艂a odsetkiem wylecze艅 na poziomie 50-60% (63-65). Aktualnie schematem najpowszechniej stosowanym na 艣wiecie jest ABVD. Ostatnie badania retrospektywne wskazuj膮, 偶e podawanie pe艂nych dawek lek贸w wchodz膮cych w sk艂ad schematu ABVD jest bezpieczne bez dodatkowego stosowania czynnik贸w wzrostu (66, 67). Pozwala to na zminimalizowanie ryzyka toksyczno艣ci p艂ucnej bleomycyny i uzyskanie lepszych wynik贸w leczenia (67).
Jednym z najwa偶niejszych bada艅 klinicznych potwierdzaj膮cych przewag臋 ABVD nad schematem opartym na stosowanym wcze艣niej standardowo programie MOPP (chlormetyna, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon), MOPP/ABV, by艂a analiza 856 chorych z zaawansowanym HL przeprowadzona przez Duggan et al. (68). Okaza艂o si臋, 偶e odsetek CR (76% vs. 80%, p = 0,16), 5-letniego czasu wolnego od niepowodzenia (failure-free survival – FFS) (63% vs. 66%, p = 0,42) oraz 5-letniego OS (82% vs. 81%, p = 0,82) by艂y podobne dla ABVD oraz MOPP/ABV. Jednak liczba znacz膮cych klinicznie wczesnych objaw贸w toksycznych, p艂ucnych i hematologicznych, by艂a wi臋ksza u chorych leczonych MOPP/ABV (vs. ABVD – p = odpowiednio 0,060 i 0,001). Liczba 艣mierci zwi膮zanych z leczeniem by艂a ni偶sza w ramieniu z ABVD (p = 0,057). U 18 chorych leczonych ABVD rozwin臋艂y si臋 wt贸rne nowotwory, podczas gdy w grupie MOPP/ABV stwierdzono 28 takich przypadk贸w (p = 0,13). U 13 chorych zdiagnozowano zesp贸艂 mielodysplastyczny lub ostr膮 bia艂aczk臋 szpikow膮; 11 z nich by艂o leczonych MOPP/ABV, kolejnych 2 leczono pocz膮tkowo ABVD, a nast臋pnie schematem opartym na MOPP i radioterapi膮 (vs. rami臋 z ABVD – p = 0,011).
Wprowadzenie przez GHSD eskalowanego schematu BEACOPP pozwoli艂o na dalsz膮 popraw臋 wynik贸w, w tym na uzyskanie 82% ca艂kowitych odpowiedzi, 10-letniego prze偶ycia bez objaw贸w choroby u 86% chorych oraz 10-letniego ca艂kowitego prze偶ycia u powy偶ej 92% chorych z zaawansowanym HL, w por贸wnaniu do odpowiednio 64% i 75% po leczeniu COPP/ABVD (69). Zgodnie z sugestiami GHSD u os贸b poni偶ej 60. roku 偶ycia mo偶na rozwa偶y膰 podanie 8 cykli BEACOPPesc, jako terapii skuteczniejszej nawet w odniesieniu do ca艂kowitego prze偶ycia, chocia偶 o istotnie wy偶szej toksyczno艣ci. Engert et al. (70) przedstawili wyniki 10-letniej obserwacji chorych z zaawansowanym HL leczonych 8 cyklami BECOPP vs. 8 BEACOPPesc vs. cyklami ABVD stosowanych naprzemiennie z COPP (cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone) (do 8 cykli 艂膮cznie). Okaza艂o si臋, 偶e BEACOPPesc znamiennie poprawia czas wolny od niepowodzenia leczenia (freedom from treatment failure – FFTF) (82% vs. 70%; p < 0,0001) oraz czas prze偶ycia (86% vs. 80%; p = 0,0053) w por贸wnaniu do BECOPP w dawkach podstawowych. Chemioterapia wed艂ug schemat贸w COPP/ABVD by艂a standardem leczenia w tej grupie chorych, ale FFTF wynosi艂 u nich tylko 64%, a ca艂kowite prze偶ycie – 75%. Rutynowe stosowanie BEACOPPesc jest jednak dyskutowane ze wzgl臋du na zwi臋kszone ryzyko wczesnych i p贸藕nych powik艂a艅, w tym zwi臋kszon膮 zachorowalno艣膰 na ostr膮 bia艂aczk臋 szpikow膮. Rozstrzygni臋ciem tego problemu mog膮 by膰 wyniki ostatnio zako艅czonego badania EORTC, bezpo艣rednio por贸wnuj膮cego ABVD i BEACOPPesc.
Innym schematem chemioterapii testowanym w zaawansowanym HL jest program Stanford V (doksorubicyna, winblastyna, mechloretamina, winkrystyna, bleomycyna, etopozyd, prednizon). Jednak偶e bezpo艣rednie por贸wnanie ze schematem ABVD w niedawno podsumowanym badaniu randomizowanym wykaza艂o jednoznacznie wi臋ksz膮 skuteczno艣膰 tego ostatniego programu (71).
W zaawansowanym HL zalecana jest obecnie chemioterapia 6-8 cyklami ABVD, daj膮ce szanse wyleczenia oko艂o 70% chorych. Pomimo, 偶e wci膮偶 u偶ywany jest w tej grupie chorych tzw. mi臋dzynarodowy indeks prognostyczny (International Prognostic Score; IPS) (tab. 2), to w obecnej erze leczenia HL ma on bardziej ograniczone znaczenie kliniczne (72, 73).
Tabela 2. Mi臋dzynarodowy indeks prognostyczny dla zaawansowanej postaci ch艂oniaka Hodgkin’a.
Czynnik rokowniczyOkre艣lenie warto艣ci negatywnej
P艂e膰
Wiek
Okres kliniczny wed艂ug Ann Arbor
St臋偶enie hemoglobiny
Liczba krwinek bia艂ych
Liczba/odsetek limfocyt贸w
St臋偶enie albumin
m臋ska
> 45 lat
IV
< 10,5g/dl
> 15 G/L
< 6 G/L lub < 8% w rozmazie krwi obwodowej
< 4,0 g/dl
0-2 czynnik贸w – ryzyko niskie; 3-7 czynnik贸w – ryzyko wysokie
Jak wspomniano, wed艂ug zalece艅 grupy niemieckiej 8 cykli eskalowanego BEACOPP powinno by膰 standardem u chorych poni偶ej 60. roku 偶ycia. Ze wzgl臋du na wysoki odsetek wczesnych i p贸藕nych powik艂a艅 stosowania eskalowanego BEACOPP, w tym wt贸rnych nowotwor贸w, post臋powanie to budzi wci膮偶 kontrowersje. Z drugiej strony wydaje si臋, 偶e tak膮 intensyfikacj臋 leczenia mo偶na rozwa偶a膰 przynajmniej w grupie chorych wysokiego ryzyka, czyli z powy偶ej trzema niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi wed艂ug IPS.
U os贸b starszych (powy偶ej 60. roku 偶ycia) z zaawansowanym HL terapia z u偶yciem ABVD (6-8 kurs贸w) jest leczeniem z wyboru. Lokalna radioterapia (do 30 Gy) jest rekomendowana wy艂膮cznie w przypadkach ze zmian膮 resztkow膮 o wielko艣ci powy偶ej 1,5 cm (1).
Osobnym problemem jest rola radioterapii w zaawansowanych stadiach HL. Dodatkowa radioterapia nie przed艂u偶a zar贸wno czasu wolnego od objaw贸w choroby jak i ca艂kowitego czasu prze偶ycia w tej grupie chorych. Wydaje si臋 natomiast, 偶e korzy艣膰 z dodatkowej radioterapii mog膮 odnie艣膰 chorzy z zaawansowan膮 chorob膮, u kt贸rych po zako艅czeniu chemioterapii stwierdza si臋 tylko cz臋艣ciow膮 remisj臋 (74, 75). W ocenie choroby resztkowej wymagaj膮cej dodatkowych na艣wietla艅 pomocne jest badanie PET/CT.
LECZENIE nLP HL
Ch艂oniak typu nLP HL (wcze艣niej – nodular paragranuloma) zosta艂 wydzielony w klasyfikacji WHO jako odr臋bna, rzadko wyst臋puj膮ca jednostka chorobowa. nLP HL jest klonalnym rozrostem limfocyt贸w B, pochodz膮cych z centr贸w rozrodczych grudek ch艂onnych, przypominaj膮cym histopatologicznie posta膰 bogatolimfocytow膮 klasycznego HL (lymphocyte-rich HL, LR-HL). Jak wspomniano, w przeciwie艅stwie do kom贸rek H/RS w cHL, kom贸rki nowotworowe w nLP maj膮 charakterystyczn膮 morfologi臋 („popcorn cells”) oraz wykazuj膮 ekspresj臋 antygen贸w CD20, EMA oraz bia艂ka Bcl-6, przy braku ekspresji CD30 oraz CD15. Przebieg nLP HL u wi臋kszo艣ci chorych jest 艂agodny, chocia偶 z tendencj膮 do p贸藕nych nawrot贸w, dobrze reaguj膮cych na kolejn膮 terapi臋. U oko艂o 75% w chwili rozpoznania stwierdza si臋 niskie zaawansowanie choroby (okres I-IIA) (76, 77). W tych przypadkach stosuje si臋 tylko radioterapi臋 IF. U chorych na HL z najni偶szym zaawansowaniem nLP, czyli w okresie IA, sugerowano wiele metod post臋powania pocz膮wszy od obserwacji („watch and wait”), radioterapia czy CMT. Wydaje si臋, 偶e strategia „watch and wait” nie mo偶e by膰 rekomendowana. W badaniu II fazy dzieci z IA nLP HL nie wykazano wprawdzie znacz膮cych r贸偶nic w ca艂kowitym prze偶yciu pomi臋dzy pacjentami, u kt贸rych wykonano tylko totaln膮 adenektomi臋 a chorymi (n = 13) oraz chorych, u kt贸rych zastosowano nast臋pnie leczenie (n = 14) (78). Jednak odsetek nawrot贸w choroby u dzieci leczonych CMT by艂 dwukrotnie mniejszy ni偶 w grupie obserwowanej bez podejmowanie leczenia (p < 0,04). W wielu o艣rodkach standardem leczenia w okresie IA nLP HL pozostaje obecnie radioterapia IF (79), chocia偶 nadal nie ma dowod贸w pochodz膮cych z bada艅 prospektywnych, 偶e jest to post臋powanie najbardziej optymalne. Analiz臋 131 chorych w okresie IA LP HL, leczonych r贸偶nymi metodami radioterapii (EF-RT vs. IF-RT) oraz chemioterapi膮 (CMT), przeprowadzili Nogova et al. (80). W ka偶dej z tych grup wyniki by艂y zbli偶one. Ca艂kowit膮 remisj臋 uzyskano u 98% chorych leczonych tylko EF-RT, u 100% po IF-RT oraz u 95% leczonych CMT. W trakcie obserwacji (mediana 43 miesi臋cy) stwierdzono 5% nawrot贸w. Badanie to wskazuje na wyj膮tkowo dobre rokowanie u chorych z nLP HL, a w zwi膮zku z tym na konieczno艣膰 wyboru leczenia najmniej toksycznego w kontek艣cie p贸藕nych, 艣miertelnych powik艂a艅.
Przeprowadzona ostatnio kompleksowa analiza por贸wnawcza 394 chorych na nLP HL oraz 7904 pacjent贸w z klasycznym HL wykaza艂a, 偶e ca艂kowit膮 remisj臋 po leczeniu pierwszej linii uzyskano u 87,5% pacjent贸w z nLP HL oraz u 81,7% w cHL (p = 0,003) (81). R贸偶nice w odsetku ca艂kowitych odpowiedzi by艂y znamienne nawet u chorych w okresie I-II bez negatywnych czynnik贸w rokowniczych (91,6% w nLP HL vs. 85,9% w cHL, p = 0,0145). Czynnikami ryzyka niepowodzenia leczenia u chorych z nLP HL by艂y zaawansowany okres kliniczny, niski poziom hemoglobiny (< 10,5 mg/dl) i limfopenia (< 8% limfocyt贸w we wzorze odsetkowym krwinek bia艂ych), podczas gdy w klasycznym HL – dodatkowo p艂e膰 m臋ska, wiek > 45 lat, leukocytoza > 15 000/mm3, podwy偶szona aktywno艣膰 LDH, wysokie warto艣ci OB (jak wy偶ej), zaj臋cie 3 lub wi臋cej grup w臋z艂贸w ch艂onnych oraz obecno艣膰 naciek贸w pozaw臋z艂owych.
U chorych z zaawansowan膮 postaci膮 nLP HL powinno by膰 podejmowane leczenie systemowe, chocia偶 wyb贸r rodzaju chemioterapii jest wci膮偶 kwesti膮 dyskusji. Z analizy ma艂ych grup pacjent贸w wcze艣niej nieleczonych oraz z chorob膮 nawrotow膮 wynika, 偶e terapia wed艂ug schemat贸w MOPP lub MOPP-podobnych (n = 12) jest skuteczniejsza od program贸w ABVD lub EVA (etoposide, vinblastine, adriamycin) (n = 6) (82). Trwa艂膮 remisj臋 uzyskano odpowiednio u 67% i 33% chorych, co mo偶e sugerowa膰 wi臋ksz膮 skuteczno艣膰 lek贸w alkiluj膮cych w tej postaci HL. Ma艂a liczba chorych w tym okresie nLP HL uniemo偶liwia przeprowadzenie prospektywnych bada艅 randomizowanych.
ROLA PET/CT W STRATYFIKACJI LECZENIA HL
W ostatnich kilku latach coraz powa偶niejsze miejsce w optymalizacji leczenia u chorych na HL zajmuje ocena zaawansowania choroby z wykorzystaniem PET/CT. W wielu krajach o wysokim poziomie ekonomicznym PET/CT nale偶y do standard贸w wst臋pnej oceny zaawansowania choroby. Z drugiej strony badanie PET/CT pozwala na zmian臋 stopnia klinicznego ustalonego na podstawie oceny w CT jedynie u 10-15% chorych, a co wi臋cej nie wp艂ywa na rodzaj stosowanej terapii pierwszoliniowej. Wiele bada艅 wskazuje natomiast na du偶膮 przydatno艣膰 prognostyczn膮 wczesnego, kontrolnego badania PET, wykonywanego zwykle po 2 cyklach leczenia chemicznego (83). Z danych dotycz膮cych HL wynika, 偶e u chorych, u kt贸rych takie badanie by艂o negatywne (PET/CT-) roczny czas wolny od progresji choroby wynosi 87-92%, w por贸wnaniu do jedynie 0-13% u chorych PET/CT+ (101, 102). Ze wsp贸lnego raportu grup w艂oskiej i du艅skiej dotycz膮cego analizy 260 chorych na HL wynika, 偶e 2-letnie prze偶ycie bez objaw贸w choroby u chorych PET/CT+ po 2 cyklach ABVD wynosi 12,8% w por贸wnaniu do 95% w przypadku chorych negatywnych w badaniu PET/CT (84). W analizie wielowariantowej wynik wczesnego, kontrolnego badania PET/CT okaza艂 si臋 niezale偶nym czynnikiem rokowniczym. Jest to parametr prognostyczny szczeg贸lnie istotny dla pacjent贸w z zaawansowan膮 chorob膮. Zasadno艣膰 wczesnej oceny PET u chorych z niskim zaawansowaniem HL wydaje si臋 natomiast dyskusyjne, ze wzgl臋du na bardzo dobre wyniki leczenia w tej grupie, nawet u chorych PET-dodatnich (85, 86).
Ponadto, badanie GHSG HD15 wskazuje, 偶e u chorych z zaawansowanym HL badanie PET/CT jest warto艣ciowym narz臋dziem pomocnym w decyzji o uzupe艂niaj膮cej radioterapii na zmiany resztkowe. Autorzy sugeruj膮, 偶e chorzy ze zmianami wi臋kszymi ni偶 2,5 cm powinni by膰 poddani badaniu PET/CT. Pacjenci PET-negatywni nie otrzymuj膮 na艣wietla艅, natomiast w przypadkach PET-dodatnich nale偶y rozwa偶y膰 radioterapi臋 (87). PET/CT okazuje si臋 badaniem o bardzo wysokiej warto艣ci predykcyjnej dla wczesnego (poni偶ej 12 miesi臋cy) nawrotu po leczeniu pierwszoliniowej HL (94%). Gallamini et al. (88) zasugerowali, 偶e u chorych z zaawansowanym HL warto艣膰 prognostyczna PET jest wy偶sza ni偶 mi臋dzynarodowego indeksu prognostycznego. Jak dot膮d nie ma pewno艣ci czy zmiana leczenia u chorych PET+ po kilku wst臋pnych cyklach chemioterapii pierwszorz臋dowej mo偶e poprawi膰 wyniki odleg艂e. Dann et al.: (89) zastosowali leczenie dostosowane do czynnik贸w ryzyka wed艂ug IPS u 108 chorych na HL. Pacjenci z IPS<2 (n = 69) otrzymali 2 cykle standardowego BEACOPP, natomiast z IPS ≥ 3 (n = 39) – 2 cykle BEACOPP eskalowanego. Wszyscy chorzy PET-negatywni w badaniu kontrolnym otrzymali dodatkowe 4 cykle standardowego BEACOPP, natomiast chorzy PET-dodatni 4 cykle BEACOPP eskalowanego. Mediana obserwacji w chwili opublikowania danych wynosi艂a 47 miesi臋cy. W tym czasie progresj臋 lub nawr贸t choroby stwierdzono u 27% chorych PET+ w por贸wnaniu z 2,3% chorych PET- (89).
Podsumowuj膮c, obecnie brak jeszcze pewnych dowod贸w na rol臋 PET/CT w dodatkowej selekcji grup ni偶szego i wy偶szego ryzyka, pozwalaj膮cej na optymalizacj臋 leczenia HL. Wydaje si臋 jednak, 偶e PET wykonywany po 2 cyklach leczenia jest czu艂ym wska藕nikiem prognostycznym w tej chorobie (90). Problem jest szczeg贸lnie istotny dla chorych z wczesnym HL, gdzie negatywny wynik badania PET po 2-3 cyklach m贸g艂by by膰 pomocny w decyzji o skr贸ceniu chemioterapii lub unikni臋ciu konsoliduj膮cej radioterapii (91, 92). Aktualnie trwaj膮 prospektywne badania podnosz膮ce problem roli PET w optymalizacji leczenia chorych we wszystkich okresach zaawansowania HL. Chocia偶 niekt贸rzy modyfikuj膮 obecnie leczenie w oparciu o po艣redni膮 ocen膮 PET po 2 pierwszych cyklach, zmieniaj膮c np. ABVD na eskalowany BEACOP lub HDTC u pacjent贸w PET-dodatnich, to pewno艣膰 czy takie post臋powanie jest uzasadnione zdob臋dziemy dopiero po zako艅czeniu prowadzonych obecnie pr贸b klinicznych. Wed艂ug kryteri贸w oceny odpowiedzi na leczenie uaktualnionych przez Cheson’a i wsp. (93) negatywny wynik badania PET powinien by膰 jednym z kryteri贸w ca艂kowitej remisji w HL.
LECZENIE POSTACI OPORNYCH I NAWROTOWYCH HL
Pomimo znacznych post臋p贸w w leczeniu pierwszoliniowym HL, post臋powanie z pierwotnie opornymi i nawrotowymi postaciami tej choroby pozostaje wci膮偶 problemem. W chwili obecnej zar贸wno u chorych opornych na leczenie piewszoliniowe jak i z nawrotem choroby, niezale偶nie od czasu jego wyst膮pienia, za najlepsz膮 opcj臋 post臋powania uwa偶a si臋 zastosowanie wysokodawkowanej terapii (high-dose therapy – HDT) z nast臋powym autoprzeszczepem kom贸rek macierzystych (autologous stem cell transplantation, autoSCT) (94). ASCT u chorych na HL jest procedur膮 stosunkowo dobrze tolerowan膮. Zastosowanie do tego celu kom贸rek progenitorowych z krwi obwodowej zmniejszy艂o 艣miertelno艣膰 oko艂oprzeszczepow膮 do poni偶ej 3%. Dla chorych we wczesnym nawrocie lub z pierwotnie progresywn膮 postaci膮 HL dokonuje si臋 tak偶e pr贸b niemieloablacyjnego allogenicznego przeszczepu kom贸rek macierzystych, wyniki s膮 jednak jak dot膮d trudne do definitywnej oceny.
Jedn膮 z opcji leczenia chorych z nawrotem HL s膮 schematy alternatywne, zawieraj膮ce inne zestawy lekowe, na zawieraj膮ce w swym sk艂adzie cis-platyn臋 (95). Bonfante i wsp. (96) na podstawie analizy 115 takich chorych stwierdzili, 偶e w przypadku oporno艣ci pierwotnej i wczesnych nawrot贸w (do 12 miesi臋cy) uzasadnione jest zastosowanie wysokodawkowanej terapii (high-dose therapy – HDT) z nast臋powym autoprzeszczepem kom贸rek macierzystych (autologous stem cell transplantation – autoSCT), natomiast u chorych z p贸藕niejszymi nawrotami (po up艂ywie minimum roku), mo偶na rozwa偶y膰 ponowne zastosowanie leczenia pierwszoliniowego. Obecnie przyjmuje si臋 jednak konieczno艣膰 intensywnej terapii (HDT + autoSCT) w ca艂ej tej grupie chorych, niezale偶nie od czasu wyst膮pienia nawrotu (97-101). Wyniki jedynego jak dot膮d badania randomizowanego nie potwierdzaj膮 jednoznacznie przewagi HDT + autoSCT nad sam膮 HDT w odniesieniu do ca艂kowitego czasu prze偶ycia (102). W badaniu tym, spo艣r贸d 161 chorych z nawrotow膮 lub oporn膮 postaci膮 HL podano wst臋pnie 2 kursy HDT wed艂ug schematu Dexa-BEAM (deksametazon, karmustyna, etopozyd, cytarabina, melfalan). Do dalszej cz臋艣ci badania w艂膮czono tylko chorych, u kt贸rych stwierdzono przynajmniej cz臋艣ciow膮 odpowied藕 na leczenie, randomizuj膮c ich do podania wysokodawkowanego BEAM (HD-BEAM), z nast臋powym autoSCT b膮d藕 do dalszych 1-2 kurs贸w Dexa-BEAM. Trzyletni czas wolny do niepowodzenia leczenia wolny (freedom from treatment failure) uzyskano wprawdzie u wi臋kszego odsetka chorych w ramieniu z autoSCT (odpowiednio 55% vs 34%; p = 0.019), jednak ca艂kowite prze偶ycie w obydwu grupach nie r贸偶ni艂o si臋 statystycznie (102). Inne schematy HDCT u偶ywane w leczeniu nawrotowych lub opornych postaciach HL to ICE (ifosfamid, cis-platyna, etopozyd), DHAP (deksametazon, cytarabina, cisplatyna), ESHAP (etopozyd, cytarabina, cis-platyna) oraz wielolekowe kombinacje z gemcytabin膮 (tj. IGEV; ifosfamide, gemcitabine, vinorelbine, dexamethasone) (103, 104). W razie nawrotu po HDCT zalecane jest paliatywne leczenie z gemcytabin膮 w monoterapii lub w skojarzeniach. Osoby m艂odsze z zachowan膮 chemiowra偶liwo艣ci膮 i zgodnym dawc膮 nale偶y rozwa偶y膰 alogeniczny przeszczep szpiku (alloSCT), najlepiej w ramach badania klinicznego.
Nale偶y podkre艣li膰, 偶e autoSCT jest u chorych z HL procedur膮 stosunkowo dobrze znoszon膮. Zastosowanie do tego celu kom贸rek progenitorowych z krwi obwodowej zmniejszy艂o 艣miertelno艣膰 oko艂oprzeszczepow膮 do poni偶ej 3%. HDCT z nast臋powym autoSCT pozwala na d艂ugotrwa艂膮 kontrol臋 choroby u oko艂o 80% pacjent贸w. Niestety, nie ma obecnie 偶adnych standard贸w leczenia chorych z nawrotem HL po autoSCT. Powinni oni by膰 kwalifikowani do pr贸b klinicznych z nowymi lekami o dzia艂aniu biologicznym, immunotoksynami czy przeciwcia艂ami monoklonalnymi.
Jednym ze sposob贸w leczenia w takich sytuacjach, kt贸ry nale偶y rozwa偶y膰 w przypadku pacjent贸w m艂odych, w dobrym stanie og贸lnym jest alogenicznego SCT (alloSCT). Dotychczasowe dane wskazuj膮 jednak na wysok膮 艣miertelno艣膰 oko艂oprzeszczepow膮 po konwencjonalnym alloSCT (105, 106). Dlatego u chorych we wczesnym nawrocie, szczeg贸lnie po autoSCT lub z pierwotnie progresywn膮 postaci膮 HL dokonuje si臋 pr贸b niemieloablacyjnego przeszczepienia kom贸rek macierzystych z kondycjonowaniem o zredukowanej intensywno艣ci (reduced-intensity conditioning – RIC) (107). Ostatnio por贸wnano wyniki kondycjonowania mieloablacyjnego i RIC u 168 chorych na HL poddanych alloSCT. 艢miertelno艣膰 zwi膮zana z przeszczepem po 1 roku wynosila odpowiednio 48% i 23% (108). Odsetek nawrot贸w by艂 jednak wi臋kszy po mini-alloSCT ni偶 po klasycznym przeszczepie (57% versus 24%); wyst臋powa艂y one po czasie 1-50 miesi臋cy od przeszczepu (mediana 6 miesi臋cy). Ostra i przewlek艂a choroba graft-versus-host (GVHD) by艂a skojarzona z ni偶szym ryzykiem nawrotu i wyst臋powa艂a z podobn膮 cz臋sto艣ci膮 w obydwu analizowanych grupach. Odsetek chorych z 5-letnim prze偶yciem bez objaw贸w choroby wynosi艂 18%, a 5-letnie ca艂kowite prze偶ycie – 28%.
BADANIA KONTROLNE PO LECZENIU
Wywiad (szczeg贸lnie w kierunku objaw贸w og贸lnych, potencjalnej toksyczno艣ci otrzymanej chemioterapii w odniesieniu do p艂uc i mi臋艣nia sercowego), badanie fizykalne oraz analiza laboratoryjna, z uwzgl臋dnieniem morfologii, OB oraz bada艅 biochemicznych co 3 miesi膮ce w pierwszym p贸艂roczu po zako艅czeniu leczenia, co 6 miesi臋cy do 4 lat po leczeniu oraz raz do roku – w nast臋pnych latach obserwacji (1).
W przypadku radioterapii szyi w 1, 2 i 5 roku powinno wykona膰 si臋 kontrol臋 poziomu TSH. Testosteron i estrogeny powinny by膰 monitorowane u m艂odszych pacjent贸w, kt贸rzy otrzymali intensywn膮 chemioterapi臋. Badanie CT musi by膰 wykonane dla potwierdzenia remisji. W p贸藕niejszym czasie powinno by膰 ono wykonywane w przypadku podejrzanych objaw贸w klinicznych. Przez ca艂y okres obserwacji obowi膮zuj膮 badania przesiewowe dla wykluczenia potencjalnych nowotwor贸w litych czy hematologicznych, kt贸re mog膮 by膰 indukowane leczeniem HL (1).
POWIK艁ANIA LECZENIA HL
Leczenie pierwszoliniowe HL charakteryzuje si臋 stosunkowo niskim odsetkiem ostrych powik艂a艅. Nale偶膮 do nich g艂贸wnie objawy mielosupresji, wypadanie w艂os贸w, nudno艣ci i wymioty w trakcie chemioterapii oraz neuropatia obwodowa zwi膮zana ze stosowaniem winkrystyny (109-111). Innymi powik艂aniami leczenia mog膮 by膰 uszkodzenie mi臋艣nia sercowego, najcz臋艣ciej o typie niewydolno艣ci lewokomorowej lub choroby wie艅cowej (antracykliny, radioterapia 艣r贸dpiersia), zw艂贸knienie p艂uc z nast臋powymi zaburzeniami oddechowymi (radioterapia 艣r贸dpiersia, bleomycyna) czy bezp艂odno艣膰 (szczeg贸lnie leki alkiluj膮ce) (109, 112-114). U os贸b wyleczonych, szczeg贸lnie m艂odych, g艂贸wnym zagro偶eniem s膮 powik艂ania p贸藕ne, wyst臋puj膮ce po wielu latach od zako艅czenia terapii. G艂贸wnym p贸藕nym powik艂aniem leczenia HL s膮 wt贸rne nowotwory, zwi膮zane szczeg贸lnie ze stosowaniem radioterapii oraz lek贸w alkiluj膮cych. Nale偶膮 do nich guzy lite, jak rak p艂uca czy sutka a tak偶e rozrostowe choroby krwi, w tym ostre bia艂aczki, ch艂oniaki czy zespo艂y mielodysplastyczne (115-119). Wydaje si臋, 偶e optymalizacja leczenia oparta na stratyfikacji chorych zgodnie z powy偶ej przedstawionymi zasadami, z jednoczesnym poszukiwaniem nowych biologicznych czynnik贸w prognostycznych, u艂atwiaj膮cych odpowiedni dob贸r rodzaju i intensywno艣ci leczenia, mo偶e zredukowa膰 wyst臋powanie tych powik艂a艅.
NOWE STRATEGIE LECZNICZE W HL
W ostatnich latach, coraz wi臋cej nadziei na post臋p w leczeniu opornych lub nawrotowych postaci HL budzi celowana terapia biologiczna, kt贸ra jest pozbawiona w du偶ym stopniu toksyczno艣ci cechuj膮cej intensywn膮 polichemioterapi臋 czy radioterapi臋.
Celem dla terapii biologicznej HL mog膮 by膰 antygeny, kt贸rych ekspresj臋 wykazuj膮 kom贸rki H/RS. W klasycznym HL jest CD30. Niestety, dotychczasowe pr贸by wykazuj膮 niski wska藕nik odpowiedzi na przeciwcia艂a anty-CD30 (120, 121). W badaniu fazy I u 21 chorych na HL testowano SGN-30, chimeryczne przeciwcia艂o anty-CD30, nie odnotowuj膮c jednak 偶adnej obiektywnej odpowiedzi (122). Podobnie minimaln膮 aktywno艣膰 stwierdzono w przypadku humanizowanego przeciwcia艂a anty-CD30 – MDX-060; odpowied藕 kliniczn膮 uzyskano u 4 z 63 chorych (123). Nieco lepsze efekty stwierdzono w odniesieniu do przeciwcia艂a anty-CD30 skoniugowanego z monomethylaurystatyn膮 (SGN-35, brentuximab vedotin) czynnikiem anty-tubulinowym; obiektywn膮 odpowied藕 uzyskano u 4 z 20 badanych chorych (124, 125). Aktualnie trwa badanie kliniczne oceniaj膮ce aktywno艣膰 brentuximabu zastosowanego po autoSCT u pierwotnie opornych lub nawrotowych chorych na HL.
Hiperaktywny szlak NFκB mo偶e by膰 jednym z potencjalnych cel贸w dla terapii. Jego zahamowanie jest mo偶liwe na kilku poziomach, w艂膮czaj膮c w to zastosowanie inhibitora proteasomu (bortezomib), IKK (arsenic trioxide; As2O3) b膮d藕 bezpo艣rednio samego NFκB (antysensowne oligonucleotydy RelA) (126-129). Ostatnie dane wskazuj膮, 偶e przeciwcia艂o anty-CD30 mo偶e zwi臋ksza膰 wra偶liwo艣膰 kom贸rek H/RS na inhibitor proteasomu, bortezomib (130). Niestety, bortezomib okaza艂 si臋 nieskuteczny w badaniach klinicznych prowadzonych u chorych na HL (131).
Inn膮 skuteczn膮 strategi膮 lecznicz膮 mog膮 sta膰 si臋 drobnocz膮steczkowe komponenty takie jak SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid), indukuj膮ce wiele efekt贸w cytotoksycznych, takich jak hamowanie deacetylazy histonu (histone deacetylase, HDAC; NFkB) a tak偶e aktywacj臋 apoptozy poprzez nadekpresj臋 p21 (132), hamowanie cFLIP (133) oraz generacj臋 wolnych rodnik贸w (134). Skojarzenie SAHA z bortezomibem daje synergistyczny efekt cytotoksyczny w stosunku do kom贸rek bia艂aczkowych (135). Pierwsze pr贸by kliniczne z u偶yciem SAHA w ch艂oniakach z艂o艣liwych s膮 obecnie w toku (136).
Receptor TRAIL czy bia艂ka antyapototyczne XIAP, BclXL czy Bcl-2 mog膮 by膰 kolejnym celem alternatywnego leczenia w HL. XIAP, antysensowny oligonucleotyd AEG35156 (Aegera Therapeutics, jest badany aktualnie w ramach pr贸by klinicznej I fazy). Szczeg贸lnie interesuj膮cym ze wzgl臋du na podstawy biologiczne kom贸rki H/RS mo偶e by膰 wyciszanie cFLIP (siRNA), co jak si臋 okazuje odbudowuje wra偶liwo艣膰 kom贸rek na apoptoz臋 indukowan膮 poprzez CD95 i receptor TRAIL (137-139).
Immunoterapia staje si臋 w ostatnich latach kolejn膮 alternatyw膮 leczenia w HL. Trwaj膮 badania kliniczne oceniaj膮ce skuteczno艣膰 leczenia za pomoc膮 cytotoksycznych kom贸rek T CD8+ inkubowanych wcze艣niej z LMP2. Pomimo, 偶e obserwuje si臋 w cz臋艣ci przypadk贸w kliniczne remisje, to pewnym ograniczeniem jest mi臋dzy innymi potrzeba indywidualnego generowania LMP2-specyficznych kom贸rek CD8+ dla poszczeg贸lnych chorych (140-143).
Poniewa偶 kom贸rki nowotworowe (L&H) w nLP HL wykazuj膮 siln膮 ekspresj臋 antygenu CD20, podj臋to badania nad aktywno艣ci膮 rytuksymabu, przeciwcia艂a monoklonalnego anty-CD20, w tym podtypie HL. Rytuksymab podawany w czterech standardowych, cotygodniowych dawkach wykaza艂 wysok膮 aktywno艣膰 nawet u pacjent贸w z wielokrotnymi nawrotami choroby (144, 145). Po d艂u偶szym okresie obserwacji (mediana 63 miesi臋cy) 92% z tych chorych 偶yje, w tym 50% wci膮偶 bez objaw贸w choroby (146). Dane te sprawi艂y, 偶e rozpocz臋to badanie II fazy z zastosowaniem standardowych dawek rytuksymabu u chorych na nLP HL w okresie IA. Horning i wsp (147) analizowali aktywno艣膰 rytuksymabu w monoterapii u 39 chorych z nawrotowym nLP HL oraz 21 pacjent贸w wcze艣niej nieleczonych. Odsetek odpowiedzi wyni贸s艂 97%. W grupie chorych leczonych tylko czterema cotygodniowymi dawkami rytuksymabu (n = 23) 30-miesi臋czny czas do nawrotu choroby osi膮gn臋艂o 56% os贸b, podczas gdy u pacjent贸w leczonych czterema standardowymi dawkami cotygodniowymi, lecz powtarzanymi co 6 miesi臋cy przez okres 2 lat (n = 16), odsetek ten wynosi艂 88%.
Ostatnio zasugerowano potencjaln膮 skuteczno艣膰 rytuksumabu tak偶e u chorych z klasyczn膮 postaci膮 HL. Teoretyczn膮 przes艂ank膮 do takiego post臋powania jest silna ekspresja antygenu CD20 na kom贸rkach nacieku ziarniczego oraz fakt, 偶e kom贸rki progenitorowe dla kom贸rek RS charakteryzuje fenotyp CD20+/CD30-. Younes i wsp. (148) przeprowadzili badanie u 65 chorych ze 艣wie偶o zdiagnozowanym HL, podaj膮c chemioterapi臋 wed艂ug schematu ABVD skojarzon膮 z rytuksymabem (R-ABVD) podawanym w sze艣ciu standardowych dawkach. Wykazali oni popraw臋 czasu bez objaw贸w choroby po leczeniu skojarzonym R-ABVD w stosunku do efekt贸w uzyskiwanych w wyniku podawania samego ABVD u pacjent贸w ze wszystkich grup ryzyka, z ca艂kowitym prze偶yciem u 98% oraz prze偶yciem wolnym od nawrotu choroby u 85% chorych (mediana czasu obserwacji 32 miesi臋cy). Obecnie oceniana jest aktywno艣膰 skojarzenia rytuksymabu z eskalowanym BEACOPP u chorych PET-pozytywnych w zaawansowanym okresie klasycznej postaci HL.
Innym antygenem, kt贸rego ekspresj臋 stwierdza si臋 na powierzchni kom贸rek RS jest cz膮steczka kostymuluj膮ca CD80, b臋d膮ca regulatorem funkcji kom贸rek T. Przeciwcia艂o monoklonalne anty-CD80, galiximab, jest obecnie badane w nawrotowym i opornym na leczenie HL przez Cancer and Leukemia Group B (149).
Inn膮 strategi膮 lecznicz膮 mog膮 okaza膰 si臋 drobnocz膮steczkowe komponenty takie jak SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid). Indukuj膮 one wiele efekt贸w cytotoksycznych, w tym hamowanie deacetylazy histonowej (histone deacetylase – HDAC) oraz indukcja apoptozy poprzez zwi臋kszanie ekspresji bia艂ka p21, hamowanie cytoplazmatycznego bia艂ka cFLIP oraz generacj臋 wolnych rodnik贸w (150-153). Cz臋艣ciow膮 remisj臋 lub stabilizacj臋 choroby uzyskano u 4 z 12 pacjent贸w z nawrotow膮 chorob膮 w badaniu I fazy z SAHA (154). W badaniu klinicznym fazy II inny inhibitor deacetylazy, MGCD0103, indukowa艂 odpowied藕 u 5 z 7 chorych z nawrotowym HL, leczonych uprzednio HDTC+autoSCT (155).
Kolejn膮 alternatyw膮 leczenia HL mo偶e by膰 zastosowanie lek贸w immunomoduluj膮cych, takich jak talidomid czy lenolidomid. Sw贸j efekt przeciwch艂oniakowy uzyskuj膮 one mi臋dzy innymi przez moduluj膮ce dzia艂anie na kom贸rki nacieku otaczaj膮cego kom贸rki H/RS oraz poprzez hamowanie angiogenezy. Talidomid w skojarzeniu z winblastyn膮 indukowa艂 36% odpowiedzi w badaniu klinicznym fazy II przeprowadzonym u ci臋偶ko przeleczonych chorych na HL (156). Aktualnie trwaj膮 badania II fazy nad skuteczno艣ci膮 lenalidomidu w HL.

**Praca cz臋艣ciowo zrealizowana i sponsorowana w ramach prac statutowych Uniwersytetu Medycznego w 艁odzi, nr 503/8-093-01/503-01.
Pi艣miennictwo
1. Engert A, Eichenauer DA, Dreyling M: ESMO Guidelines Working Group. Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 (suppl. 5): v168-171.
2. Diehl V, Sextro M, Franklin J et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin’s disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin’s Disease. J Clin Oncol 1999; 17: 776-783.
3. Marafioti T, Hummel M, Foss HD et al.: Hodgkin and Reed-Sternberg cells represent an expansion of a single clone originating from a germinal center B-cell with functional immunoglobulin gene rearrangements but defective immunoglobulin transcription. Blood 2000; 95: 1443-1450.
4. Bargou RC, Leng C, Krappmann D et al.: High-level nuclear NF-κB and Oct-2 is a common feature of cultured Hodgkin/Reed-Sternberg cells. Blood 1996; 87: 4340-4347.
5. Emmerich 0F, Meiser M, Hummel M et al.: Overexpression of I kappa B alpha without inhibition of NF-κB activity and mutations in the I kappa B alpha gene in Reed-Sternberg cells. Blood 1999; 94: 3129-3134.
6. Jungnickel B, Staratschek-Jox A, Brauninger A et al.: Clonal deleterious mutations in the iκbα gene in the malignant cells in Hodgkin’s lymphoma. Journal of Experimental Medicine 2000; 191: 395-401.
7. Krappmann D, Emmerich F, Kordes U et al.: Molecular mechanisms of constitutive NF-κB/Rel activation in Hodgkin/Reed-Sternberg cells. Oncogene 1999; 18: 943-953.
8. Schmitz R, Hansmann ML, Bohle V et al.: TNFAIP3 (A20) is a tumor suppressor gene in Hodgkin lymphoma and primary mediastinal B cell lymphoma. Journal of Experimental Medicine 2009; 206: 981-989.
9. Montesinos-Rongen M, Roers A, K眉ppers R et al.: Mutation of the p53 gene is not a typical feature of Hodgkin and Reed-Sternberg cells in Hodgkin’s disease. Blood 1999; 94: 1755-1760.
10. Joos S, Menz CK, Wrobel G et al.: Classical Hodgkin lymphoma is characterized by recurrent copy number gains of the short arm of chromosome 2. Blood 2002; 99: 1381-1387.
11. Kupper M, Joos S, von Bonin F et al.: MDM2 gene amplification and lack of p53 point mutations in Hodgkin and Reed-Sternberg cells: results from single-cell polymerase chain reaction and molecular cytogenetic studies. Br J Haematol 2001; 112: 768-75.
12. Joos S, Kupper M, Ohl S et al.: Genomic imbalances including amplification of the tyrosine kinase gene JAK2 in CD30+ Hodgkin cells. Cancer Res 2000; 60: 549-552.
13. Martin-Subero JI, Gesk S, Harder L et al.: Recurrent involvement of the REL and BCL11A loci in classical Hodgkin lymphoma. Blood 2002; 99: 1474-1477.
14. Aldinucci D, Gloghini A, Pinto A et al.:The classical Hodgkin’s lymphoma micro environment and its role in promoting tumor growth and immune escape. Journal of Pathology 2010; 221: 248-263.
15. Aldinucci D, Pinto A, Gloghini A, Carbone A: Chemokine receptors as therapeutic tools in Hodgkin lymphoma: CCR4 and beyond. Blood 2010; 115: 746-747.
16. Poppema S: Immunobiology and pathophysiology of Hodgkin lymphomas. Hematology American Society of Hematology Education Program 2005; 231-238.
17. Merluzzi S, Frossi B, Gri G et al.: Mast cells enhance proliferation of B lymphocytes and drive their differentiation toward IgA-secreting plasma cells. Blood 2010; 115: 2810-2817.
18. Molin D, Fischer M, Xiang Z et al.: Mast cells express functional CD30 ligand and are the predominant CD30L-positive cells in Hodgkin’s disease. British Journal of Haematology 2001; 114: 616-623.
19. Aldinucci D, Lorenzon D, Olivo K et al.: Interactions between tissue fibroblasts in lymph nodes and Hodgkin/Reed-Sternberg cells. Leuk Lymphoma 2004; 45: 1731-1739.
20. Doussis-Anagnostopoulou IA, Talks KL, Turley H et al.: Vascular endothelial growth factor (VEGF) is expressed by neoplastic Hodgkin-Reed-Sternberg cells in Hodgkin’s disease. J Pathol 2002; 197: 677-683.
21. Teofili L, Di Febo AL, Pierconti F et al.: Expression of the c-met proto-oncogene and its ligand, hepatocyte growth factor, in Hodgkin disease. Blood 2001; 97: 1063-1069.
22. Kapp U, Yeh WC, Patterson B et al.: Interleukin 13 is secreted by and stimulates the growth of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. J Exp Med 1999; 189: 1939-1946.
23. Jundt F, Anagnostopoulos I, Forster R et al.: Activated Notch1 signaling promotes tumor cell proliferation and survival in Hodgkin and anaplastic large cell lymphoma. Blood 2002; 99: 3398-3403.
24. Al-Shamkhani A: The role of CD30 in the pathogenesis of haematopoietic malignancies. Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 355-359.
25. Zheng B, Fiumara P, Li YV et al.: MEK/ERK pathway is aberrantly active in Hodgkin disease: a signaling pathway shared by CD30, CD40, and RANK that regulates cell proliferation and survival. Blood 2003; 102: 1019-1027.
26. Fazilleau N, Mark L, McHeyzer-Williams LJ, McHeyzer-Williams MG: Follicular helper T cells: lineage and location. Immunity 2009; 30: 324-335.
27. Piccaluga PP, Agostinelli C, Gazzola A et al.: Pathobiology of Hodgkin lymphoma. Adv Hematol 2011; 2011: 920898.
28. Foyil KV, Bartlett NL: Anti-CD30 antibodies for Hodgkin lymphoma. Current Hematol Malignancy Rep 2010; 5: 140-147.
29. Falini B, Pileri S, Stein H et al.: Variable expression of leukocyte-common (CD45) antigen in CD30 (Ki1)-positive anaplastic large-cell lymphoma: implications for the differential diagnosis between lymphoid and nonlymphoid malignancies. Human Pathol 1990; 21: 624-629.
30. Chittal S: Epithelial membrane antigen in hematolymphoid neoplasms a review. Applied Immunohistochemistry and Molecular Morphology 1997; 5: 203-215.
31. Watanabe K, Yamashita Y, Nakayama A et al.: Varied B cell immunophenotypes of Hodgkin/Reed-Sternberg cells in classic Hodgkin’s disease. Histopathology 2000; 36: 353-361.
32. Tzankov A, Krugmann J, Fend F et al.: Prognostic significance of CD20 expression in classical Hodgkin lymphoma: a clinicopathological study of 119 cases. Clin Cancer Res 2003; 9: 1381-1386.
33. Tzankov A, Zimpfer A, Pehrs AC et al.: Expression of B-cell markers in classical Hodgkin lymphoma: a tissue microarray analysis of 330 cases. Modern Pathology 2003; 16: 1141-1147.
33. Horwich A, Specht L, Ashley S: Survival analysis of patients with clinical stages I or II Hodgkin’s disease who have relapsed after initial treatment with radiotherapy alone. Eur J Cancer 1997; 33: 848-853.
34. Naresh KN, O’Conor GT, Soman CS et al.: A study of p53 protein, proliferating cell nuclear antigen, and p21 in Hodgkin’s disease at presentation and relapse. Human Pathology 1997; 28: 549-555.
35. Smolewski P, Robak T, Krykowski E et al.: Prognostic factors in Hodgkin’s disease: multivariate analysis of 327 patients from a single institution. Clin Cancer Res 2000; 6: 1150-1160.
36. Leoncini L, Spina D, Nyong’o A et al.: Neoplastic cells of Hodgkin’s disease show differences in EBV expression between Kenya and Italy. Int J Cancer 1996; 65: 781-784.
37. Diehl V, Thomas RK, Re D: Part II: Hodgkin’s lymphoma – diagnosis and treatment. Lancet Oncol 2004; 5: 19-27.
38. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB et al.: Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989; 7: 1630-1636.
40. Press OW, LeBlanc M, Lichter AS et al.: Phase III randomized intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2001; 19: 4238-4244.
41. Engert A, Franklin J, Eich HT et al.: Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin’s lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3495-3502.
42. Nogova L, Reineke T, Eich HT et al.: Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 2005; 16: 1683-1687.
43. Raemaekers J, Kluin-Nelemans H, Teodorovic et al.: The achievements of the EORTC Lymphoma Group. European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Eur J Cancer 2002; 38 (suppl.): 107-113.
44. Longo DL, Young RC, Wesley M et al.: Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1986; 4: 1295-1306.
45. Bonadonna G, Valagussa P, Santoro A: Alternating non-cross-resistant combination chemotherapy or MOPP in stage IV Hodgkin’s disease. A report of 8-year results. Ann Intern Med 1986; 104: 739-746.
46. Diehl V, Thomas RK, Re D: Part II: Hodgkin’s lymphoma – diagnosis and treatment. Lancet Oncol 2004; 5: 19-27.
47. Engert A, Franklin J, Eich HT et al.: Two cycles of ABVD plus extended field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early-favourable Hodgkin lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3495-3502.
48. Sieniawski M, Franklin J, Nogova L et al.: Outcome of patients experiencing progression or relapse after primary treatment with two cycles of chemotherapy and radiotherapy for early-stage favorable Hodgkin‘s lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 2000-2005.
49. Noordijk EM, Carde P, Dupouy N et al.: Combined-modality therapy for clinical stage I or II Hodgkin’s lymphoma: long-term results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer H7 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2006; 24: 3128-3135.
50. Hagenbeek A, Eghbali H, Ferme麓 C et al.: Three cycles of MOPP/ABV M/A hybrid and involved-field irradiation is more effective than subtotal nodal irradiation (STNI) in favorable supradiaphragmatic clinical stages (CS) I-II Hodgkin’s disease (HD): Preliminary results of the EORTC-GELA H8-F randomized trial in 543 patients. Blood 2000; 96: 575a; 2472.
51. Engert A, Plutschow A, Eich HT et al.: Reduced treatment intensity in patients with early stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2010; 363: 640-652.
52. Borchmann P, Diehl V, Goergen H et al.: Dacarbazine is an Essentials component of ABVD in the treatment of early favourable Hodgkin lymphoma: results of the second interim analysis of the GHSG HD13 trial. Haematologica 2010; 95 (suppl): 473: Abstract 1146.
53. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM et al.: Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin’s lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005; 23: 4634-4642.
54. Straus DJ, Portlock CS, Qin J et al.: Results of a prospective randomized clinical trial of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) followed by radiation therapy (RT) versus ABVD alone for stages I, II, and IIIA nonbulky Hodgkin disease. Blood 2004; 104: 3483-3489.
55. Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin’s lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 2010; 28: 1611-1615.
56. Herbst C, Rehan FA, Skoetz N et al.: Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev 2011; 2: CD007110.
57. Borchmann P, Engert A, Pluetschow A et al.: Dose-intensified combined modality treatment with 2 cycles of BEACOPPescalated followed by 2 cycles of ABVD and involved field radiotherapy (IF-RT) is superior to 4 cycles of ABVD and IF-RT in patients with early unfavourable Hodgkin Lymphoma (HL): an analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD14 trial. Blood 2008; (ASH Annual Meeting Abstracts); 112: Abstract 367.
58. Eich HT, Diehl V, Gorgen H et al.: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 4199-4206.
59. Noordijk E, Carde P, Hagenbeek A: Combination of radiotherapy and chemotherapy is advisable in all patients with clinical stage I-II Hodgkin’s disease. Six-year results of the EORTC--GPMC controlled clinical trials ‘H7-VF,’ ‘H7-F’ and ‘H7-U’. Int JRadiat Oncol Biol Phys 1997; 39: 173.
60. Engert A, Schiller P, Jostig A, et al.: Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherpay in patients with early stage unfavourable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 3601-3608.
61. Nordijk EM, Thomas J, Ferm膷 C, van’t Veer MB et al.: EORT-GE--LA, Intermediate stage: early ufavourable supradiaphragmatic disease: 6xABVD+IF-RT vs 4XABVD+IF-RT. 6th International Symposium of Hodgkin’s Lymphoma Cologne, Germany, 8-21 September 2004. Abstract
62. Diehl V, Brillant C, Engert A et al.: Intermediate stage: intensification of CT and concomitant reduction of RT: interim analysis of HD 11 trial of GHSG. 6th International Symposium of Hodgkin’s Lymphoma Cologne, Germany, 8-21 September 2004. Abstract 65.
63. Longo DL, Young RC, Wesley M et al.: Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1986; 4: 1295-1306.
64. Bonadonna G, Valagussa P, Santoro A: Alternating non-cross-resistant combination chemotherapy or MOPP in stage IV Hodgkin’s disease. A report of 8-year results. Ann Intern Med 1986; 104: 739-746.
65. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL et al.: A randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin麓s disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol 2003; 21: 607-614.
66. Evens AM, Cilley J,Ortiz T et al.: G-CSF is not necessary to maintain over 99% dose-intensity with ABVD in the treatment of Hodgkin lymphoma: low toxicity and excellent outcomes in a 10-year analysis. Br J Haematol 2007; 137: 545-552.
67. Martin WG, Ristow KM, Habermann TM et al.: Bleomycin pulmonary toxicity has a negative impact on the outcome of patients with Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 7614-7620.
68. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL et al.: Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin’s disease: Report of an intergroup trial. J Clin Oncol 2003; 21: 607-614.
69. Andreas E, Franklin J, Diehl V. Long-term follow-up of BEACOPP escalated chemotherapy in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma on behalf of the German Hodgkin Study Group. Blood 2007; 110: 70a; Abstract 211.
70. Engert A, Diehl V, Franklin J et al.: Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin‘s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 2009; 27: 4548-4554.
71. Gordon LI, Hong F, Fisher RI et al.: A randomized phase III trial of ABVD vs. Stanford V +/- radiation therapy in locally extensive and advanced stage Hodgkin lymphoma: An intergroup study coordinated by the Eastern Cooperatve Oncology Group (E2496). Blood 2010; 116: 415, (abstr. 6).
72. Hasenclever D, Diehl V: A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med 1998; 339: 1506-1514.
73. Moccia MA, Donaldson J, Chhanabhai M et al.: The International Prognostic Factor Project Score (IPS) in advanced stage Hodgkin lymphoma has limited utility in patients treated in the modern era. Blood 2009; 114: Abstract 1554.
74. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U et al.: European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group. Involved field radiotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2003; 348: 2396-2406.
75. Ng AK, Mauch PM: Late complications of therapy of Hodgkin‘s disease: prevention and management. Curr Hematol Rep 2004; 3: 27-33.
76. Diehl V, Sextro M, Franklin J et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease: Report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin’s Disease. J Clin Oncol 1999; 17: 776-783.
77. Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K et al.: European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte Predominant Hodgkin Disease: Histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes. Blood 2000; 96: 1889-1899.
78. Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O et al.: Lymphocyte predominant Hodgkin’s lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection-a study of the French Society of Paediatric Oncology. J Clin Oncol 2003; 15: 2948-2952.
79. Borchmann P, Treml JF, Hansen H, et al.: The human anti-CD30 antibody 5F11 shows in vitro and in vivo activity against malignant lymphoma. Blood 2003; 102: 3737-3742.
80. Nogova L, Reineke T, Eich HT et al.: Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: A retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 2005; 16: 1683-1687.
81. Nogova L, Reineke T, Brillant C et al.: Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2008; 3: 434-439.
82. Bodis S, Kraus MD, Pinkus G et al.: Clinical presentation and outcome in lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1997; 15: 3060-3066.
83. Gallamini A, Rigacci L, Merli F et al.: The predictive value of positron emission tomography scanning performed after two courses of standard therapy on treatment outcome in advanced stage Hodgkin’s disease. Haematologica 2006; 91: 475-481.
84. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L et al.: Early Interim 2-[18F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose positron emission tomography is prognostically superior to International Prognostic Score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a joint Italian?Danish Study. J Clin Oncol 2007; 25: 3746-3752.
85. Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al.: FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 52-59.
86. Advani R, Maeda L, Lavori P, et al.: Impact of positive positron emission tomography on prediction of freedom from progression after Stanford V chemotherapy in Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2007; 25: 3902-3907.
87. Kobe C, Dietlein M, Franklin J et al.: Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced stage Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 112: 3989-3994.
88. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L et al.: Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol 2007; 25: 3746-3752.
89. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A et al.: Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood 2007; 109: 905-909.
90. Hutchings M, Loft A, Hansen M et al.: FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 52-59.
91. Girinsky T, van der Maazen R, Specht L et al.: Involved-node radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin lymphoma: concepts and guidelines. Radiother Oncol 2006; 79: 270-277.
92. Radford J, O’Doherty M, Barrington S et al.: Results of the 2nd planned interim analysis of the RAPID trial (involved field radiotherapy versus no further treatment) in patients with clinical stages 1A and 2A Hodgkin lymphoma with a ‘negative’ FDG-PET scan after 3 cycles ABVD. Blood 2008; 112: Abstract 369.
93. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al.: Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579-586.
94. von Tresckow B, Engert A: The role of autologous transplantation in Hodgkin Lymphoma. Curr Hematol Malig Rep 2011; 6: 172-179.
95. Josting A, Rudolph C, Reiser M et al.: Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2002; 13: 1628-1635.
96. Bonfante V, Santoro A, Viviani S et al.: Outcome of patients with Hodgkin’s disease failing after primary MOPP-ABVD. J Clin Oncol 1997; 15: 528-534.
97. Moskowitz C: An update on the management of relapsed and primary refractory Hodgkin’s disease. Semin Oncol 2004; 31: 54-59.
98. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH et al.: Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993; 341: 1051-1054.
99. Linch D, Winfield D, Goldstone A et al.: Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993; 341: 1051-1054.
89. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A et al.: Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood 2007; 109: 905-909.
100. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al.: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065-2071.
101. Schmitz N, Sureda A, Robinson S: Allogeneic transplantation of hematopoietic stem cells after nonmyeloablative conditioning for Hodgkin’s disease: indications and results. Semin Oncol 2004; 31: 27-32.
102. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al.: German Hodgkin’s Lymphoma Study Group; Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065-2071.
103. Bartlett NL, Niedzwiecki D, Johnson JL et al.: Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD), a salvage regimen in relapsed Hodgkin’s lymphoma: CALGB 59804. Ann Oncol 2007; 18: 1071-1079.
104. Kuruvilla J, Nagy T, Pintilie M et al.: Similar response rates and superior early progression-free survival with gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin salvage therapy compared with carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan salvage therapy prior to autologous stem cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin lymphoma. Cancer 2006; 106: 353-360.
105. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G et al.: An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 667-678.
106. Freytes CO, Loberiza FR, Rizzo JD et al.: Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who experience relapse after autologous stem cell transplantation for lymphoma: a report of the International Bone Marrow Transplant Registry. Blood 2004; 104: 3797-3803.
107. Peggs KS, Hunter A, Chopra R et al.: Clinical evidence of a graft-versus-Hodgkin’s-lymphoma effect after reduced-intensity allogeneic transplantation. Lancet 2005; 365: 1934-1941.
108. Sureda A, Robinson S, Canals C et al.: Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the Europ an Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008; 26: 455-462.
109. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L et al.: Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol 2007; 25: 3746-3752.
110. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A et al.: Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood 2007; 109: 905-909.
111. Hutchings M, Loft A, Hansen M et al.: FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 52-59.
112. Hull MC, Morris CG, Pepine CJ, Mendenhall NP: Valvular dysfunction and carotid, subclavian, and coronary artery disease in survivors of Hodgkin Lymphoma treated with radiation therapy. JAMA 2003; 290: 2831-2837.
113. Sherins RJ, DeVita VT Jr: Effect of drug treatment for lymphoma on male reproductive capacity. Studies of men in remission after therapy. Ann Intern Med 1973; 79: 216-220.
114. Schilsky RL, Sherins RJ, Hubbard SM et al.: Long-term follow up of ovarian function in women treated with MOPP chemotherapy for Hodgkin’s disease. Am J Med 1981; 71: 552-556.
115. Travis LB, Gospodarowicz M, Curtis RE et al.: Lung cancer following chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 182-192.
116. van Leeuwen FE, Klokman WJ, Stovall M et al.: Roles of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 971-980.
117. Horwich A, Swerdlow AJ: Second primary breast cancer after Hodgkin’s disease. Br J Cancer 2004; 9: 294-298.
118. Blayney DW, Longo DL, Young RC et al.: Decreasing risk of leukemia with prolonged follow-up after chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 1987; 316: 710-714.
119. Bhatia S, Yasui Y, Robison LL, Birch JM et al.: Late Effects Study Group.High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin’s disease: report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 4386-4394.
120. Borchmann P, Treml JF, Hansen H et al.: The human anti-CD30 antibody 5F11 shows in vitro and in vivo activity against malignant lymphoma. Blood 2003: 102: 3737-3742.
121. Leonard JP, Rosenblatt JD, Bartlett NL et al.: Phase II Study of SGN-30 (Anti-CD30 Monoclonal Antibody) in Patients with Refractory or Recurrent Hodgkin’s Disease. Blood 2004; 104: Abstract 2635.
122. Bartlett NL, Younes A, Carabasi MH et al.: A phase 1 multidose study of SGN-30 immunotherapy in patients with refractory or recurrent CD30牛 hematologic malignancies. Blood 2008; 111: 1848-1854.
123. Ansell SM, Horwitz SM, Engert A et al.: Phase I/II study of an anti-CD30 monoclonal antibody (MDX-060) in Hodgkin’s lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 2764-2769
124. Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL et al.: cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood 2003; 102: 1458-1465
125. Younes A, Forero-Torres A, Bartlett NL et al.: A novel antibody-drug conjugate, SNG-35 (Anti-CD30-Auristatin), induces objective responses in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: preliminary results of a phase I tolerability study. Haematologica 2007; 92: 64; abstract PO99bis.
126. Karin M, Yamamoto Y, Wang QM: The IKK NF-kappa B system: a treasure trove for drug development. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 17-26.
127. Mathas S, Lietz A, Janz M et al.: Inhibition of NF-kappaB essentially contributes to arsenic-induced apoptosis. Blood 2003; 102: 1028-1034.
128. Zheng B, Georgakis GV, Li Y et al.: Induction of cell cycle arrest and apoptosis by the proteasome inhibitor PS-341 in Hodgkin disease cell lines is independent of inhibitor of nuclear factor-kappaB mutations or activation of the CD30, CD40, and RANK receptors. Clin Cancer Res 2004; 109: 3207-3215.
129. Chen LF, Greene WC: Regulation of distinct biological activities of the NF-kappaB transcription factor complex by acetylation. J Mol Med 2003; 81: 549-57.
130. Pogge E, Boell B, Tawadros S et al.: The Human Anti-CD30 Antibody 5F11 Activates NF-kB and Sensitizes Lymphoma Cells to Bortezomib Induced Apoptosis. 46th Annual Meeting of American Society of Hematology. December 4-7, 2004, San Diego, USA. Blood 2004; 104: Abstract 3295.
131. Rosato RR, Almenara JA, Grant S: The histone deacetylase inhibitor MS-275 promotes differentiation or apoptosis in human leukemia cells through a process regulated by generation of reactive oxygen species and induction of p21CIP1/WAF1. Cancer Res 2003; 63: 3637-3645.
132. Rosato RR, Almenara JA, Grant S: The histone deacetylase inhibitor MS-275 promotes differentiation or apoptosis in human leukemia cells through a process regulated by generation of reactive oxygen species and induction of p21CIP1/WAF1. Cancer Res 2003; 63: 3637-3645.
133. Aron JL, Parthun MR, Marcucci G et al.: Depsipeptide (FR901228) induces histone acetylation and inhibition of histone deacetylase in chronic lymphocytic leukemia cells concurrent with activation of caspase 8-mediated apoptosis and down-regulation of c-FLIP protein. Blood 2003; 102: 652-658.
134. Ruefli AA, Ausserlechner MJ, Bernhard D et al.: The histone deacetylase inhibitor and chemotherapeutic agent suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) induces a cell-death pathway characterized by cleavage of Bid and production of reactive oxygen species. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 10833-10838.
135. Yu C, Rahmani M, Conrad D et al.: The proteasome inhibitor bortezomib interacts synergistically with histone deacetylase inhibitors to induce apoptosis in Bcr/Abl+ cells sensitive and resistant to STI571. Blood 2003; 102: 3765-3774.
136. Kelly WK, Richon VM, O’Connor O et al.: Phase I clinical trial of histone deacetylase inhibitor: suberoylanilide hydroxamic acid administered intravenously. Clin Cancer Res 2003; 9: 3578-3588.
137. Bleicher KH, Bohm HJ, Muller K, Alanine AI: Hit and lead generation: beyond high-throughput screening. Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 369-378.
138. Levkau B, Garton KJ, Ferri N et al.: XIAP induces cell-cycle arrest and activates nuclear factor-kappaB: new survival pathways disabled by caspase-mediated cleavage during apoptosis of human endothelial cells. Circ Res 2001; 88: 282-290.
139. Ashkenazi A, Pai RC, Fong S et al.: Safety and antitumor activity of recombinant soluble Apo2 ligand. J Clin Invest 1999; 104: 155-162.
140. Bollard CM, Aguilar L, Straathof KC et al.: The generation and characterization of LMP2-specific CTLs for use as adoptive transfer from patients with relapsed EBV-positive Hodgkin disease. J Immunother 2004; 27: 317-327.
141. Bollard CM, Aguilar L, Straathof KC et al.: Cytotoxic T Lymphocyte Therapy for Epstein-Barr Virus+ Hodgkin’s Disease. J Exp Med 2004; 200: 1623-1633.
142. Chapman AL, Rickinson AB, Thomas WA et al.: Epstein-Barr virus-specific cytotoxic T lymphocyte responses in the blood and tumor site of Hodgkin’s disease patients: implications for a T-cell-based therapy. Cancer Res 2001; 61: 6219-6226.
143. Roskrow MA, Suzuki N, Gan Y et al.: Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T lymphocytes for the treatment of patients with EBV-positive relapsed Hodgkin’s disease. Blood 1998; 91: 2925-2934.
144. Rehwald W, Schulz H, Reiser M et al.: Treatment of relapsed CD20+ Hodgkin lymphoma with the monoclonal antibody rituximab is effective and well tolerated: results of a phase 2 trial. Blood 2003; 101: 420-424.
145. Ekstrand BC, Lucas B, Horwitz SM et al.: Rituximab in lymphocyte-predominant Hodgkin disease: results of a phase 2 trial. Blood 2003; 101: 4285-4289.
146. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al.: Rituximab in relapsed lymphocytepredominant Hodgkin: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2008; 111: 109-111.
147. Horning SJ, Bartlett NL, Breslin S et al.: Results of a prospective phase II trial of limited and extended rituximab treatment in nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s disease (NLPHD). Blood 2007; 110: 198a; abstract 644.
148. Younes A FL, Goy A et al.: Results of rituximab plus ABVD in 65 newly diagnosed patients with classical Hodgkin lymphoma: Improvement of event free survival in all International Prognostic Score groups Presented at 48th American Society of Hematology Annual Meeting, December 9-12, 2006; Orlando, FL. Abstract Book 2006; 776a: Abstract 2742.
149. Bartlett NL: Modern treatment of Hodgkin lymphoma. Curr Opin Hematol 2008; 15: 408-414.
150. Rosato RR, Almenara JA, Grant S: The histone deacetylase inhibitor MS-275 promotes differentiation or apoptosis in human leukemia cells through a process regulated by generation of reactive oxygen species and induction of p21CIP1/WAF1. Cancer Res 2003; 63: 3637-3645
151. Aron JL, Parthun MR, Marcucci G et al.: Depsipeptide (FR901228) induces histone acetylation and inhibition of histone deacetylase in chronic lymphocytic leukemia cells concurrent with activation of caspase 8-mediated apoptosis and down-regulation of c-FLIP protein. Blood 2003; 102: 652-658
152. Ruefli AA, Ausserlechner MJ, Bernhard D et al.: The histone deacetylase inhibitor and chemotherapeutic agent suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) induces a cell-death pathway characterized by cleavage of Bid and production of reactive oxygen species. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 10833-10838.
153. Yu C, Rahmani M, Conrad D et al.: The proteasome inhibitor bortezomib interacts synergistically with histone deacetylase inhibitors to induce apoptosis in Bcr/Abl+ cells sensitive and resistant to STI571. Blood 2003; 102: 3765-3774.
154. O’Connor OA, Heaney ML, Schwartz L et al.: Clinical experience with intravenous and oral formulations of the novel histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid in patients with advanced hematologic malignancies. J Clin Oncol 2006; 24: 166-173.
155. Younes A, Fanale M, Pro B et al.: A phase II study of a novel oral isotypeselective histone deacetylase (HDAC) inhibitor in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 441s: Abstract 8000.
156. Kuruvilla J, Song K, Mollee P et al.: A phase II study of thalidomide and vinblastine for palliative patients with Hodgkin’s lymphoma. Hematology 2006; 11: 25-29.
otrzymano: 2012-06-20
zaakceptowano do druku: 2012-07-18

Adres do korespondencji:
*Piotr Smolewski
Zak艂ad Hematologii Do艣wiadczalnej Uniwersytetu Medycznego w 艁odzi WSS im. M. Kopernika
ul. Cio艂kowskiego 2, 93-510 艁贸d藕
tel.: +48 (42) 689-51-91
e-mail: piotr_smolewski@wp.pl

Post阷y Nauk Medycznych 9/2012
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych