*Elwira Kołodziejczyk, Karolina Wejnarska, Jarosław Kierkuś, Józef Ryżko, Grzegorz Oracz
Alpha-1 antitrypsin deficiency and pancreatitis in children
Niedobór alfa1-antytrypsyny a zapalenie trzustki u dzieci
Department of Gastroenterology, Hepatology, Feeding Disorders and Pediatrics, The Children’s Memorial Health Institute, Warsaw
Head of Department: prof. Józef Ryżko, MD, PhD
Streszczenie
Wstęp. Alfa1-antytrypsyna (AAT) jest jednym z najważniejszych krążących w osoczu inhibitorów enzymów proteolitycznych trzustki trypsyny, chymotrypsyny i elastazy. Od ponad stu lat istnieje teoria, że zaburzenie równowagi między proteazami oraz ich inhibitorami w miąższu trzustki prowadzi do jej samotrawienia i zapoczątkowania procesu zapalnego narządu. Istnieją badania i opisy przypadków, w których sugeruje się, że wspomniana dysproporcja między proteazami i ich inhibitorami u pacjentów z niedoborem AAT przyczynia się do rozwoju przewlekłego zapalenia trzustki (PZT).
Cel pracy. Retrospektywna ocena związku między niedoborem alfa1-antytrypsyny a występowaniem przewlekłego zapalenia trzustki, ostrego nawracającego zapalenia trzustki (ONZT) oraz ostrego zapalenia trzustki (OZT) u dzieci.
Materiał i metody. Do badania włączono 83 dzieci z PZT, ONZT i OZT, u których w przebiegu diagnostyki przyczyn choroby wykonano genotyp alfa1-antytrypsyny (warianty E264V (PiS) i E342K (PiZ)). U 65% pacjentów (54/83) jednocześnie z badaniem genetycznym oznaczono stężenie AAT w surowicy. W świetle wyników, które przedstawiono poniżej, nie było konieczne korzystanie z analizy statystycznej.
Wyniki. Niedobór alfa1-antytrypsyny rozpoznano jedynie u 1 z 83 pacjentów. Była to prawie 13-letnia, otyła dziewczynka z PZT, u której stwierdzono mutację E342K w jednym allelu (heterozygota PiZ) oraz obniżone stężenie AAT w surowicy. Poza PZT u pacjentki zaobserwowano hipertransaminazemię, stłuszczenie wątroby w badaniu tomografii komputerowej (TK) jamy brzusznej oraz w biopsji wątroby.
Wnioski. W naszej pracy, opierając się na badaniu genetycznym dwóch najczęstszych mutacji będących przyczyną niedoboru alfa-1 antytrypsyny, stwierdziliśmy brak bezpośredniego związku między niedoborem AAT a rozwojem PZT, ONZT lub OZT. Wyniki te są zgodne z większością do tej pory przeprowadzonych badań.
Summary
Introduction. Alpha-1 antitrypsin is one of the most important serum inhibitors of proteolytic enzymes such as trypsin, chymotrypsin and pancreatic elastase. There is a hypothesis that increased levels of pancreatic proteinases or a decrease in pancreatic antiproteinases can lead to pancreatitis.
Aim. To evaluate the significance of alpha-1 antitrypsin deficiency in children with chronic, acute recurrent and acute pancreatitis.
Material and methods. 83 children with chronic pancreatitis (CP), acute recurrent pancreatitis (ARP) and acute pancreatitis (AP) were enrolled into the study. Genotyping for E264V (PiS) and E342K (PiZ) variants of AAT was done. In 65% of patients (54/83) simultaneously with genetic testing, alpha-1 antitrypsin deficiency serum level was measured. In view of the results as shown below it was not necessary to use statistical analysis.
Results. Only in 1 of 83 patients alpha-1 antitrypsin deficiency was recognized. It was almost 13-years old, obese girl with CP, in which E342K mutation in one allele (PiZ heterozygote) and decreased alpha-1 antitrypsin serum concentration were found. In addition to severe AP episode, elevated levels of serum transaminases and hepatic steatosis in CT imaging and liver biopsy was observed.
Conclusions. In the present study, genetic analysis of the two most common alpha-1 antitrypsin deficiency alleles PiS and PiZ revealed no association between alpha-1 antitrypsin genotypes and development of CP, ARP or AP, which remains in line with the results of most previous studies. In conclusion, it seems that a1-antitrypsin is not involved in the pathogenesis of pancreatitis in children.
Introduction
Chronic pancreatitis (CP) is a rare disease in children, characterized by continuous structural and/or functional damage of the pancreas resulting from its progressive inflammation. The most common causes of chronic pancreatitis (CP) in children differ significantly from those reported in adults. Principal etiological factors of CP and recurrent acute pancreatitis (RAP) in pediatric patients include anatomic anomalies and gene mutations, lipid disorders and biliary tract diseases. A large percent of CP cases (30-40%) is still described as idiopathic (1-5).
For over a hundred years, there has been a theory that pancreatitis arises from premature activation of pancreatic zymogens to active enzymes within the pancreas parenchyma, leading to autodigestion and inflammatory process of the pancreas. One of the most common genetic mutations in children with CP are, among others, in the genes encoding cationic trypsinogen (Protease, Serine, 1 – PRSS1) and trypsinogen protease inhibitor type 1 (Serine Protease Inhibitor Kazal type 1 – SPINK1) (4-8). It is believed that these mutations lead to imbalance between the proteases and their inhibitors in the pancreas. In patients with idiopathic CP the prevalence of SPINK1 mutation according to the various studies varies from 6.5% to almost 45% and it is much higher than the population frequency (3, 7-14). A heterozygous pathogenic variant PRSS1, which results in autosomal dominant inheritance of pancreatitis, is found in 9.1-11.5% children with CP (15, 16). Among patients with idiopathic CP (studies included both children and adults) the frequency of PRSS1 ranges between 0% to 12.5% (17-21). According to a study by Oracz et al., in a group of over 200 polish children with CP, SPINK1 mutation occurred in 20.2% of patients and PRSS1 mutation was found in 10.6% of patients (4).
Alpha-1 antitrypsin deficiency (AAT) is one of the most important circulating inhibitor of pancreatic proteolytic enzymes – trypsin, chymotrypsin and elastase. Two frequent genetic defects in the alpha-1 antitrypsin deficiency gene are known: a glutamine to valine substitution at codon 264 in exon 5 (E264V) (PiS) (8-10) and a glutamine to lysine substitution at codon 342 in exon 7 (E342K) (PiZ) (22). In CP potential role of alpha-1 antitrypsin deficiency it is of particular interest because it may prevent pancreatic autodigestion by inhibiting the proteases activity. There are studies and case reports in which it is suggested that imbalance between proteases and their inhibitors in patients with alpha-1 antitrypsin deficiency contributes to the development of CP (23-25). However, in subsequent studies, authors found no association between AAT deficiency and the development of inflammation (26-29).
In view of the high prevalence of patients with SPINK1 and PRSS1 mutations and conflicting results of previous studies we decided to evaluate the association between alpha-1 antitrypsin deficiency and the development of CP, ARP and acute pancreatitis (AP) in a large single-centre group of paediatric patients.
Aim
The aim of this study was to evaluate the significance of alpha-1 antitrypsin deficiency in children with chronic, acute recurrent and acute pancreatitis.
Material and methods
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Etemad B, Whitcomb D: Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology 2001; 120: 682-707.
2. Mitchell R, Byrne M: Pancreatitis. Lancet 2003; 361: 1447-1455.
3. Braganza J, Lee S, McCloy R et al.: Chronic Pancreatitis. Lancet 2011; 377: 1184-1197.
4. Oracz G: Przewlekłe zapalenie trzustki u dzieci – diagnostyka i leczenie. Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa 2012.
5. Nydegger A, Couper R, Oliver M: Childhood pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21: 499-509.
6. LaRusch J, Whitcomb DC: Genetics of pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2011; 27: 467-474.
7. Kandula L, Whitcomb D, Lowe M: Genetic issues in pediatric pancreatitis. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 246-251.
8. Witt H, Becker M: Genetics of chronic pancreatitis. J Pediat Gastroenterol Nutr 2002; 34: 125-136.
9. Lal A, Lal D: Hereditary pancreatitis. Pediatr Surg Int 2010; 26: 1193-1199.
10. Rebours V, Levy P, Ruszniewski P: An overview of hereditary pancreatitis. Dig Liv Dis 2012; 44: 8-15.
11. Derikx M, Drenth J: Genetic factors in chronic pancreatitis; implications for diagnosis, management and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: 251-270.
12. Ota Y, Masamune A, Inui K et al.: Phenotypic variability of the homozygous IVS3+2T>C mutation in the serine protease inhibitor Kazal type 1 (SPINK1) gene in patients with chronic pancreatitis. Tohoku J Exp Med 2010; 221: 197-201.
13. Schneider A, Barmada M, Slivka J et al.: Clinical characterization of patients with idiopathic chronic pancreatitis and SPINK1 mutations. Scan J Gastroenterol 2004; 39: 903-904.
14. Drenth J, Morsche R, Jansen J: Mutations in serine protease inhibitor Kazal type 1 are strongly associated with chronic pancreatitis. Gut 2002; 50: 687-692.
15. Witt H, Luck W, Hennies HC et al.: Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis. Nat Genet 2000; 25: 213-216.
16. Witt H: Gene mutations in children with chronic pancreatitis. Pancreatology 2001; 1: 432-438.
17. Chang YT, Wei SC, L PC et al.: Association and differential role of PRSS1 and SPINK1 mutations in early-onset and late-onset idiopathic chronic pancreatitis in Chinese subjects. Gut 2009; 58: 885.
18. Truninger K, Kock J, Wirth HP et al.: Trypsinogen gene mutations in patients with chronic or recurrent acute pancreatitis. Pancreas 2001; 22: 18-23.
19. Nishimori I, Kamakura M, Fujikawa-Adachi K et al.: Mutations in exons 2 and 3 of the cationic trypsinogen gene in Japanese families with hereditary pancreatitis. Gut 1999; 44: 259-263.
20. Oh HC, Kim MH, Choi KS et al.: Analysis of PRSS1 and SPINK1 mutations in Korean patients with idiopathic and familial pancreatitis. Pancreas 2009; 38: 180-183.
21. Masson E, Chen JM, Audrèzet MP et al.: A Conservative Assessment of the Major Genetic Causes of Idiopathic Chronic Pancreatitis: Data from a Comprehensive Analysis of PRSS1, SPINK1, CTRC and CFTR Genes in 253 Young French Patients. PLoS One 2013; 8: e73522.
22. Yoshida A, Lieberman J, Gaidulis L et al.: Molecular abnormality of human alpha-1-antitrypsi n variant (Pi-ZZ) associated with plasma activity deficiency. Proc Natl Acad Sci USA 1976; 73: 1324-1328.
23. Edmunds SE, Wilkinson ML: Alpha 1-antitrypsin deficiency and pancreatitis in a juvenile. Aust NZ J Med 1991; 21: 345-347.
24. Novis BH, Young GO, Bank S et al.: Chronic pancreatitis and alpha-1-antitrypsin. Lancet 1975; 2: 748-749.
25. Rabassa AA, Schwartz MR, Ertan A: Alpha 1-antitrypsin deficiency and chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 1997-2001.
26. Braxel C, Versieck J, Lemey G et al.: Alpha 1-antitrypsin in pancreatitis. Digestion 1982; 23: 93-96.
27. Witt H, Kage A, Luck W et al.: Alpha1-antitrypsin genotypes in patients with chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 356-359.
28. Lankisch PG, Koop H, Winckler K, Kaboth U: Alpha-1-antitrypsin in pancreatic diseases. Digestion 1978; 18: 138-140.
29. Haber PS, Wilson JS, McGarity BH et al.: Alpha-1-antitrypsin phenotypes and alcoholic pancreatitis. Gut 1991; 32: 945-948.
30. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF: A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res 1988; 16: 1215.
31. Kaczor MP, Sanak M, Libura-Twardowska M et al.: The prevalence of alpha(1)-antitrypsin deficiency in a representative population sample from Poland. Respir Med 2007; 101(12): 2520-2525.
32. Conn MI, Kueppers F, Deren J et al.: Alpha 1-antitrypsin levels predict mortality from ethionine-induced pancreatitis in mice. Pancreas 1989; 4(6): 724-732.
33. Mihas AA, Hirschowitz BI: Alpha1-antitrypsin and chronic pancreatitis. Lancet 1976; 2: 1032-1033.
34. Teich N, Walther H, Bodeker J et al.: Relevance of variants in serum antiproteinases for the course of chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol 2002; 3: 360-365.
