Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 8/2015, s. 588-596
Agnieszka Styczeń, *Tomasz Zapolski, Andrzej Wysokiński
Leczenie uzupełniające (upstream therapy) w prewencji pierwotnej i wtórnej migotania przedsionków – obiecująca perspektywa czy fałszywe nadzieje?
Upstream therapy in primary and secondary prevention of atrial fibrillation – a promising prospect or false hopes?
Katedra i Klinika Kardiologii, Uniwersytet Medyczny, Lublin
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Wysokiński
Streszczenie
Migotanie przedsionków (AF) jest najczęściej występującym zaburzeniem rytmu serca w populacji ogólnej. Obecność arytmii wiąże się ze znacznie zwiększoną chorobowością i śmiertelnością. AF jest postępującą chorobą wtórną do strukturalnego remodelingu przedsionków z powodu migotania samego w sobie, zmian związanych z procesem starzenia oraz pogorszeniem podstawowej choroby serca.
Leczenie uzupełniające (ang. upstream therapy) polega na stosowaniu leków pozbawionych działania antyarytmicznego, które modyfikują substrat arytmii lub celowane mechanizmy AF, co zapobiega wystąpieniu i nawrotowi arytmii. Terapia ta obejmuje następujące grupy leków: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEIs), blokery receptora angiotensyny (ARBs), statyny, n-3 wielonienasycone kwasy tłuszczowe oraz opcjonalnie kortykosteriody i tiazolidinediony.
Kluczowymi celami upstream therapy są zmiany morfologiczne przedsionków, takie jak włóknienie, przerost, zapalenie i stres oksydacyjny; ewentualnie nieprawidłowości w pracy kanałów jonowych przedsionków, połączeń komórkowych oraz przeładowanie jonami wapnia.
Badania kliniczne łącznie z danymi eksperymentalnymi wykazały, że leczenie uzupełniające może być wartościową strategią terapeutyczną w prewencji pierwotnej AF u wybranych pacjentów. Podobnych prawidłowości nie odnotowano w przypadku prewencji wtórnej, dlatego kwestia ta nadal wymaga prowadzenia randomizowanych analiz badawczych.
Poniższa praca przedstawia rolę leczenia uzupełniającego w terapii migotania przedsionków w odniesieniu do profilaktyki pierwszo- i drugorzędowej wystąpienia arytmii.
Summary
Atrial fibrillation is the most common heart rhythm disturbance in general population. Occurrence of arrhythmia is connected with notably greater morbidity and mortality. AF is a progressive disorder referential to its presence itself, age-associated changes and exacerbation of underlying heart disease.
Upstream therapy in atrial fibrillation draws on the use of non-arrhythmic agents which alter the substrate of arrhythmia or targeted mechanisms of AF to obviate the occurence or recurrence of the heart rhythm disturbance. Such drugs comprise angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs), angiotension receptor blockers (ARBs), statins, n-3 polyunsaturated fatty acids; optionally corticosteroids and thiazolidinediones.
The key targets in upstream therapy constitute atrial morphological changes, such as fibrosis, inflammation, hypertrophy and oxidative stress; alternatively effects on atrial ion channels, gap junctions and calcium ions handling.
Clinical reports altogether with experimental data implied that upstream treatment can be rewarding therapeutical strategy for primary prevention of AF in chosen patients. However, similar results have not been observed in case of secondary prevention, as a consequence further randomized researches concerning that issue are required.
This review presents the role of upstream therapy pertained to first and second degree prophylaxis of arrhythmia occurrence.
Wstęp
Migotanie przedsionków (ang. atrial fibrillation – AF) jest najczęściej występującą arytmią i dotyczy 1-1,5% osób na świecie (1). W Stanach Zjednoczonych liczba pacjentów z arytmią wzrasta i prognozuje się, że do 2050 przekroczy 10 mln (2). Podobny wzrost liczby populacji z AF prawdopodobnie wystąpi również w Europie Zachodniej (3). AF predysponuje do występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych w wielu mechanizmach. Najistotniejszą rolę w etiopatogenezie udaru mózgu odgrywają skrzepliny uwalniane z lewego przedsionka (ang. left atrium – LA), uformowane w wyniku zastoju krwi w obrębie pozbawionego czynności hemodynamicznej, najczęściej powiększonego LA (4).
AF wzrastająco wiąże się z: nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca oraz cukrzycą, spośród których wszystkie są uznanymi czynnikami ryzyka wystąpienia arytmii (5). Wśród stanów sprzyjających pojawieniu się migotania przedsionków dodatkowo można wymienić: niewydolność nerek, zaburzenia funkcji tarczycy, choroby nowotworowe, niedokrwistość oraz depresję (6).
AF jest wynikiem ciągłego remodelingu przedsionków, który obejmuje transformację elektryczną i strukturalną, zmieniony metabolizm (remodeling neurohormonalny i biochemiczny), zmiany autonomiczne wtórne do procesu starzenia, progresji podstawowej choroby serca oraz czynników genetycznych i środowiskowych. Włóknienie jest głównym elementem strukturalnego (i funkcjonalnego) remodelingu oraz zbieżnym wynikiem naprawy tkankowej i reaktywnych odpowiedzi na zapalenie, stres oksydacyjny, starzenie i apoptozę. Transformacja strukturalna przedsionków obejmuje wiele patomechanizmów, spośród których układ renina-angiotensyna II-aldosteron (ang. renin-angotensin-aldosterone system – RAAS) odgrywa centralną rolę w wywoływaniu zespołu odpowiedzi tkankowych na poziomie elektrycznym i strukturalnym.
Aktualnie coraz większy nacisk kładzie się na poszukiwanie substratu arytmii oraz oddziaływanie terapeutyczne na ewentualną przyczynę AF (7). Idea leczenia uzupełniającego (ang. upstream therapy), którego celem jest prewencja i spowalnianie procesu przebudowy miokardium, jest interesująca, ponieważ leczenie to jest skierowane zarówno na hamowanie rozwoju arytmii de novo (profilaktyka pierwotna), jak i na redukcję częstości nawrotów oraz progresję choroby do utrwalonego AF (profilaktyka wtórna).
Praca nad różnorodnymi modelami zwierzęcymi w sposób powtarzalny prezentowała związek pomiędzy AF a włóknieniem przedsionków, zapaleniem i stresem oksydacyjnym, jak również pomiędzy ochronnymi właściwościami leczenia inhibitorami układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz lekami o właściwościach przeciwzapalnych i przeciwoksydacyjnych, takimi jak statyny i wielonienasycone kwasy tłuszczowe (ang. polyunsaturated fatty acids – PUFAs). Terapia upstream, która obejmuje: inhibitory enzymu konwertującego (ang. angiotensin-converting enzyme inhibitors – ACEIs), blokery receptora dla angiotensyny II (ang. angiotension receptor II blockers – ARBs), antagonistów aldosteronu, statyny, n-3 wielonienasycone kwasy tłuszczowe, kortykosteroidy oraz tiazolidinediony ma potencjał zapobiegania wystąpieniu świeżego AF (profilaktyka pierwszorzędowa), jak i arytmii o charakterze nawrotowym (profilaktyka drugorzędowa). W miarę zbierania dowodów klinicznych, wydaje się oczywistym, że upstream therapy może mieć zróżnicowany wpływ na prewencję pierwotną i wtórną. Podczas gdy przeważająca większość analiz profilaktyki pierwotnej z wykorzystaniem statyn i inhibitorów RAAS wykazała stałą redukcję wystąpienia epizodu AF de novo, badania profilaktyki wtórnej okazały się mniej imponujące. Dlatego dane dotyczące prewencji pierwotnej i wtórnej w różnych podgrupach pacjentów rozważane są oddzielnie (8). Dotychczas opublikowano jedynie kilka badań randomizowanych dotyczących leczenia uzupełniającego AF: J-RHYTHM II (Japanese Rhythm Management Trial of Atrial Fibrillation), ANTIPAF Trial (Angiotensin II-Antagonist in Paroxysmal Atrial Fibrillation), GISSI-AF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza Cardiaca Atrial Fibrillation), ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhythmia After Cardiac Surgery) oraz CARAF (Canadian Registry of Atrial Fibrillation).
Inhibitory konwertazy angiotensyny oraz antagoniści receptora dla angiotensyny II
Najistotniejszym mechanizmem działania ACEIs jest hamowanie arytmogennego wpływu angiotensyny II, które obejmuje stymulację włóknienia przedsionków i ich przerostu wtórnego do aktywowanych mitogenem kinaz białkowych, tworzenia połączeń międzykomórkowych typu gap junction, zaburzeń gospodarki jonami wapniowymi, zmian w dynamice kanałów jonowych, aktywacji mediatorów stresu oksydacyjnego oraz nasilenia procesów zapalnych (ryc. 1) (7, 9-11).
Ryc. 1. Procesy patofizjologiczne związane z remodelingiem lewego przedsionka, potencjalnie modyfikowalne przez ACEIs oraz ARBs: wielofunkcyjna zależna od Ca2+/kalmoduliny kinaza II (ang. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase – CaMKII), kinaza regulowana przez sygnały zewnątrzkomórkowe (ang. extracellular signalregulated kinase – ERK), kinazy białkowe aktywowane mitogenami (ang. mitogen-activated protein kinases – MAPK), zredukowany fosforan dwunukleotydu nikotynamidoadeninowego (ang. nicotinamide adenine dinucleotide phosphate – NADPH), receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (ang. peroxisome proliferator-activated receptor – PPAR), sarkoplazmatyczna adenozynotrójfosfataza transportująca wapń (ang. sarcoendoplasmic reticulum Ca2+-adenosine triphosphatase – SERCA), cząstka adhezyjna śródbłonka naczyniowego (ang. vascular cell adhesion molecule – VCAM) (zmodyfikowano wg 7, 9).
Profilaktyka pierwotna
1. Zastoinowa niewydolność serca
W kilku randomizowanych badaniach o charakterze retrospektywnym dotyczących zaburzeń funkcji lewej komory i niewydolności serca dowiedziono mniejszą częstość występowania AF de novo u chorych przyjmujących ACEIs lub ARBs, w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Metaanalizy przedstawiające dane z powyższych badań wykazały istotną redukcję ryzyka AF (średnio o 38-40%) w przypadku terapii lekami blokującymi RAAS (ACEIs i ARBs) (12-14). Korzyści ze stosowania tej grupy leków nie są tak oczywiste w przypadku chorych z objawami niewydolności serca i zachowaną frakcją skurczową (9).
2. Nadciśnienie tętnicze
Dotychczas statystycznie istotne 25% obniżenie ryzyka względnego wystąpienia AF wykazano w jednej metaanalizie (15). U chorych leczonych losartanem (ARB) znacząco obniżyła się częstość występowania AF de novo w porównaniu z pacjentami przyjmującymi atenolol (badanie LIFE) (16). Analizy kolejnych badań (tj. VALUE) sugerowały, że terapia nadciśnienia tętniczego za pomocą ACEIs i ARBs może opóźnić wystąpienie arytmii również w codziennej praktyce klinicznej (17).
3. Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego
W przypadku obciążenia wieloma czynnikami ryzyka, w tym: nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową, cukrzycą, chorobą naczyń mózgowych lub obwodowych, hipercholesterolemią (badania HOPE i TRANSCEND), wpływ przyjmowanych leków nie jest jednoznaczny. W czasie tych badań nie dowiedziono ochronnego wpływu leku z grupy ACEIs (ramiprylu) oraz z grupy ARBs (telimsartanu) na występowanie AF de novo (15, 18).
Profilaktyka wtórna
W kilku randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych o względnie niewielkich rozmiarach udowodniono, że terapia ACEIs lub ARBs, stosowana łącznie z terapią lekami antyarytmicznymi, głównie amiodaronem (klasa III antyarytmików), dodatkowo korzystnie wpływa na ryzyko nawrotu AF po kardiowersji w porównaniu z leczeniem tylko przeciwarytmicznym – na podstawie metaanalizy danych pochodzących z powyższych badań stwierdzono istotne obniżenie ryzyka względnego nawrotu arytmii (45-50%). Przeciwnie, w czasie badania CAPRAF nie wykazano korzyści w postaci utrzymania rytmu zatokowego po kardiowersji, wynikających z leczenia lekiem z grupy ARBs (kandesartanem) (19, 20).
Analiza badania GISSI-AF, którym objęto 1442 chorych obciążonych czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (u 85% nadciśnieniem tętniczym) i napadowym AF lub po niedawnej rewersji arytmii do rytmu zatokowego, nie udowodniła wpływu walsartanu stosowanego jako uzupełnienie klasycznej terapii (21).
Wstępne wyniki badania J-RHYTHM II, przeprowadzonego na grupie 318 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz AF o charakterze napadowym, nie wykazały korzyści z leczenia lekiem z grupy ARBs (kandesartanem) w porównaniu z lekiem z grupy blokerów kanału wapniowego (amlodypiną), w odniesieniu do częstości i czasu trwania nawrotów arytmii (22).
Reasumując, u pacjentów obciążonych chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. przerostem i dysfunkcją lewej komory serca), poddawanych terapii ACEIs lub ARBs, potwierdzono redukcję częstości występowania AF stwierdzanego de novo, ale dane dotyczące chorych z chorobą serca o umiarkowanym nasileniu i nawracającą arytmią są mniej oczywiste. Nie udowodniono przewagi korzyści ze stosowania którejkolwiek klasy leków blokujących RAAS nad inną (8).
Antagoniści aldosteronu
Wzrastająca ilość dowodów, pochodząca zarówno z teoretycznych, jak i eksperymentalnych badań naukowych wskazuje, że terapia podtrzymująca z użyciem antagonistów aldosteronu (spironolaktonu i eplerenonu) może redukować szkodliwy wpływ nadmiernej sekrecji aldosteronu, a następnie modyfikować uwarunkowania wystąpienia AF, obejmujące włóknienie mięśniówki przedsionków. Odnosi się to do pacjentów z różnymi rodzajami arytmii, włączając grupę chorych z AF o charakterze utrwalonym (23).
Aldosteron wzmacnia działanie angiotensyny II na drodze zwiększonej transkrypcji receptora AT-1 oraz enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), a także indukuje proliferację komórkową (24). W analizach eksperymentalnych, oprócz działania hypertensyjnego, aldosteron znacząco wpływał na promocję przerostu, włóknienia i martwicy kardiomiocytów, endothelium oraz komórek ściany naczyń. Aldosteron stymuluje syntezę kolagenu typu I i III, jak również fibroblastów przez aktywację lokalnych receptorów mineralokortykosteroidowych (25-27). Promuje procesy zapalne, stres oksydacyjny, dysfunkcję układu autonomicznego oraz uszkodzenie naczyń. Inne potencjalne mechanizmy arytmogenne aldosteronu obejmują: hamowanie zwrotnego wychwytu noradrenaliny, osłabienie aktywności baroreceptorów, wzrost ich wrażliwości na katecholaminy oraz redukcję zmienności rytmu serca (HRV). Znaczenie ma również istotna utrata potasu i magnezu (25).
U pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem istnieje średnio 12-krotnie większe ryzyko wystąpienia AF (28). Udowodniono, że stężenie aldosteronu wzrasta podczas arytmii (29). Włóknienie miokardium jest szczególnie ważne w pogorszeniu funkcji mięśnia sercowego oraz jako substrat dla arytmii. Tkanka włóknista o niskim napięciu może być potencjalną przyczyną zaburzeń aktywacji przedsionków, które mogą uczestniczyć w wystąpieniu i podtrzymaniu AF (30). W modelu eksperymentalnym zawału serca tylko spironolakton powodował redukcję włóknienia w obrębie mięśniówki przedsionków oraz skrócenie załamka P w zapisie EKG – dwóch czynników uznanych za czynniki ryzyka wystąpienia epizodu arytmii (31). Wykazano, że spironolakton odwraca skutki remodelingu LA poprzez zmniejszenie pobudliwości przedsionka, hamowanie konwersji naczyniowej angiotensyny I do angiotensyny II oraz łagodzenie włóknienia przedsionka (32).
Nadciśnienie tętnicze występuje u 70% pacjentów z AF. Spironolakton posiadający właściwości hipotensyjne może się przyczynić do lepszej kontroli nadciśnienia, która może mieć znaczenie w działaniu antyrytmicznym tego leku. Nowy selektywny antagonista aldosteronu – eplerenon – może być wartościową alternatywą dla szerszego wprowadzenia terapii podtrzymującej w przypadku działań niepożądanych spironolaktonu, zwłaszcza występowania ginekomastii.
Subanaliza badania EMPHASIS (eplerenon u pacjentów z umiarkowaną skurczową niewydolnością serca, w klasie czynnościowej NYHA II, frakcją wyrzutową lewej komory < 35%) wykazała, że leczenie eplerenonem może zapobiec pierwszemu w życiu epizodowi AF i trzepotania przedsionków (33).
W przypadku chorób przewlekłych, takich jak nadciśnienie tętnicze oraz niewydolność serca, AF może być konsekwencją patologicznej modulacji sygnałów wewnątrzkomórkowych (32). Dłużej trwające migotanie doprowadza do zwiększonej ekspresji enzymu konwertującego angiotensynę oraz aldosteronu (24). Stężenia aldosteronu u chorych z utrwalonym AF są również podwyższone (28). U tych pacjentów spironolakton może zapobiegać przebudowie mięśnia sercowego drogą zależną od działania enzymu konwertującego angiotensynę, naskórkowego czynnika wzrostu, szlaku zewnątrzkomórkowych kinaz regulowanych sygnałem, Rho-kinaz oraz NADP(H) (34).
U pacjentów po zawale mięśnia sercowego terapia spironolaktonem zredukowała syntezę prokolagenu typu I i III oraz zahamowała rozwój rozstrzeni lewej komory serca (35, 36). Dane u pacjentów z nadciśnieniem i łagodnym upośledzeniem funkcji skurczowej lewej komory wskazują, że spironolakton obniża częstość nawrotów AF po kardiowersji elektrycznej. Badania kliniczne wykazały dodatkowo, że długo trwająca terapia spironolaktonem w dawce 25 mg/dobę u pacjentów z utrwalonym AF może prowadzić do zmniejszenia wymiarów zarówno lewego przedsionka, jak i komór (37).
Statyny

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2015-06-08
zaakceptowano do druku: 2015-07-09

Adres do korespondencji:
*Tomasz Zapolski
Katedra i Klinika Kardiologii UM
ul. Jaczewskiego 8, 20-950 Lublin
tel. +48 (81) 724-42-55
fax +48 (81) 724-41-51
zapolia@wp.pl

Postępy Nauk Medycznych 8/2015
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Pozostałe artykuły z numeru 8/2015: