Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 6/2016, s. 436-440
*Teresa Jackowska1, 2, Ewa Wagiel2, Agata Polit2
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna w świetle wytycznych American Society of Hematology z 2011 roku**
Guidelines for immune thrombocytopenia as outlined by The American Society of Hematology (2011)
1Klinika Pediatrii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Teresa Jackowska, prof. nadzw. CMKP
2Kliniczny Oddział Pediatryczny, Szpital Bielański im. ks. Jerzego Popiełuszki, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej w Warszawie
Ordynator Oddziału: dr hab. med. Teresa Jackowska, prof. nadzw. CMKP
Streszczenie
Immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP) to jedna z częstszych chorób hematologicznych u dzieci. ITP rozpoznajemy, jeżeli liczba płytek krwi jest poniżej 100 x 109/L (100 000/μl), bez stwierdzenia leukopenii i niedokrwistości. ITP to zaburzenie autoimmunologiczne, które spowodowane jest niszczeniem płytek krwi w układzie siateczkowo-śródbłonkowym. Występuje u dzieci i osób dorosłych, może być izolowana (pierwotna) lub może towarzyszyć innym chorobom lub schorzeniom autoimmunologicznym (wtórna).
ITP może być następnie klasyfikowana w zależności od czasu trwania choroby według następującej definicji: nowo rozpoznana, inaczej wczesna (od rozpoznania przez 3 miesiące), przetrwała (powyżej 3 do 12 miesięcy) i przewlekła, czyli trwała (> 12 miesięcy).
Z uwagi na zmiany, jakie zaszły w ostatnich latach zarówno w definicji, jak i w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Amerykańskie Towarzystwo Hematologiczne (American Society of Hematology – ASH) postanowiło zaktualizować swoje rekomendacje, porównując je z rekomendacjami z 1996 roku. W pracy zamieszczono obszerne wytyczne dotyczące postępowania, które stały się standardem w diagnozowaniu i leczeniu choroby ITP.
Summary
Immune thrombocytopenic purpura (ITP) belongs to the most common hematological illnesses in children. ITP is defined as a platelet count of less than 100 × 109/L (100,000/μL) with no evidence of leucopenia or anemia. ITP is an autoimmune disorder characterized by the destruction of antibody-sensitized platelets in the reticuloendothelial system. ITP occurs in children and adults, and may be found in isolation (primary) or alongside other autoimmune and medical conditions (secondary). ITP can be further classified by disease duration based on the following definitions: newly diagnosed (diagnosis to 3 months), persistent (3-12 months), and chronic (> 12 months).
Due to the changes that took place in recent years both in the definition and in the treatment of ITP, the American Society of Hematology (ASH) decided to update the recommendations comparing them with the recommendations of 1996. The paper features comprehensive guidelines concerning the procedures for ITP that have become a standard in the diagnosis and treatment of this disease.
Wstęp
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ang. immune thrombocytopenic purpura – ITP) jest jednym z częstszych schorzeń hematologicznych wieku dziecięcego i charakteryzuje się izolowanym obniżeniem liczby płytek krwi przy braku innych czynników mogących mieć związek z trombocytopenią. Do niedawna była określana mianem idiopatycznej plamicy małopłytkowej. Z uwagi na fakt, że choroba ta często nie przebiega z plamicą, a w większości przypadków ma charakter autoimmunologiczny, nazwę zmieniono na pierwotną małopłytkowość immunologiczną (1, 2).
Amerykańskie Towarzystwo Hematologiczne (American Society of Hematology – ASH) w aktualizacji swoich rekomendacji posłużyło się obecnie obowiązującymi wytycznymi opublikowanymi przez Międzynarodową Grupę Ekspertów (International Working Group – IWG) w aspekcie: definicji schorzenia, kryteriów klinicznych jego podziału i odpowiedzi na zastosowane leczenie (1).
W tabeli 1 przedstawiono definicję i podział ITP ze względu na przyczynę (pierwotna, wtórna). ITP pierwotną rozpoznaje się, gdy u pacjenta stwierdza się liczbę płytek krwi poniżej 100 x 109/l przy braku innych chorób i czynników mogących mieć związek z trombocytopenią. ITP wtórna występuje w przebiegu wielu innych chorób.
Tab. 1. Definicja i podział ITP ze względu na przyczynę
PierwotnaWtórna
Liczba płytek krwi < 100 x 109/l przy braku chorób i innych czynników mogących mieć związek z trombocytopeniąMałopłytkowość w przebiegu chorób:
– toczeń rumieniowaty układowy
– zespół antyfosfolipidowy
– zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
– zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)
– ospa wietrzna, półpasiec
– zakażenie Helicobacter pylori
– zakażenie cytomegalowirusem (CMV)
– pospolity zmienny niedobór odporności (CVID)
– niepożądany odczyn poszczepienny
– zdarzenie niepożądane po podaniu leków
– choroby limfoproliferacyjne
Wszystkie tabele opracowano na podstawie (1)
Ze względu na czas trwania ITP dzielimy na: nowo rozpoznaną, przetrwałą i przewlekłą (tab. 2).
Tab. 2. Podział pierwotnej ITP ze względu na czas trwania
Podział ITPCzas od rozpoznania
w miesiącach
Nowo rozpoznana (ndITP)do 3
Przetrwała (pITP)powyżej 3 do 12
Przewlekła (cITP)powyżej 12
ndITP – ang. newly diagnosed ITP; pITP – ang. persistent ITP; cITP – ang. chronic ITP
Po zastosowanym leczeniu możemy uzyskać całkowitą odpowiedź, częściową lub brak odpowiedzi (tab. 3). U części pacjentów po zastosowanym leczeniu może jednak dojść do utraty odpowiedzi (tab. 4), a u innych może wystąpić oporność na leczenie (tab. 5).
Aktualizację wytycznych postępowania w ITP oparto na systemie GRADE (The Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation). Autorzy podkreślili moc zaleceń, używając określeń: silne zalecenia (rekomendujemy) oraz słabe zalecenia (zalecamy).
Tab. 3. Odpowiedź po zastosowanym leczeniu
Całkowita odpowiedźwzrost PLT > 100 × 109/l przy jednoczesnym braku aktywnego krwawienia
Odpowiedźwzrost PLT > 30 × 109/l < 100 × 109/l,
przynajmniej dwukrotny wzrost liczby płytek krwi od wartości wyjściowej i jednoczesny brak krwawienia
Brak odpowiedziPLT < 30 x 109/l,
mniej niż dwukrotny wzrost liczby płytek krwi w stosunku do wartości wyjściowej lub obecność krwawienia
PLT – płytki krwi
Tab. 4. Utrata odpowiedzi po zastosowanym leczeniu
Utrata całkowitej odpowiedzispadek PLT < 100 × 109/l,
spadek liczby płytek krwi (w 2 pomiarach) i/lub obecność aktywnego krwawienia
Utrata odpowiedzispadek PLT < 30 × 109/l,
mniej niż dwukrotny wzrost liczby płytek krwi w stosunku do wartości wyjściowej lub obecność aktywnego krwawienia
PLT – płytki krwi
Tab. 5. Oporność na leczenie
Ciężka ITPpacjenci z aktywnym krwawieniem,
wymagający bezwzględnie wdrożenia intensywnego leczenia, wymagający zwiększenia dawek leków
Oporna ITPciężka ITP występująca po splenektomii
Zaktualizowane rekomendacje były porównywane do wytycznych opublikowanych przez ASH w 1996 roku. Wytyczne podzielono na część dotyczącą dzieci (pierwotna małopłytkowość immunologiczna u dzieci) i osób dorosłych (pierwotna małopłytkowość immunologiczna u dorosłych).
W stosunku do poprzednich rekomendacji z 1996 roku, w obecnych zaszły istotne zmiany dotyczące postępowania w nowo rozpoznanej ITP (ndITP).
U dzieci i młodzieży z ndITP nie jest rekomendowana biopsja szpiku, jeśli występują typowe objawy małopłytkowości, nawet gdy nie powiodło się leczenie immunoglobulinami (Grade 1B). Obecność takich objawów jak: dodatni wywiad rodzinny w kierunku małopłytkowości, gorączka, łatwe siniaczenia się, niewybroczynowa wysypka, limfadenopatia czy czynników ryzyka zakażenia HIV oraz nieprawidłowej liczby krwinek czerwonych lub białych powinna zawsze sugerować wykonanie dodatkowych badań, w tym biopsji szpiku. Jeżeli wywiad chorobowy i rodzinny jest bez obciążeń, parametry oraz rozmaz krwi poza izolowaną małopłytkowością są prawidłowe, wówczas nie są wymagane dodatkowe badania. Obecnie ASH u pacjentów przed planowanym włączeniem sterydów lub splenektomią (Grade 2C) nie zaleca biopsji szpiku ani oznaczania poziomu przeciwciał przeciwjądrowych (Grade 2C).
Autorzy zalecają natomiast sprawdzenie stężenia immunoglobulin, ponieważ samoistna małopłytkowość może być pierwszym i dość długo jedynym objawem pospolitego zmiennego niedoboru odporności (ang. common variable immunodeficiency – CVID).
Zmiana w postępowaniu dotyczy również sposobu leczenia. U dzieci bez cech krwawienia albo z cechami łagodnego krwawienia (definiowanego jako zasinienia i wybroczyny na ciele) rekomendowana jest obserwacja bez względu na liczbę płytek (Grade 1B). Autorzy zwracają uwagę na fakt, że 70-80% dzieci ma samoistną remisję do 6 miesięcy od rozpoznania, a tylko 15-20% rozwinie przewlekłą ITP (cITP). Prawdopodobieństwo wystąpienia cITP zwiększa się wraz z wiekiem i wynosi dla dzieci:
– od 3. do 12. miesiąca życia – 23,1%,
– od 2. do 10. roku życia – 28,1%,
– powyżej 10. roku życia – 47,3%.
W leczeniu I rzutu ITP autorzy rekomendują pojedynczą dawkę podaną dożylnie immunoglobulin (ang. intravenous immunoglobulin – IVIG) (0,8-1 g/kg) albo krótki kurs sterydoterapii (Grade 1B). Jeśli pożądany jest szybki wzrost liczby płytek, np. przed planowanym zabiegiem chirurgicznym lub z powodu masywnego krwawienia, rekomendowany jest wlew IVIG, bowiem możemy uzyskać szybszy wzrost liczby płytek (Grade 1B). Spodziewany czas odpowiedzi w zależności od stosowanego leczenia oraz długość jej utrzymywania się podano w tabeli 6.
Tab. 6. Propozycje leczenia (wg alfabetu), czas odpowiedzi
LekiWstępna odpowiedź
w dniach
Szczyt odpowiedzi
w dniach
Immunoglobulina Anty-D1-33-7
Azatiopryna30-903-180
Danazol14-9028-180
Eltrombopag7-2814-90
Immunoglobulina ludzka normalna1-32-7
Deksametazon2-144-28
Prednizon4-147-28
Rytuksymab7-5614-180
Romiplostym5-1414-60
Splenektomia1-567-56
Winblastyna7-147-42
Winkrystyna7-147-42
ASH nie rekomenduje immunoglobuliny anty-D (Anty-D) u pacjentów z niskim poziomem hemoglobiny bądź z niedokrwistością hemolityczną z uwagi na możliwość wystąpienia niepożądanego krwawienia (Grade 1C). Jednak Anty-D może być stosowana jako leczenie I rzutu u pacjentów Rh dodatnich, z ujemnym BTA i z obecnością śledziony (Grade 2B).
W leczeniu II rzutu u dzieci i młodzieży autorzy sugerują stosowanie (Grade 2C):
– wysokich dawek deksametazonu,
– rytuksymab (chimeryczne przeciwciało monoklonalne ludzko-mysie, wytwarzane dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej) (MabThera; Roche) (4, 5),
– splenektomii.
Wskazania do leczenia mają pacjenci, u których utrzymuje się znaczące klinicznie krwawienie pomimo leczenia IVIG, Anty-D i sterydami. Splenektomia rekomendowana jest w przewlekłej (cITP) lub przetrwałej małopłytkowości u dzieci, u których utrzymuje się znaczące klinicznie krwawienie pomimo leczenia IVIG, Anty-D i sterydami i/lub jest potrzeba poprawy jakości życia (Grade 1B). Autorzy podkreślają jednak, że splenektomia lub inne interwencje mogące powodować potencjalne komplikacje zdrowotne powinny zostać wykonane po co najmniej roku obserwacji, jeśli w tym czasie nie pojawi się inna ciężka choroba definiowana przez IWG (1) jako zagrażająca życiu lub pogarszająca znacznie jakość życia.
Z uwagi na wiele kontrowersji dotyczących szczepień przeciw odrze, śwince i różyczce (możliwość wystąpienia po tym szczepieniu małopłytkowości wtórnej), ASH rekomenduje sprawdzenie poziomu przeciwciał poszczepiennych u dzieci, które otrzymały jedną dawkę szczepionki odra, świnka i różyczka (MMR). Jeżeli dziecko wykazuje pełną odporność (90-95% dzieci), wówczas nie jest wymagana kolejna dawka tej szczepionki (Grade 1B). Natomiast przy braku odporności rekomendowana jest właściwa dla wieku kolejna dawka szczepionki MMR (Grade 1B).
U osób dorosłych ASH przedstawia zaktualizowane wytyczne dotyczące pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Najistotniejsze zmiany dotyczą diagnostyki małopłytkowości i są to:
1. U każdego pacjenta z pierwotną ITP należy wykonać testy w kierunku HCV (ang. hepatitis C virus) i HIV (ang. human immunodeficiency virus), co nie jest rekomendowane u dzieci (Grade 1B).
2. U pacjentów HCV (+) z wtórną ITP zalecana jest terapia antywirusowa, jeśli nie ma przeciwwskazań. Liczba płytek krwi powinna być stale monitorowana z uwagi na niepożądane działanie interferonu, który wywołuje małopłytkowość (Grade 2C). W leczeniu małopłytkowości pacjentów HCV (+) zalecany jest wlew IVIG (Grade 2C).
3. U pacjentów HIV (+) z wtórną ITP należy do leczenia włączyć terapię antywirusową w momencie, gdy jest brak cech aktywnego krwawienia (Grade 1A). U pacjentów HIV (+) rekomendowane jest leczenie IVIG, sterydami, Anty-D lub splenektomia.
Kolejne zmiany dotyczą sposobu leczenia. U osób dorosłych z typowymi cechami ITP, podobnie jak u dzieci, nie jest zalecana biopsja szpiku (Grade 2C). Przy stwierdzeniu nieprawidłowości w morfologii lub w rozmazie krwi obwodowej, powinny być wskazaniem do przeprowadzenia dodatkowych badań, w tym biopsji szpiku. W leczeniu I rzutu preferowane są dłuższe kursy sterydami lub wlew IVIG (Grade 2B). Przy przeciwwskazaniu do leczenia sterydami zalecane jest stosowanie IVIG lub Anty-D. Jeżeli pożądany jest szybki wzrost poziomu liczby płytek, zalecany jest wlew IVIG (Grade 2B). U dorosłych zgodnie z wytycznymi ASH zaleca się w leczeniu ITP wlew IVIG w dawce 1 g/kg. Dawka może być powtórzona, jeśli zachodzi taka konieczność (Grade 2B). Leczenie rozpoczyna się u pacjentów z ndITP, jeżeli liczba płytek jest < 30 × 109/l (Grade 2C). Leczenie I rzutu u dzieci i dorosłych przedstawiono w tabeli 7.
Tab. 7. Leczenie nowo rozpoznanej ITP u dzieci i dorosłych
LeczenieDzieciOsoby dorosłe
 DawkaOdpowiedź
na leczenie (%)
DawkaOdpowiedź
na leczenie (%)
Immunoglobuliny dożylnie0,8-1 g/kg/d przez 1-2 doby80-900,8-1 g/kg/d przez 1-2 doby80
Kortykosterydyzalecane są krótsze kursy niż u dorosłych ze względu na objawy uboczne, np. prednizon 4 mg/kg/d
przez 4 dni
80-90prednizon
1-2 mg/kg/d
przez 4 tyg.
70-80
W leczeniu II rzutu rekomendowane są dwa sposoby leczenia:
– splenektomia – u pacjentów, u których nie uzyskano poprawy po leczeniu sterydami (Grade 1B),
– włączenie agonistów receptora trombopoetyny (ang. thrombopoietin receptor agonists – TPO-RAs) – u pacjentów z dużym ryzykiem krwawienia, u których możliwy jest nawrót po splenektomii lub istnieją przeciwwskazania do splenektomii i nie powiodła się ostatnia stosowana terapia (Grade 1B) (1-3).
TPO-RAs naśladują działanie endogennej trombopoetyny w organizmie w celu stymulowania wytwarzania płytek krwi w szpiku kostnym. Nie działają one immunosupresyjnie (4). Obecnie dostępne są dwa leki:
– eltrombopag (Revolade; GSK), podawany doustnie, raz na dobę (6),
– romiplostym (Nplate; Amgen) podawany podskórnie, raz na tydzień (7). Romiplostym jest produkowany za pomocą technologii rekombinowanego DNA z komórek Escherichia coli.
Oba leki są wskazane do stosowania u dorosłych pacjentów opornych na dotychczasowe leczenie (kortykosteroidy i immunoglobuliny). U dzieci preparaty są w trakcie badań klinicznych. TPO-RAs muszą być podawane w sposób ciągły, aby utrzymać liczbę płytek krwi powyżej 50 x 109/l (4, 8, 9). Odpowiedź na leczenie (wzrost liczby płytek krwi) obserwuje się zazwyczaj w ciągu 1-2 tygodni od rozpoczęcia terapii. W czasie leczenia konieczne jest regularne monitorowanie liczby płytek krwi, bowiem znaczny wzrost może zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych.
Zaktualizowane zalecenia ASH 2011 dotyczą także kobiet w ciąży wymagających leczenia małopłytkowości (1, 2). Rekomendowany jest wlew IVIG lub kurs sterydami (Grade 1C). W przypadku zakażenia Helicobacter pylori (potwierdzonego w testach oddechowych, w kale lub w endoskopii) rekomendowana jest natychmiastowa eradykacja (Grade 1B) (1, 2).
Podsumowanie
Stosując się do najnowszych wytycznych ASH, należy pamiętać, aby zastosowane leczenie powodowało jak najmniejszą ilość działań niepożądanych. Leczenie powinno być zindywidualizowane i dostosowane do potrzeb konkretnego pacjenta. W ostatnich latach kamieniem milowym w leczeniu łagodnej, bez krwawień postaci ITP jest strategia „patrz i czekaj” (ang. watch and wait strategy) (1, 10). Prawidłowo zebrany wywiad chorobowy, ocena stopnia ciężkości ITP według skali Buchanan (11) oraz badania dodatkowe stanowią podstawę do rozpoznania i włączenia odpowiedniego leczenia (12, 13).
Postępowanie rekomendowane przez ASH zmniejszy koszty diagnostyki i leczenia, ale czy nie będzie więcej przewlekłych małopłytkowości oraz ostrych powikłań, to pokażą dalsze obserwacje. Według nowych wytycznych 6-miesięczna obserwacja jest zalecana niezależnie od liczby płytek i wieku pacjenta (1, 2). Niezmiernie istotne jest, po wypisie ze szpitala, zapewnienie pacjentowi odpowiedniej opieki w poradni specjalistycznej w celu kontrolowania wyników leczenia i monitorowanie dalszego postępowania.

**Praca wykonana w ramach grantu CMKP 501-1-20-19-16
Piśmiennictwo
1. Neunert C, Lim W, Crowther M et al.: American Society of Hematology. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011; 117(16): 4190-4207.
2. Neuner CE: Current management of immune thrombocytopenia. Hematology 2013; 213: 276-282.
3. Kühne T: Treatment of pediatric primary immune thrombocytopenia with thrombopoietin receptor agonists. Semin Hematol 2015; 52: 25-30.
4. Journeycake JM: Childhood immune thrombocytopenia: role of rituximab, recombinant thrombopoietin, and other new therapeutics. Hematology 2012; 2012(1): 444-449.
5. http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf (dostęp z dnia: 3.04.2016).
6. http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001110/WC500089964.pdf (dostęp z dnia: 3.04.2016).
7. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2009/ 2009020453631/anx_53631_pl.pdf (dostęp z dnia: 3.04.2016).
8. Grainger JD, Locatelli F, Chotsampancharoen T et al.: Eltrombopag for children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386(10004): 1649-1658.
9. Bussel JB, Hsieh L, Buchanan GR et al.: Long-term use of the thrombopoietin-mimetic romiplostim in children with severe chronic immune thrombocytopenia (ITP). Pediatr Blood Cancer 2015; 62(2): 208-213.
10. Grace RF, Long M, Kalish LA, Neufeld EJ: Applicability of 2009 international consensus terminology and criteria for immune thrombocytopenia to a clinical pediatric population. Pediatr Blood Cancer 2012; 58(2): 216-220.
11. Buchanan GR, Adix L: Grading of hemorrhage in children with idiopathic thrombocytopenic purpura. J Pediatr 2002; 141(5): 683-688.
12. Heitink-Polle KMJ, Nijsten J, Boonacker CWB et al.: Clinical and laboratory predictors of chronic immune thrombocytopenia in children: a systematic review and meta-analysis. Blood 2014; 124(22): 3295-3307.
13. Rohmer B, Valla FV, Baleydier F et al.: Newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura in childhood: successful implementation of a limited intervention strategy in the setting of pediatric emergency care. J Pediatr 2015; 166(2): 480-482.
otrzymano: 2016-05-04
zaakceptowano do druku: 2016-05-25

Adres do korespondencji:
*Teresa Jackowska
Klinika Pediatrii CMKP
ul. Marymoncka 99/103, 01-813 Warszawa
tel. +48 (22) 864-11-67
tjackowska@cmkp.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 6/2016
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych