Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 1/2004, s. 22-26
Małgorzata Wisłowska
Przewlekłe stosowanie NLPZ – zagrożenia, potencjalne powikłania
Long term using nsaid threat, potential adverse event
z Pododdziału Reumatologicznego CSK MSWiA w Warszawie
Kierownik Pododziału: dr hab. med. Małgorzata Wisłowska
Summary
Non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) including aspirin, have become some of the most frequentlyused drugs throughout the world. NSAIDs result in two main categories of gastrointestinal adverse event: a high prevalence of NSAID-associateddyspepsia that impair quality of life and inhibit use, and an incidence of ulcer complications which, though low, is sufficient to result in the death of a number of patients. Potent acid suppression by proton pump inhibitors has the capacity to deal with both of these issues.
3 ***
Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), włączając aspirynę, są najczęściej stosowanymi lekami na świecie, przyjmuje je 15% starszej populacji. Codziennie około 30 milionów ludzi doznaje ulgi z powodu ustąpienia bólu stawów i kręgosłupa po zastosowaniu NLPZ (32), ale jednocześnie leki te są głównymi czynnikami ryzyka powikłań gastroenterologicznych, zwłaszcza z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Jak wykazują wieloletnie obserwacje i liczne randomizowane badania kliniczne, odgrywają one istotną rolę w patogenezie uszkodzenia śluzówki żołądka i dwunastnicy. 12-30% chorych leczonych przewlekle NLPZ ma wrzód żołądka, a 2-19% wrzód dwunastnicy (3).
NLPZ powodują dwa główne powikłania żołądkowo- -jelitowe: mało groźną dyspepsję oraz potencjalnie śmiertelne krwawienia i perforacje z wrzodów żołądka i dwunastnicy.
Dyspepsja czyli bóle w nadbrzuszu, dyskomfort, zgaga, nudności, odbijania pojawiają się u 10-40% chorych stosujących NLPZ, włączając w to koksyby (18, 26, 27, 31, 32). Z tego powodu 5-15% chorych na reumatoidalne zapalenie stawów musi przerwać ich stosowanie (35).
Dużo poważniejszym powikłaniem jest wystąpienie groźnych komplikacji wrzodowych jak krwawienia lub perforacje, które chociaż rzadko występują to mogą doprowadzić do zgonu.
U większości chorych obserwowane endoskopowo nadżerki powstają w żołądku po pojedynczej dawce klasycznych NLPZ. U 10-30% przewlekle leczonych NLPZ występuje wrzód, przeważnie żołądka (5, 10, 24). Potencjalnie zagrażające życiu powikłania wrzodu żołądka jak krwawienie i perforacja pojawiają się u 1-4% przewlekle leczonych klasycznymi NLPZ (33). Groźne powikłania zdarzają się u 1-2% chorych po 3-miesięcznym stosowaniu NLPZ i u 2-5% chorych po stosowaniu przez rok (28). Zgony z powodu powikłań gastroenterologicznych po stosowaniu NLPZ plasują się na 15 miejscu w USA (44).
W USA badania populacyjne uzyskane dzięki systemowi ARAMIS oceniły, że około 100 000 hospitalizacji i 16 500 zgonów rocznie wynika z powodu groźnych powikłań po NLPZ (35). W Polsce na podstawie tych danych szacuje się około 3000 zgonów rocznie po NLPZ. Wg Aalykke (2) NLPZ są odpowiedzialne za około 300- -1200 zgonów w Wielkiej Brytanii i około 3300 zgonów rocznie w USA.
Śmiertelność z powodu krwotoku po NLPZ wynosi 5-10%, a wskaźnik procentowy śmiertelności w wyniku krwotoku wywołanego NLPZ 0,22% na rok (35).
Owrzodzenia po NLPZ często nie dają objawów klinicznych, a u 40 do 60% chorych dopiero groźne powikłania (krwotok, perforacja) są pierwszym, zaskakującym sygnałem uszkodzenia przewodu pokarmowego (3), gdy przedtem wrzód był niemy (33). Wg Singha i wsp. (34) aż u 81% chorych, którzy mieli groźne powikłanie nie występowały wcześniejsze objawy, które mogłyby stanowić ostrzeżenie.
Ryzyko rozwoju powikłań z powodu wrzodów trawiennych jak krwawienie i perforacja u pojedynczego chorego stosującego NLPZ jest niewielkie, jednak olbrzymia liczba leczonych NLPZ zwielokrotnia ryzyko, czyniąc go poważnym publicznym zagrożeniem.
Dyspepsja jest mało przydatna jako sygnał zagrożenia powikłaniami, nie koreluje bowiem z obrazem endoskopowym żołądka i dwunastnicy. Paradoksalnie chorzy z silnymi dolegliwościami dyspeptycznymi często nie mają owrzodzeń w żołądku ani innych nieprawidłowości w badaniu endoskopowym. Natomiast chorzy z olbrzymim wrzodem, perforacją lub krwawieniem rzadko mają dolegliwości dyspeptyczne.
Jako czynnik zwiastujący owrzodzenie objawy dyspepsji stwierdzono tylko u 25% chorych (15). Dyspepsja jest jednak powiązana ze wzrastającym ryzykiem komplikacji wrzodowych u leczonych NLPZ (2, 13).
Ryzyko komplikacji wrzodowych wynosi 0,05-0,4% rocznie u chorych nie przyjmujących NLPZ i wzrasta 2 do 4-krotnie do 1,5% u chorych leczonych NLPZ. 6-7% chorych po wystąpieniu krwawienia z żołądka może umrzeć (33).
Czynniki ryzyka powiązane z objawami ubocznymi NLPZ są przedstawione w tabeli 1 (30).
Czynniki ryzyka powikłań po stosowaniu NLPZ:
- wiek ponad 60 lat,
- choroba wrzodowa w wywiadzie,
- duża dawka NLPZ (albo 2 stosowane jednocześnie),
- jednoczesne stosowanie innych leków jak
  antykoagulanty lub kortykosteroidy,
- większe upośledzenie ruchowe w chorobie,
  reumatoidalnej niż zwyrodnieniowej,- towarzyszące choroby serca i naczyń,
- jednoczesne stosowanie leków alkalizujących i H2 blokerów.

Czynniki ryzyka wątpliwe powikłań po stosowaniu NLPZ:
- zakażenie Helicobacter pylori,
- dłuższy czas trwania leczenia NLPZ,
- płeć żeńska,
- rodzaj choroby reumatologicznej (rzs> niż osteoarthrosis),
- nikotynizm, alkoholizm.
Pacjenci w starszym wieku z chorobą wrzodową lub krwawieniem z przewodu pokarmowego w wywiadzie oraz z chorobą serca lub naczyń mają aż 9% ryzyko groźnego powikłania przy stosowaniu NLPZ w czasie 6 miesięcy (34).
Powstanie wrzodu jest następstwem zaburzeń równowagi między czynnikami agresji i obrony błony śluzowej żołądka i dwunastnicy (tab. 2).
Czynniki agresji błony śluzowej żołądka i dwunastnicy:
- kwas solny,
- czynnik infekcyjny - Helicobacter pylori,
- pepsyna,
- żółć,
- stres,
- wewnątrztkankowe czynniki agresji,
- czynniki farmakologiczne - NLPZ,
- używki - tytoń, alkohol, kawa.

Czynniki obrony błony śluzowej żołądka i dwunastnicy:
- alkalizacja wewnątrz żołądka i dwunastnicy,
- śluz żołądkowy,
- śluzówkowy przepływ krwi,
- stężenie śluzówkowe prostaglandyn,
- odnowa komórek śluzówki żołądka,
- peptydy żołądkowo-jelitowe i trzustkowe,
- nabłonkowe czynniki wzrostu.
Zachowanie utrzymania integralności błony śluzowej żołądka wymaga równowagi między czynnikami powodującymi uszkodzenie warstwy błony śluzowej i protegującymi ją. Takie czynniki jak NLPZ, Helicobacter pylori, alkohol przechylają tę równowagę w kierunku uszkodzenia. Odwrotnie, czynniki produkowane przez błonę śluzową żołądka (zwłaszcza prostaglandyny) powodują wzrost jej oporności na uszkodzenia.
Patogeneza uszkadzającego działania NLPZ jest złożona:
1) bezpośrednie działanie NLPZ na komórki żołądka powoduje wzrost przepuszczalności błon komórkowych i spadek produkcji śluzu;
2) działanie na syntezę prostaglandyn poprzez hamowanie cyklooksygenazy (COX) (36).
Hamowanie COX powoduje zmniejszenie produkcji prostaglandyn, których brak jest kluczowym czynnikiem w rozwoju uszkodzeń przewodu pokarmowego związanego ze stosowaniem NLPZ. Prostaglandyny odgrywają główną rolę w obronie błony śluzowej żołądka i jelit przed atakiem kwasu żołądkowego i pepsyny (29, 39).
Mechanizm działania NLPZ wynika ze zmniejszenia syntezy prostaglandyn przez hamowanie aktywności cyklooksygenazy. W wyniku tego procesu dochodzi do zahamowania przemiany kwasu arachidonowego do cyklicznych utleniaczy: PGG2 i PGH2, z których powstają prostaglandyny PGE1, PGE2, PGF2alfa i PGD2 oraz prostacyklina PGI2 i tromboksany TxA2 i TxB2 (1).
W czasie ostatniej dekady wykryto, że COX występuje w 2 formach: COX1, która jest powoli wydzielana w większości tkanek i dostarcza protekcyjnych dla komórek żołądka prostaglandyn i COX2, produkująca prozapalne prostaglandyny, powodujące ból i obrzęk w stawach (37). Przypuszczano, że jeżeli selektywnie zahamujemy COX 2 utrzymamy korzystne efekty NLPZ bez objawów ubocznych.
COX-1 promuje syntezę prostaglandyn o działaniu protekcyjnym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Zahamowanie COX-1 jest odpowiedzialne za uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego.
Aspiryna i NLPZ bezpośrednio niszczą śródbłonek błony śluzowej żołądka zmniejszając produkcję dwuwęglanów oraz pośrednio przez redukcję produkcji prostaglandyn, osłabiając procesy naprawcze. W momencie kiedy obronne mechanizmy zostaną zniszczone, kwas solny i pepsyna uszkadzają błonę śluzową. Kwas solny odgrywa kluczową rolę w rozwoju powiązanych z NLPZ uszkodzeń i dolegliwości z górnego odcinka przewodu pokarmowego.
Aspiryna i NLPZ uszkadzają miejscowo śluzówkę żołądka, ale również stosowanie dożylne, omijające żołądek, powoduje uszkodzenie błony śluzowej, wskazując, że układowe działanie NLPZ jest istotniejsze w tworzeniu wrzodów.
Wprowadzenie do lecznictwa NLPZ nowej generacji selektywnych blokerów COX2 – koksybów zmniejszyło znacznie powikłania ze strony przewodu pokarmowego (31). Chociaż koksyby redukują o około 60% ogólne ryzyko powikłań gastroenterologicznych w porównaniu z klasycznymi NLPZ, to jednak powikłania ze strony przewodu pokarmowego po ich stosowaniu pozostają nadal znaczącym problemem (26, 31, 46). Zahamowanie selektywne COX2 powoduje też negatywne skutki dotyczące układu nerwowego, nerek i układu rozrodczego.
Pacjenci z czynnikami ryzyka (np. z poprzednio przebytymi komplikacjami ze strony przewodu pokarmowego, starsi, przyjmujący jednocześnie kortykosteroidy), stosując koksyby wciąż narażeni są na komplikacje wrzodowe. Na przykład dla celecoxibu ryzyko jest prawie takie samo jak dla klasycznych NLPZ (17).
Koksyby nie zapobiegają agregacji płytek krwi i muszą być łączone z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego w przypadku współistnienia chorób sercowo-naczyniowych, co niweluje ich korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego (14).
W badaniu VIGOR stwierdzono, że koksyby o połowę redukują liczbę poważnych zdarzeń z przewodu pokarmowego w porównaniu z klasycznymi NLPZ (4). Chorzy z niewielkim ryzykiem stosując koksyby przechodzą do grupy bez ryzyka, natomiast pacjenci z czynnikami ryzyka oraz w starszym wieku nadal wykazują duże ryzyko stosując rofecoxib.
To samo dotyczy celecoxibu, co potwierdziło badanie CLASS, które wykazało dużą redukcję poważnych zdarzeń u wszystkich pacjentów, ale znacznie mniejszą u pacjentów z czynnikami ryzyka (31).
W badaniach klinicznych wykazano, że koksyby redukują występowanie wrzodów żołądka do poziomu obserwowanego przez placebo. Ale występowało więcej groźnych powikłań po wrzodach niż się spodziewano i krwawienia z żołądka były realnym klinicznym problemem. Podczas pierwszych 6 miesięcy w badaniu CLASS stwierdzono mniej powikłań z przewodu pokarmowego i mniej groźnych powikłań (chociaż nie statystycznie mniej) w grupie celecoxibu 400 mg 2 x na dobę, niż ibuprofenu 800 mg 3 x na dobę lub dioclofenaku 75 mg 2 x na dobę i było znacząco zredukowane wśród chorych, którzy nie przyjmowali aspiryny (31). Po 12 miesiącach jednakże, nie było różnicy pomiędzy celecoxibem, ibuprofenem i diclofenakiem w występowaniu powikłań wrzodowych (23).
Powstały nowe selektywne inhibitory COX2 jak Lotencoxib firmy Novartis, Etericoxib firmy MSD i Valdecoxib firmy Pfizer, których wpływ na przewód pokarmowy jest badany.
Kwas żołądkowy odgrywa kluczową rolę w uszkodzeniu spowodowanym przez NLPZ i udowodniono w badaniach na zwierzętach, że uszkodzenie zależy w znacznym stopniu od pH w żołądku (11). Podawanie u szczurów do dwunastnicy indometacyny w dawce 40 mg/kg powodowało duże makroskopowo widoczne uszkodzenie błony śluzowej odźwiernika gdy pH w żołądku wynosiło od 2 do 4, a uszkodzenie to zmniejszało się, gdy pH wzrastało od 5,5-7,0 (11).
Ważną rolę odgrywa kontrola poziomu kwasu w żołądku w trakcie leczenia wrzodów po NLPZ. Jeżeli pH w żołądku wzrośnie powyżej 4, atak kwasowo-peptyczny zmniejsza się i błona śluzowa zaczyna się regenerować. To wyjaśnia skuteczność inhibitorów pompy protonowej (PPI) w leczeniu wrzodów spowodowanych NLPZ i ich stosowanie profilaktyczne. PPI są bardzo efektywne w leczeniu i profilaktyce uszkodzeń związanych z NLPZ.
NLPZ włączając koksyby indukują uszkodzenia żołądkowo jelitowe i opóźniają ich leczenie (6, 25). Stosując supresję kwasu żołądkowego za pomocą PPI można kontynuować leczenie NLPZ (16, 45). Łączenie PPI z NLPZ to efektywna profilaktyka uszkodzeń żołądka i dwunastnicy spowodowana przez NLPZ (7, 9, 16, 45).
Dotychczas nie ma dowodów, że leczenie koksybami może być bezpieczne po wyleczeniu wrzodów przez PPI i nie ma badań dotyczących leczenia PPI razem z koksybami. Być może dopiero koksyby i PPI mogą być wzajemnie uzupełniającymi się opcjami terapeutycznymi przy pomocy których można całkowicie zlikwidować problem wrzodów spowodowanych przez NLPZ, ale leczenie jest bardzo kosztowne i brak badań to potwierdzających.
NLPZ powodują uszkodzenie błony śluzowej żołądka wpływając na mikrokrążenie. NLPZ jak wykazano w badaniach na szczurach znacząco zmniejszają przepływ krwi przez żołądek (39). Powoduje to, że żołądek jest bardziej wrażliwy na podrażnienia, np. przez kwas żołądkowy znajdujący się w jego świetle. Wzrost przepływu krwi może nastąpić po podaniu prostaglandyn wskazując, że NLPZ zmniejszające syntezę prostaglandyn wpływają na spadek przepływu krwi.
Stwierdzono, że po podaniu szczurom NLPZ np. indometacyny, występuje wzrost liczby przylegających leukocytów do śródbłonka naczyniowego. Jest to dokładnie odwrotna sytuacja niż ta, której się spodziewamy, ponieważ NLPZ będące czynnikiem przeciwzapalnym powodują skutek zapalny. Podanie prostaglandyn zapobiega przyleganiu leukocytów sugerując, że ten efekt zależy od supresji produkcji prostaglandyn przez NLPZ. Równoczesne podanie antyleukocytarnej surowicy (w celu usunięcia krążących neutrofili) razem z NLPZ jak naproksenem lub indometacyną znosi uszkodzenie żołądka u szczurów (40). Przyleganie leukocytów, szczególnie neutrofili do śródbłonka naczyniowego odgrywa znaczącą rolę w powodowaniu uszkodzenia błony śluzowej przez NLPZ. Jeżeli dużo neutrofili przylega do śródbłonka dochodzi do zaczopowania naczynia prowadząc do niedokrwienia i uszkodzenia komórek. Neutrofile wydzielają wolne rodniki tlenowe i enzymy proteolityczne, które powodują śródbłonkowe uszkodzenia (39).
Jednak obecnie kwestionuje się, że działanie uszkadzające NLPZ na żołądek zależy tylko od zahamowania COX1. W badaniach eksperymentalnych u szczurów stwierdzono, że selektywne zahamowanie zarówno tylko COX 1 jak i tylko COX 2 nie powodowało uszkodzenia śluzówki żołądka (41). Uszkodzenie żołądka wystąpiło tylko wtedy, gdy równocześnie było zahamowane COX1 i COX2 (41).
Chociaż COX2 jest w warunkach prawidłowych wydzielane w niewielkiej ilości przez żołądek, gwałtowny wzrost jej wydzielania występuje w odpowiedzi na niedokrwienie, miejscowe uszkodzenie (np. po alkoholu) i zahamowanie produkcji prostaglandyn (przez NLPZ) (8). Jest to mechanizm kompensacyjny próbujący przywrócić prawidłowy przepływ krwi przez żołądek. To wyjaśnia również dlaczego celecoxib wykazuje zależne od dawki uszkodzenie żołądka indukowane przez małe dawki aspiryny, która sama nie może spowodować uszkodzenia błony śluzowej żołądka (12). U szczurów celecoxib 5 mg/kg jest krytyczną dawką, która zaczyna znacząco hamować aktywność COX2 i dawka ponad tę znacząco zwiększa stopień uszkodzenia żołądka w połączeniu z małymi dawkami aspiryny. Obydwa COX 1 i COX 2 odgrywają ważną rolę w obronie błony śluzowej.
W celu kontroli sekrecji kwasu żołądkowego PPI jak omeprazol pozwalają kontynuować leczenie NLPZ, pozwalając efektywnie leczyć ich powikłania i zapobiegać efektom ubocznym NLPZ. Wrzody powstające po NLPZ łatwo jest leczyć stosując mocną supresję kwasu za pomocą PPI co potwierdziły badania OMNIUM (16) i ASTRONAUT (45).
Omeprazol jest skuteczniejszy niż ranitydyna w osiąganiu pH powyżej 4 i to tłumaczy lepsze jego działanie w prewencji wrzodów spowodowanych przez NLPZ co wykazało badanie ASTRONAUT. Badanie OMNIUM potwierdziło natomiast lepszą skuteczność omeprazolu niż mizoprostolu (analogu prostaglandyn).
Nie ma danych, że podawanie NLPZ w osłonie dojelitowej lub doobytnicze ma wpływ na zminimalizowanie nadżerek w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Najważniejsze jest bowiem hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego.
Po 6 miesiącach profilaktycznego leczenia omeprazolem w dawce 20 mg/dobę w badaniu OMNIUM, pojawianie się wrzodów u chorych go przyjmujących zostało zredukowane o 40%.
Badanie ASTRONAUT wykazało, że omeprazol w dawce dobowej 20 mg był skuteczniejszy niż ranitydyna w dawce dobowej 300 mg.
Supresja wydzielania kwasu przez omeprazol redukuje ryzyko wrzodów o 60-80% (46).
Kwas żołądkowy odgrywa główną rolę w wywoływaniu dyspepsji zależnej od NLPZ. Hamowanie syntezy prostaglandyn przez NLPZ redukuje mechanizmy obrony błony śluzowej powodując dyfuzję kwasu przez błonę śluzową żołądka.
Dodatkowo hamowanie COX przez NLPZ powoduje wzrost przechodzenia kwasu arachidonowego do produkcji drogą lipoksygenazy, którego produkty działają jako stymulatory nerwów i wywołują ból dyspeptyczny. Blokując COX wzrasta synteza produktów 5-lipooxygenazy, zwłaszcza ilość leukotrienu B4 (19), który stymuluje nocyceptory w błonie śluzowej powodując ból dyspeptyczny (35).
NLPZ opóźniają opróżnianie żołądka co może tłumaczyć czynnościową dyspepsję. NLPZ mogą powodować nieskoordynowaną czynność ruchową części przedodźwiernikowej żołądka. Natomiast trudno jest wytłumaczyć wzrastający refluks powodujący pieczenie w przełyku. Kwas żołądkowy może odgrywać pewną rolę w patogenezie refluksu zależnego od NLPZ.
Mechanizmy wciągnięte w dyspepsję spowodowaną przez NLPZ są słabo poznane. Pozostaje również otwarte pytanie jak leczyć dyspepsję u chorych przyjmujących NLPZ, chociaż stwierdzono, że omeprazol w pewnym stopniu jej zapobiega (7).
NLPZ redukując syntezę prostaglandyn burzą barierę ochronną błony śluzowej żołądka, prowadząc do dyfuzji kwasu przez błonę śluzową (17, 20). Wzrost dyfuzji kwasu przez błonę śluzową żołądka wykazano eksperymentalnie u wolontariuszy przyjmujących aspirynę (21). Dyfuzja wsteczna kwasu i jonów wodorowych powoduje wydzielanie dwutlenku węgla z dwuwęglanów, który dyfundując do światła żołądka zmienia pCO2. Po podaniu aspiryny wzrasta pCO2, co zakwasza błonę śluzową (22).
Szczegółowej analizie retrospektywnej poddano chorych leczonych w Poradni Reumatologicznej CSK MSWiA od 1.01.1999. W tym czasie groźne niepożądane działania ze strony przewodu pokarmowego w postaci krwawienia z żołądka z olbrzymiego wrzodu zakończone zgonem stwierdzono u 1 chorej w wieku 92 lat na chorobę zwyrodnieniową stawów biodrowych.
Zaburzenia typu dyspepsji stwierdzono od 10% do 26,7% po klasycznych NLPZ, a około 3,3% do 6,7 % po preferencyjnych inhibitorach COX2 (42, 43).
Piśmiennictwo
1. Abramson S.B., Weissmenn G.: The mechanisms of action of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 1989; 32:1-9. 2. Aalykke C. et al.: Helicobacter pylori and risk of ulcer bleeding among users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a case-control study. Gastroenterology. 1999 Jun;116:1305-9. 3. Blower A.: Consideration for nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy safety. Scand J Rheumatol 1991; 18 (suppl 28):11-14. 4. Bombardieri C. et al.: Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000; 343:1520-8. 5. Brown G.J., Yeonans N.D.: Prevention of the gastrointestinal adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: the role of proton pump inhibitors. Drug Saf 1999; 21:508-12. 6. Brzozowski T. et al.: Classic NSAID and selective cyclooxygenase (COX)-1 and COX2 inhibitors in healing of chronic gastric ulcers. Microsc Res Tecg 2001; 53:343-53. 7. Cullen D.E. et al.: Primary gastroduodenal prophylaxis with omeprazole for non-steroidal anti-inflammatory drug users. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:135-40. 8. Davies N.M. et al.: Aspirin cause rapid up-regulation of cyclo-oxygenase-2 expression in the stomach of rats. Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11:1101-8. 9. Ekstrom P. et al.: Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continous non-steroidal antiinflammatory drug therapy. A Nordic Multicentre Study. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 753-8. 10. Elliott S.L. et al.: Efficacy of 12 months´ misoprostol as prophylaxis against NSAID-induced gastric ulcers. A placebo-controlled trial. i wsp. Scand J Rheumat 1994; 23: 171-6. 11. Elliott S.L. et al.: Indomethacin damage to ret gastric mucosa is markedly dependent on luminal pH. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23:432-4. 12. Fiorucci S. et al.: COX2 – derived lipoxin A4 increases gastric resistance to aspirin- induced damade. Gastroenterology 2002; 123:1598-606. 13. Hansen J.M. et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and ulcer complications: a risk factor analysis for clinical decision-making. Scand J Gastroenterol. 1996;31:126-30. 14. Hawkey L., Lanas A.: On behalf of the Sardinia NSAID meeting participans. AmJ Med. 2001; 110 Suppl 79S-100S. 15. Hawkey C.J. et al.: Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs. HELP NSAIDs study Helicobacter Eradication for Lesion Prevention Lancet 1998; 352:1016-21. 16. Hawkey C.J. et al.: Omeprazolle compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID- Induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med. 1998; 338:727-34. 17. Hawkey C.J., Skelly M.M.: Gastrointestinal safety of selective COX 2 inhibitors. Curr Pharm Des 2002; 8: 1077-89. 18. Hirschowitz B.I.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract. Gastroenterologist. 1994; 2:207-23. 19. Hudson N. et al.: Enhanced gastric mucosal Leukotriene B4 synthesis in patients taking non – steroidal anti-inflammatory Drugs. Gut 1993; 34:742-7. 20. Jones J., Raud J.: Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: basic mechanisms and future research. Am J Med. 2001; 110: 14S-18S. 21. Jones J. et al.: Gastric mucosal is innervated with spiral afferents sensitive to acid and capsaicin. Gastroenterology 2001; 120: 5S1:A426. 22. Jones J. et al.: Gastric mucosa is innervated by high threshold acid sensing non-capsaicin sensitive spinal afferents. Gastroenterology 2002; 122 Suppl 1:A34. 23. Juni P. et al.: Are selective COX2 inhibitors superior to traditional non steroidal antiinflammatory drugs? BMJ 2002; 324:1287-8. 24. Laine L.: Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastrointest Endosc Clin N Am. 1996; 6:489-504. 25. Lanas A.: Cyclo-oxygenase 1/cyclo-oxygenase – 2 non seective non-steroidal anti-inflammatory drugs: epidemiology of gastrointestinal events. Dig Liver Dis 2001;33 Supl 2 S29-34. 26. Langman M.J. et al.: Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA. 1999 24;282:1929-33. 27. Nandurkar S. et al.: Dyspepsia in the community is linked to smoking and aspirin use but not to Helicobacter pylori infection. Arch Intern Med. 1998;158:1427-33. 28. Raskin JB Gastrointestinal effects of nonsteroidal anti-inflammatory therapy. Am J Med. 1999; 106: 35-125. 29. Scarpignato C.: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: how do they damage the gastroduodenal mucosa? Dig Dis 1995; 13 Suppl 1:9-39. 30. Seager J.M., Hawkey C.J.: ABC of the upper gastrointestinal tract: Indigestion and non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2001; 323:1236-9. 31. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al.: Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS Study: a randimized controlled trial. Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study. JAMA 2000; 284:1247-55. 32. Singh G. et al.: Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Arch Intern Med. 1996;156:1530-6. 33. Singh G.: Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am J Med. 1998;105(1B):31S-38S. 34. Singh G., Ramey D.R.: NSAID induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective – 1997. J Rheumatol 1998; 25 (supl.51) 8-16. 35. Singh G.: Triadafilopoulos G Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications J Rheumatology 1999; 26 suppl 56:18-24. 36. Vane J.R., Botting R.M.: Mechanism of action of nonsteroidal antiinflammatory drugs. AmJ Med. 1998; 104:2-8. 37. Vane J.: Towards a better aspirin. Nature 1994; 367:215-16. 38. Wallace J.L. et al.: Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity. Gastroenterology 1998; 115:101-9. 39. Wallace J.L.: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years. Gastroenterology 1997; 112: 1000-16. 40. Wallace J.L. et al.: Endothelin has potent ulcerogenic aand vasoconstrictor actions in the stomach. Am J Physiol 1989; 2564 Pt1: G 661-6. 41. Wallace J.L. et al.: NSAID-innduced gastric damage in rats: reguirement for inhibition of both cyclooxygenase 1 and 2. Gastroenterology 2000; 119: 706-14. 42. Wisłowska M.: Od salicylanów do inhibitorów COX-2. Rozwój leczenia reumatyzmu na przestrzeni wieków. Problemy lekarskie 2000; 39: 276-80. 43. Wisłowska M.: Rola preferencyjnych inhibitorów COX 2 w leczeniu choroby zwyrodnieniowej kręgosłupa. Problemy lekarskie 2001; 40: 225-30. 44. Wolfe M.M. et al.: Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999; 340:1888-99. 45. Yeomans N.D. et al.: A comparison of omeprazol with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-Associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group N Engl J Med. 1998; 338:719-26. 46. Yeomans N.D.: Management of peptic ulcer disease not related to Helicobacter. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17:488-94.
Medycyna Rodzinna 1/2004
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna