Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Fitoterapii 1/2021, s. 23-31 | DOI: 10.25121/PF.2021.22.1.23
Katarzyna Kimel, *Mirosława Krauze-Baranowska
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania korzenia Symphytum officinale L. – przegląd danych literaturowych
The efficacy and safety of Symphytum officinale L. root – a review of literature data
Katedra i Zakład Farmakognozji z Ogrodem Roślin Leczniczych, Wydział Farmaceutyczny, Gdański Uniwersytet Medyczny
Kierownik Katedry i Zakładu: prof. dr hab. n. farm. Mirosława Krauze-Baranowska
Streszczenie
Korzeń żywokostu lekarskiego – Symphyti radix – jest wykorzystywany w lecznictwie od starożytności. Obecnie Europejska Agencja Leków (EMA) ogranicza jego stosowanie jedynie do stosowania zewnętrznego, w okresie nie dłuższym niż 10 dni. W ostatniej dekadzie nastąpił rozwój badań nad składem chemicznym oraz metabolizmem związków czynnych biologicznie występujących w korzeniu i liściach. Ich rezultatem jest obecność na europejskim rynku produktów ziołowych, roślinnych produktów leczniczych z wyciągami z korzenia żywokostu o zaniżonej zawartości lub całkowicie pozbawionych toksycznych alkaloidów pirolizydynowych. Ponadto wykorzystywane są właściwości lecznicze liści innego gatunku z rodzaju Symphytum, mianowicie żywokostu rosyjskiego. Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych wskazują na korzystne efekty surowców roślinnych pozyskiwanych z żywokostów w schorzeniach układu mięśniowo-szkieletowego – korzenie żywokostu lekarskiego oraz stanach zapalnych skóry – liście żywokostu rosyjskiego. W pracy przedstawiono historię stosowania, skład chemiczny, działanie lecznicze oraz toksyczność żywokostu lekarskiego oraz opisano badania kliniczne produktów zawierających wyciągi z korzeni i liści żywokostów.
Summary
Comfrey root – Symphyti radix has been present in medicine since ancient times. Nowadays, European Medicine Agency (EMA) restricts its only for external use, in short therapies not exceeding 10 days. The last decade has been characterized by the progress in research on the chemical composition and metabolism of biologically active compounds present in the root and leaves. The result is the presence of herbal medicinal products containing comfrey root extracts with reduced content or free of toxic pyrrolizidine alkaloids on the European market of herbal products. Moreover, the medicinal properties of leaves from another Symphytum species, namely Russian comfrey, are also in the use. The results of clinical trials indicate the beneficial effects of plant raw materials obtained from comfreys in musculoskeletal system disorders – comfrey root and skin inflammations – leaves of Russian comfrey. The paper presents the history of use, chemical composition, therapeutic effect and toxicity of comfrey, as well as characterizes clinical trials on products containing comfrey extracts from root and leaves.
Wprowadzenie
Żywokost lekarski (Symphytum officinale L.) jest rośliną leczniczą od tysięcy lat wykorzystywaną w medycynie tradycyjnej. Dioskurides już około 60 r. n.e. stosował wyciąg z rozdrobnionego korzenia żywokostu na „przepukliny i krwioplucie” oraz zewnętrznie „na rany i stany zapalne”. Do XVII wieku wskazania do stosowania korzenia znacznie rozszerzono, uznając go za skuteczne panaceum w schorzeniach układu oddechowego, układu pokarmowego oraz złamaniach kości, stłuczeniach, nadmiernych krwawieniach menstruacyjnych, zakrzepach i hemoroidach (1). Zakres stosowania wewnętrznego korzenia żywokostu do końca XX wieku obejmował nieżyt żołądka i jelit, chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy, uszkodzenia błony śluzowej układu pokarmowego oraz stany zapalne zlokalizowane w obrębie górnych i dolnych dróg oddechowych, w tym choroby płuc (2).
Frost i wsp. (3) donoszą, że liść i korzeń żywokostu, zarówno wysuszone, jak i świeże, są stosowane przez 75% brytyjskich zielarzy w dolegliwościach bólowych i stanach zapalnych zlokalizowanych w układzie kostno-mięśniowym, w tym będących wynikiem urazów, tj. złamaniach i pęknięciach kości, stłuczeniach objawiających się zasinieniem i obrzękiem oraz stanach pooperacyjnych.
Obecnie, ze względu na wykrycie hepatotoksycznych alkaloidów pirolizydynowych (PA) stosowanie produktów z korzenia żywokostu jest ograniczone jedynie do aplikacji zewnętrznej na nieuszkodzoną skórę (4).
Utrzymująca się popularność preparatów z wyciągami Symphytum officinale, pomimo doniesień o zagrożeniach zdrowotnych związanych z PA, wynika częściowo z krytycznego podejścia do metod badawczych, oceniających bezpieczeństwo ich stosowania. Problemy związane z błędną identyfikacją surowców roślinnych, bezpośrednie i pozbawione głębszej analizy przenoszenie wyników badań z modelu zwierzęcego na organizm ludzki (5) czy obserwowane różnice w poziomie wchłaniania alkaloidów pirolizydynowych w zależności od drogi podania (6) powodują, że formułowane wnioski nie opisują rzeczywistego ryzyka związanego z zewnętrznym stosowaniem surowca.
Celem pracy jest przedstawienie aktualnej wiedzy o korzeniu żywokostu lekarskiego w kontekście jego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w oparciu o zebrane doniesienia naukowe.
Obecne zalecenia
W 2001 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA), opierając się na doniesieniach o hepatotoksyczności korzenia żywokostu, nakazała wycofanie z rynku produktów zawierających ten surowiec (7). Obecnie, Europejska Agencja Leków (EMA) w raporcie z 2015 roku dopuszcza na rynek europejski produkty z wyciągami z korzenia żywokostu jedynie do stosowania zewnętrznego na nieuszkodzoną skórę. Jednocześnie uznaje za bezpieczną dzienną dawkę alkaloidów pirolizydynowych 0,007 μg/kg, z zastrzeżeniem odnośnie do okresu przyjmowania surowca w krótkotrwałych terapiach do 10 dni (4). Jest to znacząca zmiana w porównaniu ze stanowiskiem z 2012 roku, w którym EMA ograniczała stosowanie surowca do 4-6 tygodni w roku. W niektórych krajach, takich jak Niemcy, Austria czy Węgry, są zarejestrowane produkty lecznicze z korzeniem żywokostu, których nie dotyczą wymienione limity czasu stosowania. Jest to wynikiem obniżonej i kontrolowanej w wyciągach z korzenia żywokostu zawartości alkaloidów pirolizydynowych, a nawet niekiedy całkowicie ich pozbawionych w rezultacie zastosowania zmodyfikowanego procesu technologicznego ich wytwarzania. Jakkolwiek, w niektórych doniesieniach informowano o spadku aktywności przeciwzapalnej ekstraktów z surowca jako wyniku stosowania wymienników kationowych, eliminujących alkaloidy pirolizydynowe (8).
W Polsce dostępne są jedynie produkty z przetworami z korzenia żywokostu o statusie produktów kosmetycznych. Jednocześnie, sklepy zielarskie oferują wysuszony korzeń i liść żywokostu oraz olej żywokostowy o niekontrolowanej zawartości alkaloidów pirolizydynowych, które w zależności od potrzeb i wiedzy (lub braku wiedzy) konsumenta mogą być wykorzystane zarówno zewnętrznie, jak i wewnętrznie (liść i korzeń). Liść żywokostu lekarskiego nie posiadając monografii EMA, w świetle obowiązujących na terenie UE regulacji nie powinien być uwzględniany jako substancja roślinna. Jednak na rynkach niektórych krajów europejskich dostępna jest maść Traumaplant zawierająca 10% soku pozbawionego obecności alkaloidów pirolizydynowych ze świeżych części nadziemnych innego gatunku żywokostu, mianowicie żywokostu rosyjskiego – Symphytum x uplandicum.
Toksyczność
Podstawowym ograniczeniem leczniczego stosowania korzenia żywokostu jest hepatotoksyczność alkaloidów pirolizydynowych. Związki te są metabolizowane przez cytochrom P450 do N-tlenków lub dehydroretronecyny, silnie toksycznego metabolitu pirolowego o właściwościach alkilujących, prowadzących do uszkodzeń śródbłonka naczyń krwionośnych wątroby i innych narządów. W przebiegu ostrej lub przewlekłej toksyczności jest możliwe dalsze enzymatyczne przekształcanie N-tlenków alkaloidów do wysoko reaktywnych związków elektrofilowych, wykazujących zdolność do akumulacji w organizmie i wiążących się ze strukturami komórkowymi (9). Szereg wyników badań potwierdza hepatotoksyczność, genotoksyczność i mutagenność alkaloidów pirolizydynowych (9, 10). W modelach zwierzęcych obserwowano stymulację powstawania zmian nowotworowych w wielu narządach, głównie wątrobie, płucach, nerkach, pęcherzu moczowym oraz na skórze (10), brak jednak jednoznacznych dowodów na indukcję procesów nowotworzenia i powstawania guzów u ludzi jako rezultatu stosowania wyciągów roślinnych, zawierających alkaloidy pirolizydynowe.
Problemami w badaniach toksyczności alkaloidów pirolizydynowych są duża zmienność międzygatunkowa procesów metabolizmu i wrażliwość osobnicza na alkaloidy pirolizydynowe. Wśród zastosowanych modeli zwierzęcych dominują wrażliwe na alkaloidy pirolizydynowe myszy, szczury (11) oraz kurczaki (12). Inne gatunki zwierząt laboratoryjnych, takie jak świnki morskie, króliki, chomiki, wykazują wysoką odporność na działanie tych związków (13).
Odnotowane wcześniej przypadki zatruć u ludzi były spowodowane doustnym przyjmowaniem produktów ziołowych, zawierających alkaloidy pirolizydynowe, i skutkowały konsekwencjami zdrowotnymi, takimi jak marskość wątroby w przebiegu ostrych zatruć oraz choroba zarostowa żył wątrobowych przy długotrwałym kontakcie (14-17). Należy podkreślić, że ujawnione klinicznie przypadki zatruć nie zawsze wskazywały na żywokost lekarski (Symphytum officinale) jako czynnik etiologiczny. Ze względu na duże podobieństwo morfologiczne korzenie bardziej toksycznych gatunków, takich jak żywokost rosyjski (Symphytum x uplandicum) czy żywokost szorstki (Symphytum asperum), były błędnie identyfikowane jako Symphytum officinale (5). Ponadto w niektórych preparatach, oprócz deklarowanego w składzie żywokostu lekarskiego, były obecne jako zanieczyszczenia inne surowce zawierające alkaloidy pirolizydynowe (17). Wartym podkreślenia jest fakt wykazania wielokrotnie niższej zawartości alkaloidów pirolizydynowych w liściach żywokostu rosyjskiego w porównaniu z korzeniami. W publikacji opisującej przypadek zatrucia kapsułkami żywokostowo-pepsynowymi Ridker i wsp. (18) podkreślają brak możliwości jednoznacznej identyfikacji surowca i jego odmiany. Podobnie w cytowanej w kontekście toksyczności żywokostu lekarskiego pracy Zuckerman i wsp. (14) opisywano zatrucie nieokreślonym „tradycyjnym lekiem ziołowym” z rozpoznaniem jako składnika Senecio latifolius z rodziny Compositae, charakteryzującym się znacząco wyższą zawartością alkaloidów pirolizydynowych w porównaniu z żywokostem.
W świetle powyższych doniesień, zgodnie z zaleceniami EMA należy zachować szczególną ostrożność i świadomość ryzyka związanego z wewnętrznym stosowaniem korzenia żywokostu. Dotychczas brak jest danych o toksyczności alkaloidów pirolizydynowych przy podaniu na skórę wyciągu z korzenia żywokostu.
W badaniach na szczurach wskazano na bezpieczeństwo stosowania wyciągów z żywokostu w preparatach dermatologicznych, uzyskując przy aplikacji na skórę 20-50-krotnie niższe stężenia alkaloidów pirolizydynowych i ich N-tlenków w moczu, w porównaniu z podaniem per os. Jakkolwiek potwierdza to fakt przenikania alkaloidów przez skórę, to jednak należy podkreślić, że obserwowana zawartość związków w moczu wyniosła jedynie 0,1-0,4% zastosowanej dawki (19). Podobne wyniki uzyskano w przeprowadzonych przez Jedlinszki i wsp. (6) badaniach oceny przenikania likopsaminy przez błony syntetyczne (0,1-0,72% po 72 godz.) i ludzki naskórek (0,04-0,22%). Wskazują one jednoznacznie, że wymagane przez EMA limity są praktycznie niemożliwe do przekroczenia przy zewnętrznym stosowaniu surowca.
W dyskusji o toksyczności żywokostu lekarskiego często pomija się korzystny, synergistyczny wpływ pozostałych związków obecnych w surowcu. Większość badań była prowadzona na wyizolowanych alkaloidach (6, 12, 19), a nie wyciągach roślinnych je zawierających. Doniesienia o właściwościach hepatoochronnych obecnego w liściu i korzeniu żywokostu w stosunkowo wysokich stężeniach kwasu rozmarynowego (20) sugerują potrzebę badania surowych wyciągów pod kątem ich potencjalnych efektów niwelowania toksyczności alkaloidów.
Skład chemiczny
Surowce otrzymywane z Symphytum officinale charakteryzują się zróżnicowanym składem chemicznym, który pomimo długiego okresu ich stosowania w lecznictwie wciąż pozostaje w pełni nierozpoznany.
Związkiem wyróżniającym żywokost na tle innych gatunków roślin jest alantoina – pochodna mocznika. Jej zawartość w korzeniu wynosi od 0,6 do 2,55% (4, 21), a niekiedy osiąga nawet 4,7% (22). Brak jest jednoznacznych danych o zawartości alantoiny w liściach. Foster (23) podaje, że wynosi ona 0,3%, a Sousa i wsp. (24) oraz Teixeira i Duarte (25) wskazują na wielokrotnie niższą zawartość alantoiny w liściach w porównaniu z korzeniem (odpowiednio 1 mg/g i 7-25,5 mg/g oraz 2,6-7,8 mg/g i 13,2-17,7 mg/g). W badaniach akumulacji alantoiny w różnych częściach rośliny zawartość w młodych liściach, zebranych w okresie letnim, była wielokrotnie wyższa (około 130 mg/g), w porównaniu z korzeniem (około 7 mg/g) (26).
Zidentyfikowany w korzeniu żywokostu przez Hiermann i Writzel (27) glikopeptyd o masie cząsteczkowej około 9000 Da posiada właściwości przeciwzapalne. Jest on zbudowany z 16 aminokwasów (w tym 8 egzogennych, mianowicie: treoniny, waliny, izoleucyny, leucyny, fenyloalaniny, lizyny, histydyny, argininy) oraz fruktozy, glukozy, galaktozy i arabinozy obecnych w stosunku ilościowym 2:2:1:1.
Związkiem dominującym w zespole kwasów fenolowych jest opisany przez Grabias i Swiatek (28) kwas rozmarynowy, którego zawartość w wyciągach wodnych z surowca wynosiła 0,85-1,27 mg/g (29, 30), do 1,94 mg/g w wyciągu wodno-etanolowym (31, 32). Ponadto, w zespole fenolokwasów Sowa i wsp. (31) w wyciągu wodno-etanolowym stwierdzili obecność kwasu kawowego (0,00187 mg/g), p-hydroksybenzoesowego (0,00723 mg/g), chlorogenowego (0,0008 mg/g) i p-kumarowego (0,00062 mg/g), natomiast Tahirovic i wsp. (29) w wyciągu wodnym kwasów: chlorogenowego (1,27 mg/g), galusowego (0,05 mg/g) i kawowego (0,15 mg/g). Ponadto Savic i wsp. (30) w wyciągu wodnym wskazują na obecność kwasu elagowego i kwasu 5-O-feruloilochinowego. Jednak oznaczone przez autorów pracy (31) wysokie zawartości kwasów fenolowych w surowcu (w tym 7,4% kwasu elagowego i 12,8% kwasu rozmarynowego w przeliczeniu na wyciąg suchy) oraz użyta metoda ekstrakcji (aparat Soxhleta, ekstrahent – woda) wydają się mało wiarygodne.
W ostatnich latach kontynuowano badania nad kwasami fenolowymi metodą HPLC-DAD-QTOF-MS/MS, wskazując na obecność w wyciągu wodno-etanolowym z korzenia żywokostu szeregu estrowych pochodnych kwasu kawowego, mianowicie izomerów kwasów salwianolowych/izosalwianolowych A, B i C, stanowiących trimery i tetramery kwasu kawowego (33, 34). W wyniku przeprowadzonej przez Trifan i wsp. (35) izolacji z surowca powyższych związków skorygowano ich struktury w oparciu o widma MS i NMR, ostatecznie zaliczając je do lignanów, pochodnych kwasu kawowego, mianowicie: rabdosyny (0,14-0,89 mg/g) tetrameru kwasu kawowego – oraz dwóch trimerów kwasu kawowego – globoidnan A (0,27-1,93 mg/g) i B (0,13-0,99 mg/g) (32, 35) (ryc. 1). W zespole związków lignanowych wymieniane są również dwa inne lignany, mianowicie komfreina A i ternifoliuslignan D.
Ryc. 1. Wzory strukturalne nowych lignanów pochodnych kwasu kawowego zidentyfikowanych w korzeniu żywokostu. A – globoidnan A, B – globoidnan B, C – rabdosyna
W korzeniu żywokostu pochodzenia rumuńskiego Paun i wsp. (36) stwierdzili metodą HPLC-UV/Vis obecność w niskich stężeniach flawonoidów: rutyny (7,85 mg/kg), luteoliny (1,11 mg/kg), kwercetyny (1,50 mg/kg), kemferolu (1,49 mg/kg) i apigeniny.
Korzeń żywokostu jest zaliczany do surowców śluzowych (około 29%), stanowiących mieszaninę polisacharydów, zbudowanych z kwasu galakturonowego, glukozy, galaktozy i arabinozy o zawartości kwasów uronowych na poziomie 9,36% (37, 38).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Adams M, Berset C, Kessler M i wsp. Medicinal herbs for the treatment of rheumatic disorders – a survey of European herbals from the 16th and 17th century. J Ethnopharmacol 2009; 121(3):343-59.
2. Ożarowski A. Ziołolecznictwo. Poradnik dla lekarzy. Wyd. II. PZWL, Warszawa 1980.
3. Frost R, O’Meara S, MacPherson H. The external use of comfrey: A practitioner survey. Complement Ther Clin Pract 2014; 20(4):347-55.  
4. European Medicine Agency. Assessment report on Symphytum officinale L., radix. Committee on Herbal Medicine Products (HMPC). (online) 2015. Dostęny w internecie: https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-symphytum-officinale-l-radix_en.pdf (data dostęp: 4.01.2021).
5. Rode D. Comfrey toxicity revisited. Trends Pharmacol Sci 2002; 23(11):497-9.  
6. Jedlinszki N, Balazs B, Csanyi E i wsp. Penetration of lycopsamine from a comfrey ointment through human epidermis. Regul Toxicol Pharmacol 2017; 83:1-4.
7. FDA. FDA Advises Dietary Supplement Manufacturers to Remove Comfrey Products From the Market. Office of Nutritional Products, Labeling, and Dietary Supplements. (online) 2001. Dostęny w internecie: http://wayback.archive-it.org/7993/20170111070437/http://www.fda.gov/Food/RecallsOutbreaksEmergencies/SafetyAlertsAdvisories/ucm111219.html (data dostępu: 4.01.2021).
8. Andres R, Bourquin D, Brenneisen R i wsp. The antiphlogistic efficacy of dermatics containing pyrrolizidine alkaloid-free extracts of Symphytum officinale. Planta Med 1990; 56(06):664.
9. Stickel F, Seitz HK. The efficacy and safety of comfrey. Public Health Nutr 2000; 3(4A):501-8.
10. Mei N, Guo L, Fu PP i wsp. Metabolism, genotoxicity, and carcinogenicity of comfrey. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2010; 13(7-8):509-26.
11. Mei N, Guo L, Fu PP i wsp. Mutagenicity of comfrey (Symphytum officinale) in rat liver. Br J Cancer 2005; 92(5):873-5.
12. Brown AW, Stegelmeier BL, Colegate SM i wsp. The comparative toxicity of a reduced, crude comfrey (Symphytum officinale) alkaloid extract and the pure, comfrey – derived pyrrolizidine alkaloids, lycopsamine and intermedine in chicks (Gallus gallus domesticus). J Appl Toxicol 2016; 36(5):716-25.
13. Cheeke PR. Toxicity and metabolism of pyrrolizidine alkaloids. J Anim Sci 1988; 66(9):2343-50.
14. Zuckerman M, Steenkamp V, Stewart MJ. Hepatic veno-occlusive disease as a result of a traditional remedy: confirmation of toxic pyrrolizidine alkaloids as the cause, using an in vitro technique. J Clin Pathol 2002; 55(9):676-9.
15. Ridker P, Mcdermott W. Comfrey herb tea and hepatic veno-occlusive disease. Lancet 1989; 333(8639):657-8. 
16. Weston C, Cooper B, Davies J i wsp. Veno-occlusive disease of the liver secondary to ingestion of comfrey. Br Med J (Clin Res Ed) 1987; 295(6591):183.
17. Avila C, Breakspear I, Hawrelak J i wsp. A systematic review and quality assessment of case reports of adverse events for borage (Borago officinalis), coltsfoot (Tussilago farfara) and comfrey (Symphytum officinale). Fitoter 2020; 142.  
18. Ridker PM, Ohkuma S, McDermott WV i wsp. Hepatic venocclusive disease associated with the consumption of pyrrolizidine-containing dietary-supplements. Gastroenterology 1985; 88(4):1050-4.
19. Brauchli J, Lüthy J, Zweifel U i wsp. Pyrrolizidine alkaloids from Symphytum officinale L. and their percutaneous absorption in rats. Experientia 1982; 38(9):1085-7.
20. Li GS, Jiang WL, Tian JW i wsp. In vitro and in vivo antifibrotic effects of rosmarinic acid on experimental liver fibrosis. Phytomed 2010; 17(3-4):282-8.
21. Kimel K, Zienkiewicz M, Sparzak-Stefanowska B i wsp. TLC-densitometric analysis of allantoin in Symphytum officinale L. roots. Acta Pharm 2020; 70(1):101-10.
22. Staiger C. Comfrey: a clinical overview. Phytother Res 2012; 26(10):1441-8.
23. Foster S. Tyler’s honest herbal: a sensible guide to the use of herbs and related remedies. Routledge 2012.
24. de Sousa MP, Matos MEO, de Abreu Matos FJ. Constituintes químicos ativos de plantas medicinais brasileiras. Laboratório de produtos naturais 1991.
25. Teixeira JPF, Duarte F. Avaliação do teor de ureídeos em plantas de confrei. Bragantia 1985; 44(1):487-92.
26. Mazzafera P, Goncalves KV, Shimizu MM. Control of allantoin accumulation in comfrey. Nat Prod Commun 2008; 3(9):1411-22.  
27. Hiermann A, Writzel M. Antiphlogistic glycopeptide from the roots of Symphytum officinale. Pharm Pharmacol Lett 1998; 8(4):154-7.
28. Grabias B, Swiatek L. Phenolic acids in Symphytum officinale L. Pharm Pharmacol Lett 1998; 8(2):81-3.
29. Tahirovic I, Rimpapa Z, Cavar S i wsp. Content of some phenolic acids and rutin in the leaves and roots of Symphytum officinale L. Planta Med 2010; 76(12):1265.
30. Savic VL, Savic SR, Nikolic VD i wsp. The identification and quantification of bioactive compounds from the aqueous extract of comfrey root by UHPLC-DAD-HESI-MS method and its microbial activity. Hem Ind 2015; 69(1):1-8.
31. Sowa I, Paduch R, Strzemski M i wsp. Proliferative and antioxidant activity of Symphytum officinale root extract. Nat Prod Res 2018; 32(5):605-9.
32. Trifan A, Wolfram E, Esslinger N i wsp. Globoidnan A, rabdosiin and globoidnan B as new phenolic markers in European-sourced comfrey (Symphytum officinale L.) root samples. Phytochemical Anal 2020 (online ahead of print).
33. Trifan A, Opitz SE, Josuran R i wsp. Is comfrey root more than toxic pyrrolizidine alkaloids? Salvianolic acids among antioxidant polyphenols in comfrey (Symphytum officinale L.) roots. Food Chem Toxicol 2017; 112:178-87.
34. Nastic N, Borras-Linares I, Lozano-Sanchez J i wsp. Comparative assessment of phytochemical profiles of comfrey (Symphytum officinale L.) root extracts obtained by different extraction techniques. Molecules 2020; 25(4):837.  
35. Trifan A, Skalicka-Wozniak K, Granica S i wsp. Symphytum officinale L: Liquid-liquid chromatography isolation of caffeic acid oligomers and evaluation of their influence on pro-inflammatory cytokine release in LPS-stimulated neutrophils. J. Ethnopharmacol 2020; 262(15) (online ahead of print).
36. Paun G, Neagu E, Litescu SC i wsp. Application of membrane processes for the concentration of Symphytum officinale and Geranium robertianum extracts to obtain compounds with high anti-oxidative activity. J Serb Chem 2012; 77(9):1191-203.  
37. Duan MY, Shang HM, Chen SL i wsp. Physicochemical properties and activities of comfrey polysaccharides extracted by different techniques. Int J Biol Macromol 2018; 115:876-82.
38. Gill S, Krauze M, Janeczko Z. Polisacharydy w Symphytum officinale L. Herba Pol 1988; 34(3):109-14.
39. Waller GR, Yamasaki K. Saponins used in traditional and modern medicine. Spring Sci Business Media 2013.
40. Ahmad VU, Noorwala M, Mohammad FV i wsp. Symphytoxide-A, a triterpenoid saponin from the roots of Symphytum officinale. Phytochem 1993; 32(4):1003-6.
41. D’Urso G, Masullo M, Seigner J i wsp. LC-ESI-FT-MS(n) metabolite profiling of Symphytum officinale L. roots leads to isolation of Comfreyn A, an unusual Arylnaphthalene lignan. Int J Mol Sci 2020; 21(13):4671.
42. Liu F, Wan SY, Jiang ZJ i wsp. Determination of pyrrolizidine alkaloids in comfrey by liquid chromatography-electrospray ionization mass spectrometry. Talanta 2009; 80(2):916-23.
43. Betz JM, Eppley RM, Taylor WC i wsp. Determination of pyrrolizidine alkaloids in commercial comfrey products (Sympthytum Sp). J Pharm Sci 1994; 83(5):649-53.
44. Roeder E. Medicinal plants in Europe containing pyrrolizidine alkaloids. Pharmazie 1995; 50(2):83-98.  
45. Nossa González DL, Pèrez T, Verónica Y i wsp. Determination of polyphenols and antioxidant activity of polar extracts of comfrey (Symphytum officinale L). Rev Cubana Plant Med 2016; 21(2):125-32.
46. Al-Nimer MSM, Wahbee Z. Ultraviolet light assisted extraction of flavonoids and allantoin from aqueous and alcoholic extracts of Symphytum officinale. J Intercult Etnopharmcol 2017; 6(3):280-3.
47. Yunusova SG, Lyashenko SS, Fedorov NI i wsp. Lipids and lipophilic constituents of comfrey (Symphytum Officinale L.) Seeds. Pharm Chem J 2017; 50(11):728-31.  
48. Araújo LU, Grabe-Guimarães A, Mosqueira VCF i wsp. Profile of wound healing process induced by allantoin. Acta Cir Bras 2010; 25(5):460-1.
49. Andres R, Brenneisen R, Clerc J. Relating antiphlogistic efficacy of dermatics containing extracts of Symphytum officinale to chemical profiles. Planta Med 1989; 55(7):643-4.
50. Bulgakov VP, Inyushkina YV, Fedoreyev SA. Rosmarinic acid and its derivatives: biotechnology and applications. Crit Rev Biotechnol 2012; 32(3):203-17.
51. Kim GD, Park YS, Jin YH i wsp. Production and applications of rosmarinic acid and structurally related compounds. Appl Microbiol Biotechnol 2015; 99(5):2083-92.
52. Moon DO, Kim MO, Lee JD i wsp. Rosmarinic acid sensitizes cell death through suppression of TNF-alpha-induced NF-kappa B activation and ROS generation in human leukemia U937 cells. Cancer Lett 2010; 288(2):183-91.
53. Xu YC, Jiang ZJ, Ji GA i wsp. Inhibition of bone metastasis from breast carcinoma by rosmarinic acid. Planta Med 2010; 76(10):956-62.
54. Vostinaru O, Conea S, Mogosan C i wsp. Anti-inflammatory and antinociceptive effect of Symphytum officinale root. Rom Biotechnol Lett 2018; 23(6):14160-7.
55. Alkan FU, Anlas C, Ustuner O i wsp. Antioxidant and proliferative effects of aqueous and ethanolic extracts of Symphytum officinale on 3T3 Swiss albino mouse fibroblast cell line. Asian J Plant Sci Res 2014; 4(4):62-8.
56. Vujanovic M, Zengin G, Durovic S i wsp. Biological activity of extracts of traditional wild medicinal plants from the Balkan Peninsula. S Afr J Bot 2019; 120:213-8.  
57. Staiger C. Comfrey root: from tradition to modern clinical trials. Wien Med Wochenschr 2013; 163(3-4):58-64.
58. Frost R, MacPherson H, O’Meara S. A critical scoping review of external uses of comfrey (Symphytum spp.). Complement Ther Med 2013; 21(6):724-45.
59. Predel HG, Giannetti B, Koll R i wsp. Efficacy of a Comfrey root extract ointment in comparison to a Diclofenac gel in the treatment of ankle distortions: Results of an observer-blind, randomized, multicenter study. Phytomed 2005; 12(10):707-14.  
60. Jankovic A, Paravina M, Spalevic L i wsp. Plantoderm’s® and Fitoven’s® influence on microbiological flora of venous ulcers. Arh Farm (Belgr) 2003; 53:455-65.
61. Giannetti BM, Staiger C, Bulitta M i wsp. Efficacy and safety of comfrey root extract ointment in the treatment of acute upper or lower back pain: results of a double-blind, randomised, placebo controlled, multicentre trial. Br J Sports Med 2010; 44(9):637-41.
62. Barna M, Kucera A, Hladikova M i wsp. Randomized double-blind study: Wound-healing effects of a Symphytum herb extract cream (Symphytum× uplandicum Nyman) in children. Arzneimittelforschung 2012; 62(6):285-9.
otrzymano: 2021-01-19
zaakceptowano do druku: 2021-02-22

Adres do korespondencji:
*prof. dr hab. n. farm. Mirosława Krauze-Baranowska
Katedra i Zakład Farmakognozji z Ogrodem Roślin Leczniczych Wydział Farmaceutyczny Gdański Uniwersytet Medyczny
al. Gen. J. Hallera 107, 80-416 Gdańsk
tel.: +48 (58) 349-19-60
e-mail: mkrauze-baranowska@gumed.edu.pl

Postępy Fitoterapii 1/2021
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii