© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 4/2005, s. 246-250
Ewa Mayzner-Zawadzka1, Magdalena Wodowska1, Beata Toczyłowska2,3, Bogdan Ciszek4,5
Kliniczna ocena skuteczności CDP-choliny jako neuroprotektora w izolowanych urazach mózgu*
Clinical evaluation of the neuroprotective action of CDP choline in isolated brain trauma
1 Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii AM w Warszawie
kierownik: prof. dr hab. n. med. E. Mayzner-Zawadzka
2 Środowiskowe Laboratorium NMR, Instytut Biochemii i Biofizyki PAN
kierownik: prof. dr hab. A. Ejchart
3 Instytut Biocybernetyki i Inżynierii Biomedycznej PAN
kierownik: prof. dr hab. inż. R. Maniewski
4 Zakład Anatomii Prawidłowej AM w Warszawie
kierownik: prof. dr hab. n. med. B. Ciszek
5 Pododdział Neurotraumatologii Kliniki Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej AM w Warszawie
kierownik: prof. dr hab. n. med. W. Rowiński
Summary
Background. Cytidine 5´-diphosphocholine (CDPC) is a naturally occurring endogenous compound that has been reported to provide neuroprotective effects after experimental cerebral ischaemia. It may reduce central nervous system ischemic injury by stabilizing cell membranes and reducing free radical generation. Using the Glasgow Coma Score (GCS) and Glasgow Outcome Scale (GOS) in a randomized, double-blinded study, we assessed the effects of CDPC on neurological status and neurological deficit changes in patients with isolated brain trauma. Methods. Twenty-three patients with isolated craniocerebral trauma, aged 16-65 years, with GCS 3-8, were randomized to receive 1g kg-1 CDPC or placebo for 14 consecutive days, starting from the day of trauma. This was in addition tothe standard neurosurgical and neuroprotective treatment. Patients were assessed using the GCS, GOS and RTS (Revised Trauma Score) at the 1 st (GCS0), 7 th (GCS7) and 14 th (GCS14) day of treatment. Additionally, they were assessed by the GOS score on death, on discharge from the ICU, or on the 30 th day of treatment.Results. 14 patients received CDPC, 9 patients received the placebo. 6 patients died in the treatment group and 3 died in the placebo group. The GOS scores and the 30-day survival rate were significantly higher in the CDPC group. GCS scores increased significantly in the CDPC group only. Conclusions. The results suggest that there may be an overall benefit favouring CDPC treatment, however the limited number of patients does not allow for a definite conclusion, and a large efficacy trial is required.
CDP-cholina (cytydylo-5´difosfocholina) jest naturalnie występującym, endogennym prekursorem fosfatydylocholiny, podstawowego budulca fosfolipidów błon komórkowych. W cyklu Kennedy´ego [1] CDP-cholina ulega hydrolizie do cytydyny i choliny, które łatwo przenikają przez barierę krew-mózg i odgrywają wiodącą rolę w syntezie i odbudowie błon komórek nerwowych. Także syntetyczna, egzogenna CDP-cholina (sól sodowa CDP-choliny, cytikolina) hydrolizuje do cytydyny i choliny, jednak w toku przemian metabolicznych w organizmie ludzkim dochodzi do transformacji cytydyny w urydynę, a następnie fosforylacji tej ostatniej do urydylotrójfosforanu, który z kolei przy udziale enzymu syntetazy CTP przekształca się w cytydylotrójfosforan (CTP), podstawowy kofaktor biosyntezy fosfatydylocholiny [2]. CDP-cholina i produkty jej hydrolizy biorą udział nie tylko w biosyntezie i procesach odnowy błon komórkowych, ale odgrywają również podstawową rolę w biosyntezie kwasów nukleinowych, białek i acetylocholiny [3].
Za celowością stosowania CDP-choliny jako neuroprotektora przemawiają dane doświadczalne dotyczące mechanizmu niedokrwiennych uszkodzeń komórek nerwowych. Dowiodły one, że jednym z istotnych składników procesów uszkadzających tkankę mózgową jest degradacja fosfolipidów błonowych wskutek aktywacji wewnątrzkomórkowych fosfolipaz, w wyniku której dochodzi do rozpadu fosfatydylocholiny i tworzenia dużych ilości wolnych kwasów tłuszczowych. Te z kolei przyczyniają się do powstawania wolnych rodników tlenowych, które przez łańcuchowe peroksydacje potęgują niedokrwienie i zwiększają strefę uszkodzenia [1, 4]. Podanie CDP-choliny wywiera ochronny wpływ na fosfolipidy mózgowe oraz zmniejsza syntezę wolnych kwasów tłuszczowych, kwasu arachidonowego i leukotrienu C4, powodując ograniczenie narastania deficytu neurologicznego i ułatwiając normalizację funkcji mózgu. Ponadto CDP-cholina aktywuje przekaźniki nerwowe, zwiększa poziom noradrenaliny, dopaminy oraz metabolizm mózgu [5, 6, 7, 8].
Wiele badań klinicznych dowodzi bezpieczeństwa stosowania CDP-choliny oraz jej skuteczności w chorobach neurologicznych pochodzenia naczyniowego, a w szczególności w świeżych udarach mózgu [9, 10], choć nie wszystkie z nowszych badań to potwierdzają [11, 12]. Podobnie jak w przypadku uszkodzeń niedokrwiennych, także w uszkodzeniach pourazowych podstawowym mechanizmem jest degradacja fosfolipidów i tworzenie wolnych rodników tlenowych, stąd korzystny efekt podawania egzogennej CDP-choliny [13]. Prace badawcze dotyczące urazów czaszkowo-mózgowych u zwierząt dowiodły, że CDP-cholina ma zdolność ograniczania rozległości strefy uszkodzenia i obrzęku mózgu [14, 15]; powoduje także zmniejszenie obszaru niedokrwienia wokół krwiaka i znaczącą poprawę funkcji motorycznych i poznawczych [16].
CDP-cholina jest zarejestrowana jako środek wspomagający terapię udarów niedokrwiennych i urazów mózgu w ponad 20 krajach (m.in. w Szwajcarii, Japonii, Belgii, Francji, Włoszech, Hiszpanii) [7]. Zwraca uwagę prawie całkowity brak doniesień potwierdzających jej skuteczność kliniczną w urazach mózgu, pomimo zachęcających wyników badań eksperymentalnych [17-19].
Celem badań własnych była ocena skuteczności neuroprotekcyjnej CDP-choliny stosowanej w leczeniu chorych z izolowanym urazem mózgu, a w szczególności ocena ewolucji stanu neurologicznego i dynamiki zmian deficytu neurologicznego oparta o wyniki uzyskane na podstawie skal: GCS ( Glasgow Coma Scale)i GOS ( Glasgow Outcome Scale).
METODYKA
W badaniu stosowano CDP-cholinę (Kyowa, Japonia), w postaci sterylnego roztworu wodnego o stężeniu 250 mg ml-1. Projekt uzyskał aprobatę Terenowej Komisji Nadzoru nad Dokonywaniem Badań na Ludziach przy AM w Warszawie.
Badanie miało charakter randomizowany w układzie podwójnie ślepej próby. Podawanie CDP-choliny było dodatkiem do neurochirurgicznego leczenia przyczynowego (kraniotomia w razie istnienia wskazań), standardowego postępowania neuroprotekcyjnego stosowanego w oddziale intensywnej terapii, jak również farmakoterapii pod postacią środków odwadniających, barbituranów, steroidów i środków analgetycznych. Kryterium włączenia do grupy badanej stanowił izolowany uraz czaszkowo-mózgowy (lub uraz mózgu z ograniczonym zakresem towarzyszących urazów obwodowych) z wyłączeniem urazów drążących, wiek 16-65 lat, stan przytomności w chwili przyjęcia do OIT oceniany na 3-8 pkt w skali GCS (w przypadkach wymagających pilnej kraniotomii brano pod uwagę ocenę przedoperacyjną).
W chwili przyjęcia do szpitala chorzy oceniani byli pod względem stanu ogólnego, stanu przytomności (GCS), wydolności oddechowo-krążeniowej wg zmodyfikowanej skali ciężkości urazu RTS ( Revised Trauma Score) oraz w 12-punktowej skali oceny ciężkości urazu czaszkowo-mózgowego wg obrazu CT (tab. I). Chorzy niewymagający interwencji neurochirurgicznej byli przyjmowani bezpośrednio do OIT, natomiast pozostali – po operacji. Chorzy otrzymywali placebo lub CDP-cholinę w dawce 1 g na dobę w postaci dwugodzinnego wlewu dożylnego, począwszy od dnia urazu – przez kolejne 14 dni. Ocenę stanu neurologicznego przeprowadzano w skali GCS w odstępach tygodniowych, zaś w skali GOS w momencie zgonu lub wypisania z OIT, lub też 30 dnia terapii. CT głowy wykonywana była u wszystkich chorych na początku terapii. Wszyscy chorzy oceniani byli pod względem stanu ogólnego i neurologicznego codziennie; wskazania do badania CT mózgu ustalane były każdorazowo indywidualnie. Ewentualne dalsze badania CT nie były uwzględniane w analizie grupy badanej. Prowadzono także codzienne monitorowanie biochemiczne surowicy krwi, oceniając wydolność poszczególnych układów, również pod kątem bezpieczeństwa stosowania badanego środka. Równolegle, w trakcie leczenia monitorowany był skład biochemiczny płynu mózgowo-rdzeniowego pobieranego od chorych pięciokrotnie w trakcie 14-dniowej terapii CDP-choliną (przed leczeniem oraz w pierwszej, trzeciej, siódmej i czternastej dobie leczenia). Kontrolę dla badań biochemicznych stanowiły próbki płynu mózgowo-rdzeniowego uzyskane od chorych poddawanych planowym operacjom przepukliny pachwinowej lub żylaków kończyn dolnych w znieczuleniu podpajęczynówkowym. Badania wykonywane były z zastosowaniem wysokorozdzielczej protonowej spektroskopii NMR. Wyniki tych badań nie są przedmiotem niniejszego doniesienia.
Tab. I. Ocena zmian urazowych czaszki i mózgowia w 12-punktowej skali CT
Ocena punktowa | Krwiak | Obrażenia mózgu | Układ komorowy | Kości czaszki |
0 | brak | obraz prawidłowy | normalny | bez zmian urazowych |
1 | krwiak oponowy | obrzęk, stłuczenie | zaciśnięty | złamania bez przemieszczeń odłamów |
2 | krwiak śródmózgowy | nadzianka krwawa lub rozmiękanie | częściowo przemieszczony | złamania z przemieszczeniem odłamów do mózgu |
3 | krew w komorach | | całkowicie przemieszczony | złamania podstawy czaszki, płynotok |
4 | krwiak w obszarze centralnym lub pniu | | | |
Analizowano 16 parametrów medycznych: wiek i płeć chorych, wartości GOS, RTS, GCS w pierwszej (GCS0), siódmej (GCS7) i czternastej (GCS14) dobie terapii, rozległość urazu czaszkowo-mózgowego w skali CT, czas od urazu do pierwszej oceny chorego po przyjęciu do szpitala oraz 30-dniowy okres obserwacji chorych. Parametry obserwowane we wszystkich grupach analizowano z użyciem testu Kruskal-Wallisa.
Wyniki opracowano statystycznie przy użyciu nieparametrycznego testu Mann-Whitney´a oraz parametru 30-dniowego przeżycia (p<0,02) oraz testu c2 -Pearsona dla tablic wielodzielczych.
WYNIKI
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Kennedy EM, Weis SB: The function of cytidine coenzymes in the biosynthesis of phospholipids. J Biol Chem 1956; 222:193-214.
2. Wurtman RJ, Regan M, Ulus I, Yu L: Effect of oral CDP-choline on plasma choline and uridine levels in humans. Biochem Pharmacol 2000; 60: 989-992.
3. Weiss GB: Metabolism and actions of CDP-choline as an endogenous compound and administered exogenously as citicoline. Life Sci 1995; 56: 637-660.
4. McIntosh T, Smith DH, Meanley DF, Kotapka MJ, Gennarlli TA, Graham GI: Neuropatological sequelae of traumatic brain injury: relationship to neurochemical and biochemical mechanisms. Lab Invest 1996; 74: 315-342.
5. Rao AM, Hatcher JF, Dempsey RJ: CDP-choline: neuroprotection in transient forebrain ischemia in gerbils. J Neurosc Res 1999; 58: 697-705.
6. Sandage BW: Citicoline: to promote stroke recovery; in: Ischemic stroke (ed. Grotta J, Miller LP, Buchan AM), International Business Communications, Inc. 1995; 276-291.
7. Sandage BW: Citicoline: neural protection and repair; in: Ischemic stroke II (ed: Savage LM) International Business Comunications, Inc. 1996; 210-224.
8. Secades JJ, Frontera G: CDP-choline: pharmacological and clinical review. Met Find Exp Pharmacol 1995; 17 (Supl B): 1-54.
9. Bruhwyler J, Van Dorpe J, Geczy J: Multicentric open-label study of the efficacy and tolerability of citicoline in the treatment of acute cerebral infarction. Current Therap Res 1997; 58: 309-316.
10. Guillen F, Buendia C, Herrera J: CDP-choline in the treatment of acute ischemic stroke. J Neurol 1995; 242 (Supl 2): S76.
11. Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE: Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology 2001; 57: 1595-1602.
12. Martinez-Vila E, Sieira PI: Current status and perspectives of neuroprotection in ischemic stroke treatment. Cerebrovasc Diseases 2001; 11 (Supl 1): 60-70.
13. Clark WM, Williams BJ, Selzer KA, Zweifler RM, Sabounjian LA, Gammans RE: A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke 1999; 30: 2592-2597.
14. D´Orlando KJ, Sandage BW: Citicoline (CDP-choline): mechanisms of action and effects in ischemic brain injury. Neurol Res 1995; 17: 281-284.
15. Baskaya MK, Dogan A, Rao AM, Dempsey RJ: Neuroprotective effects of citicoline on brain edema and blood barrier breakdown after traumatic brain injury. J Neurosurg 2000; 92: 448-452.
16. Clark W, Gunion-Rinker L, Lessov N, Hazel K: Citicoline treatment for experimental intracerebral hemorrhage in mice. Stroke 1998; 29: 2136-2139.
17. Espagno J, Tremoulet M, Gigaud M, Espagno Ch: Etude de l´action de la CDP-choline dans les troubles de la vigilance posttraumatique. La Vio Medicale 1979; 3: 195-196.
18. Maejima S, Katayama Y: Neurosurgical trauma in Japan. World J Surg 2001; 25: 1205-9.
19. Łazowski T, Kierul K, Bartnicki M, Toczyłowska B, Mayzner-Zawadzka E, Ryba M: Zastosowanie CDP-choliny w izolowanych urazach mózgu – wyniki wstępne oceny neurologicznej i poszukiwania markerów uszkodzenia, Anest Inten Terap 2002; 34 (Supl.): 220.