© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3-4/2003, s. 93-98
Joanna Sawczuk-Chabin, Ilona Seferyńska
Leczenie zespołów mielodysplastycznych
Treatment of myelodysplastic syndromes
Klinika Hematologiczna Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. doc. dr hab. med. Krzysztof Warzocha
Streszczenie
Zespoły mielodysplastyczne (myelodysplastic syndromes; MDS) stanowią heterogenną grupę klonalnych chorób układu krwiotwórczego. Charakteryzują się nieefektywną hemopoezą, cytopenią we krwi obwodowej oraz częstą transformacją w ostrą białaczkę szpikową. Klasyfikacja MDS wg FAB, opracowana w 1982 roku, opierała się na morfologicznych cechach komórek krwi i szpiku. W 1999 roku komitet ekspertów WHO wprowadził nową klasyfikację, w której uwzględniono również zmiany cytogenetyczne. Stworzono międzynarodowy system prognostyczny dla MDS, który stanowi podstawę wyboru optymalnego sposobu leczenia chorych. Możliwości terapeutyczne w MDS obejmują leczenie wysokodawkowaną chemioterapią z/bez przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych, leczenie niskodawkowaną chemioterapią, leczenie wspomagające i leczenie objawowe. Leczenie wysokodawkowaną chemioterapią jest zalecane u chorych z grupy dużego ryzyka, w dobrym stanie ogólnym, poniżej 60 roku życia. Leczenie niskodawkowaną chemioterapią i wspomagające jest wskazane u chorych z grup pośredniego i małego ryzyka. Leczenie objawowe jako wyłączna forma terapii, powinno być stosowane u chorych nie kwalifikujących się do innych metod leczenia.
Summary
Myelodysplastic syndromes (MDS) are heterogeneous group of clonal stem cell disorders. MDS are characterized by ineffective haemopoiesis, cytopenias in peripheral blood and increased risk of leukemic transformation. French-American-British (FAB) classification of MDS (in 1982) was based on morphological features of blood and marrow cells. The WHO classification (in 1999) is based on the combination of karyotype and morphology of haemopoietic cells. International Prognostic Scoring System (IPSS) for MDS is an improved classification for evaluation of prognosis and choice of appropriate therapeutic option. Treatment methods of MDS include high-dose chemotherapy with or without haemopoietic stem cell transplantation, low-dose chemotherapy, supportive therapy and symptomatic treatment. High-dose chemotherapy with or without haemopoietic stem cell transplantation is recommended for high-risk patients, with good performance status, younger than 60 years. Low-dose chemotherapy and supportive care are preferred for patients in the lower-risk categories. Symptomatic treatment as the only form of therapy is recommended for patients who are not suitable for other treatment options.
WSTĘP
Zespoły mielodysplastyczne (MDS) powstają w wyniku mutacji i klonalnego rozrostu komórki macierzystej szpiku. Charakteryzują się wzmożoną proliferacją szpiku, zahamowaniem dojrzewania, wtórną cytopenią we krwi obwodowej oraz zwiększoną częstością transformacji w ostrą białaczkę szpikową (AML). MDS jest chorobą ludzi starszych, w zdecydowanej większości dotyczy osób po 50 roku życia. Średnia wieku pacjentów w chwili rozpoznania wynosi 69 lat. Wśród ludzi w wieku od 50 do 70 lat częstość jej występowania wynosi 4,9 na 100 000 mieszkańców, wśród osób powyżej 70 roku życia wzrasta do 22,8 na 100 000 (2).
Nowotworowy klon komórek wywodzi się z wielopotencjalnej zmutowanej komórki macierzystej szpiku. W około 40-70% przypadków w badaniu cytogenetycznym stwierdzane są zmiany chromosomalne. Najczęściej jest to utrata części lub całego chromosomu 5, 7, 17, 20, trisomia 8 oraz translokacje z udziałem chromosomu 11 (22, 26). Zmiany chromosomalne prowadzą prawdopodobnie do utraty genów supresorowych, aktywacji onkogenów i powstawania białek fuzyjnych, przez co inicjują rozrost nowotworowy komórek. U części chorych na MDS wykrywane są mutacje protoonkogenów rodziny RAS, aktywacja genu FLT3 receptora kinazy tyrozynowej oraz mutacje genów supresorowych, w tym p53 i p15 (5, 16).
Komórki klonu nowotworowego w MDS charakteryzuje wzmożona apoptoza. Nasilenie apoptozy najprawdopodobniej spowodowane jest przez zwiększone wytwarzanie proapoptotycznych cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworu (TNF), interleukina-1 b, interferon-g czy transformujący czynnik wzrostu b (16). Przedwczesna śmierć komórek jest odpowiedzialna za nieefektywną hemopoezę. Wzmożenie apoptozy stwierdzane jest głównie we wczesnych, mniej zaawansowanych postaciach MDS. W fazie zaawansowanej i okresie transformacji blastycznej komórki nowotworowe wykazują zmniejszoną apoptozę, podobnie jak w przebiegu AML (16).
MDS może mieć charakter pierwotny, jeżeli nie stwierdza się wcześniejszego narażenia na działanie czynników mutagennych. Wtórne MDS rozpoznawane są najczęściej u osób leczonych uprzednio z powodu nowotworu, zwłaszcza lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy, radioterapią oraz narażonych na środowiskowe czynniki toksyczne (5).
Heterogenność MDS warunkuje ich różnorodny obraz kliniczny. Średnia przeżycia chorych wynosi 2-3 lata. Większość umiera z powodu powikłań spowodowanych niewydolnością szpiku lub transformacji w AML (2).
DIAGNOSTYKA MDS
Do najczęściej stwierdzanych objawów MDS należy niedokrwistość (u około 60-80% chorych), małopłytkowość (40-60%) oraz granulocytopenia (50-60%). U połowy chorych w chwili rozpoznania stwierdza się kliniczne objawy cytopenii. U pozostałych pacjentów nie ma objawów klinicznych w chwili rozpoznania, a zmiany we krwi wykrywane są przypadkowo (10).
Podstawowe znaczenie dla rozpoznania i klasyfikacji MDS mają następujące badania dodatkowe (5):
1. Morfologia krwi obwodowej, w której stwierdza się jedno- dwu- lub trójukładową cytopenię oraz cechy dysplazji komórek. Krwinki czerwone wykazują najczęściej makrocytozę, w części normocytozę, anizocytozę, poikilocytozę, nakrapianie zasadochłonne, czasem stwierdza się obecność erytroblastów. Dysgranulopoezę charakteryzuje hiposegmentacja jąder komórkowych (pseudoanomalia Pelger-Hueta), czasem hipersegmentacja jąder, brak lub niedobór ziarnistości, obecność pałeczek jądrowych, obecność pojedynczych blastów. Zaburzenia dojrzewania płytek powodują obecność we krwi postaci olbrzymich o zasadochłonnej cytoplazmie. Dla zespołu 5q- charakterystyczna jest nadpłytkowość.
2. Badanie cytologiczne szpiku wykazuje zwykle obraz bogatokomórkowy. Erytropoeza jest najczęściej pobudzona, dojrzewanie przebiega torem megalo- i normoblastycznym, odsetek komórek młodszych jest zwiększony, erytroblasty mogą mieć jądro podzielone lub o nieregularnym kształcie. Charakterystyczną cechą podtypu RARS (niedokrwistość oporna na leczenie z obecnością sideroblastów pierścieniowatych) jest obecność sideroblastów, czyli erytroblastów ze złogami żelaza w mitochondriach, ułożonymi wokół jądra komórkowego, które stanowią powyżej 15% wszystkich erytroblastów. Zaburzenia w układzie granulocytarnym charakteryzują się niedoborem lub brakiem ziarnistości, hiposegmentacją jąder granulocytów (pseudoanomalia Pelger-Hueta), rzadziej hipersegmentacją jąder, zwiększeniem odsetka blastów. Dysmegakariopoeza w szpiku charakteryzuje się obecnością mikromegakariocytów, form jednojądrowych lub z licznymi oddzielonymi małymi jądrami. Rzadziej szpik w MDS jest ubogokomórkowy (postać hypoplastyczna MDS).
3. Badanie trepanobiopsyjne szpiku precyzyjnie określa jego komórkowość i potwierdza cechy dysplazji. Charakterystyczną cechą jest obecność niedojrzałych komórek układu granulocytarnego, zlokalizowanych nietypowo w centrum przestrzeni międzybeleczkowych, tzw. ALIP (abnormal localization of immature precursors). Badanie histopatologiczne szpiku umożliwia rozpoznanie hypoplastycznej postaci MDS, jak również różnicowanie MDS z niedokrwistością aplastyczną, włóknieniem szpiku i zespołami mieloproliferacyjnymi.
4. Badanie cytogenetyczne ma zasadnicze znaczenie dla oceny prognozowania w MDS (22, 26). Mutacje chromosomalne stwierdzane są u około 40-70% chorych z pierwotnym MDS oraz u około 95% z wtórną mielodysplazją szpiku. Najczęściej spotykaną aberracją jest utrata długiego ramienia chromosomu 5, czyli del (5q) lub utrata całego chromosomu 5, trisomia 8, del (7q) lub utrata całego chromosomu 7, brak Y, del(17p), del (20q), t (11q23) oraz złożone zmiany kariotypowe.
Rzadką odmianą MDS jest postać hypoplastyczna. Rozpoznanie hypoplastycznego MDS ustalane jest wówczas, gdy stwierdzana jest cytopenia we krwi obwodowej, cechy dysplazji komórek krwi i szpiku, zwiększenie odsetka blastów, a w badaniu trepanobiopsyjnym szpik jest ubogokomórkowy (komórkowość <30% u osób poniżej 60 roku życia i <20% u chorych powyżej 60 rż.) (5). W różnicowaniu z hypo- i aplazją szpiku istotne jest też badanie cytogenetyczne. Nieprawidłowy kariotyp przemawia za rozpoznaniem MDS.
KLASYFIKACJA I INDEKS PROGNOSTYCZNY MDS
Pierwsza próba uporządkowania postaci MDS została podjęta w 1982 roku (klasyfikacja FAB) i opierała się głównie na ocenie morfologicznej komórek krwi i szpiku (4). W 1999 roku komitet ekspertów WHO zaproponował nową klasyfikację MDS (32). Zmianą w tej klasyfikacji jest uznanie jednoliniowej dysplazji jako kryterium rozpoznania podtypu RA (anemia oporna na leczenie) i RARS, o ile nie jest ona spowodowana uchwytną przyczyną i trwa co najmniej 6 miesięcy. Ponadto wyłączono podtyp RAEB-t (anemia oporna na leczenie z nadmiarem blastów w fazie transformacji), który został włączony do AML oraz CMML (przewlekła białaczka mielomonocytowa), który sklasyfikowano w grupie zespołów mielodysplastyczno-mieloproliferacyjnych. Wyodrębniono trzy nowe podtypy MDS tj. oporną na leczenie cytopenię z wieloliniową dysplazją (RCMD), niesklasyfikowany MDS oraz zespół 5q- (tab. 1).
Tabela 1. Podział zespołów mielodysplastycznych wg WHO (32).
1. Niedokrwistość oporna na leczenie:
- bez sideroblastów pierścieniowatych (refractory anemia; RA)
- z obecnością sideroblastów pierścieniowatych (refractory anemia with ringed sideroblasts; RARS) |
| 2. Cytopenia oporna na leczenie z wieloliniową dysplazją (refractory cytopenia with multilineage dysplasia; RCMD) |
| 3. Niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów (refractory anemia with excess of blasts; RAEB) |
| 4. Niesklasyfikowany zespół mielodysplastyczny |
| 5. Zespół 5q- |
Proponowany system klasyfikacji z pewnością nie jest ostateczny. Biorąc pod uwagę dużą heterogenność MDS należy sądzić, że w przyszłości system klasyfikacji zostanie poszerzony o inne cechy morfologiczne, immunologiczne i molekularne. Stwierdzono np., że immunofenotyp komórek blastycznych w MDS jest odmienny niż fenotyp prawidłowych blastów lub blastów w AML, obserwuje się również dużą różnorodność fenotypową w obrębie samych zespołów mielodysplastycznych (25). Wydaje się, że różne fenotypy blastów decydować mogą o odmiennym rokowaniu. Obecność antygenu CD7 stwierdza się u chorych w późnych stadiach MDS, ze złą odpowiedzią na leczenie, a CD15 stwierdzany jest u chorych lepiej rokujących i we wcześniejszych stadiach choroby (25).
W 1997 roku został opracowany międzynarodowy indeks prognostyczny MDS (International Prognostic Scoring System; IPSS). Na podstawie wyniku badania cytogenetycznego, odsetka blastów w szpiku oraz cytopenii we krwi obwodowej wyróżniono 4 grupy prognostyczne: małego, pośredniomałego, pośredniodużego oraz dużego ryzyka (tabela 2). Średnia czasu przeżycia chorych w poszczególnych grupach wynosi odpowiednio: 68 miesięcy, 48 miesięcy, 14 miesięcy oraz 3 miesiące. Określenie wskaźnika IPSS dla chorego z nowo rozpoznanym MDS ułatwia wybór optymalnego sposobu leczenia (9).
Tabela 2. Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny (IPSS) dla zespołów mielodysplastycznych (9).
| Punkty | Odsetek blastów w szpiku | Kariotyp | Cytopenia |
| 0 | < 5% | Brak zmian, del (5q), del (20q), -Y | 0-1* |
| 0,5 | 5-10% | Zmiany inne niż wymienione powyżej i poniżej | 2-3* |
| 1 | | Zmiany dotyczące chromosomu 7, trzy lub więcej aberracje | |
| 1,5 | 11-20% | | |
| 2 | 21-30% | | |
* hemoglobina <10 g/dL
neutrofilia <1800/uL
liczba płytek <100 000/uL
IPSS powstaje z sumowania punktów z tabeli:
Grupa małego ryzyka: <0,5 punkta
Grupa pośredniomałego ryzyka: 0,5-1,0 punkt
Grupa pośredniodużego ryzyka: 1,5-2,0 punkty
Grupa dużego ryzyka:> 2,0 punkta
WYBÓR POSTĘPOWANIA LECZNICZEGO
Duża heterogenność MDS tłumaczy różnorodne metody ich leczenia, począwszy od substytucyjnego podawania preparatów krwi, skończywszy na wysokodawkowanej chemioterapii z przeszczepieniem allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-SCT). Wybór postępowania leczniczego powinien być dokonany indywidualnie i uzależniony od podtypu MDS wg klasyfikacji WHO, wartości IPSS, wieku i stanu ogólnego chorego oraz akceptacji proponowanej formy terapii przez pacjenta (5, 10, 15).
W leczeniu MDS stosowane są cztery zasadnicze rodzaje terapii: leczenie wysokodawkowaną chemioterapią z/bez przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych, leczenie niskodawkowaną chemioterapią, leczenie wspomagające oraz leczenie objawowe. Wysokodawkowana chemioterapia z/bez allo-SCT jest zalecana u chorych z grup wyższego ryzyka (IPSS ł 2), w dobrym stanie, poniżej 60 roku życia. Stwarza to szansę wyleczenia lub znacznego wydłużenia czasu trwania choroby. Leczenie niskodawkowaną chemioterapią i wspomagające zalecane jest u chorych z grup mniejszego ryzyka (IPSS <2). U chorych nie kwalifikujących się z różnych powodów do ww. form terapii powinno być stosowane jedynie leczenie objawowe.
Wysokodawkowana chemioterapia z/bez allotransplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych
Leczenie radykalne obejmujące wysokodawkowaną chemioterapię oraz allo-SCT daje szansę eradykacji nowotworowego klonu komórkowego, ale wiąże się z ryzykiem groźnych powikłań, a nawet zgonu chorego związanego z toksycznością zastosowanego leczenia. Leczenie radykalne powinno być stosowane u chorych z grupy pośredniodużego oraz dużego ryzyka wg IPSS, z uwzględnieniem stanu ogólnego oraz wieku pacjenta (5, 10, 27).
Intensywna chemioterapia jest zalecana u chorych z grupy dużego ryzyka wg IPSS (> 2 punktów), z różnych względów niezakwalifikowanych do allo-SCT. Nie ma randomizowanych badań klinicznych porównujących intensywną chemioterapię z leczeniem objawowym. Jako leczenie indukujące remisję najczęściej stosowana jest polichemioterapia wg schematów dla AML (31). Stosowane są schematy zawierające cytarabinę z antracykliną, z dodatkiem etopozydu lub fludarabiny. Średnio podawane są 2 cykle chemioterapii (indukcja i konsolidacja), bowiem chorzy zwykle nie tolerują dłuższego leczenia (10). Odsetek remisji po chemioterapii indukującej w MDS jest mniejszy, niż u chorych z AML de novo. Różnica ta wynika z odmiennej charakterystyki komórek klonu nowotworowego w MDS, którą cechuje zwiększona ekspresja genu oporności wielolekowej (MDR). Ponadto średnia wieku chorych z rozpoznaniem MDS jest wyższa, niż chorych na AML, a więc i tolerancja leczenia gorsza (10, 27).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Anderson J.E.: Bone marrow transplantation for myelodysplasia. Blood Review 2000, 14:63-77.
2. Aul C. et al.: Epidemiological aspects of myelodysplastic syndromes. Leuk Lymph 1995, 6:247-257.
3. Barrett A.J. et al.: Prolonged transfusion independence and disease stability in patients with myelodysplastic syndromes (MDS) responding to antithymocyte globulin (ATG). Blood 1998, 92:2932.
4. Bennet J.M. et al.: Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982, 51:189-199.
5. Bowen D. et al.: Guidelines for the diagnosis and therapy of adult myelodyplastic syndromes. Br J Haematol 2003, 120:187-200.
6. De Witte T. et al.: Autologus bone marrow transplantation for patients with myelodysplastic syndrome (MDS) or acute myeloid leukemia following MDS. Blood 1997, 90:3853-3857.
7. Dunn D.E. et al.: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria cells in patients with bone marrow failure syndromes. Annals Int Med. 1999, 131:401-408.
8. Greenberg P. et al.: Phase III randomized multicenter trial of G-CSF vs. Observation for myelodysplastic syndromes. (abstract) Blood 1993, 82(suppl1):196a.
9. Greenberg P. et al.: International scoring sysytem for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997, 89:2079-2088.
10. Greenberg P.L. et al.: Myelodysplastic Syndromes. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2002, 136-156.
11. Grossi A. et al.: Amifostine in the treatment of low-risk myelodysplastic syndromes. Haematologica 2000, 85:367-371.
12. Hellstrom-Lindberg E. et al.: A predictive model for the clinical response to low-dose ara-C: a study of 102 patients with myelodysplastic syndromes or acute leukemia. Br J Haematol 1992, 81:503-511.
13. Hellstrom-Lindberg E.: Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes: a meta-analysis of 205 patients from 17 studies. Br J Haematol. 1995, 89:67-71.
14. Hellstrom-Lindberg E. et al.: Treatment of anaemia of myelodysplastic syndromes with G-CSF plus erythropoietin: results from randomized Phase II study and long-term follow-up on 71 patients. Blood 1998, 92:68-75.
15. Hofmann W.K., Hoelzer D.: Current therapeutic options in myelodysplastic syndromes. Haematology 1999, 4:91-112.
16. Invernizzi R.: The role of apoptosis in myelodysplastic syndromes. Haematologica 2002, 87:337-338.
17. Jonasova A. et al.: Cyclosporin A therapy in hypoplstic MDS patients and certain refractory anaemias without hypoplastic bone marrow. Br J Haematol 1998, 100:304-309.
18. Lubbert M. et al.: Cytogenetic responses in high-risk myelodysplastic syndrome following low-dose treatment with the DNA methylation inhibitor 5- aza-2´- deoxycytidine. Br J Hematol. 2001, 14:349-357.
19. Mantovani L et al.: Treatment of anaemia in myelodysplastic syndromes with prolonged administration of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin. Br J Hematol 2000, 109:367-375.
20. Miller K.B. et al.: The evaluation of low-dose cytarabine in the treatment of myelodysplastic syndromes: a phase-III intergroup study. Annals Hematol 1992, 65:162-168.
21. Molldrem J.J. et al.: Antithymocyte globulin for patients with myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1997, 99:699-705.
22. Morel P. et al.: Cytogenetic analysis has strong independent prognostic value in de novo myelodysplastic syndromes and can be incorporarted in scoring system; a report of 408 cases. Leukemia 1993, 7:1315-1323.
23. Negrin R.S. et al.: Treatement of the anemia of myelodysplastic syndromes using recombinant human granulocyte colony-stimulatig factor in combination with erythropoietin. Blood 1993, 82:737-743.
24. Nevill T.J. et al.: Cytogenetic abnormalities in primary myelodysplastic syndrome are highly predictive of outcome after allogenic bone marrow transplantation. Blood 1998, 92:1910-1917.
25. Ogata K. et al.: Clinical significance of phenotypic features of blasts in patients with myelodysplastic syndromes. Blood 2002, 100:3887-96.
26. Olney H.J., Le Beau M.M.: The cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Clin Haematol 2001, 14:479-495.
27. Oosterveld M., de Witte T.: Intensive treatment strategies in patients with high-risk myelodysplastic syndrome and secondary acute myeloid leukemia. Blood reviews 2000, 14:182-189.
28. Raza A. et al.: Patients with myelodysplastic syndromes benefit from paliative therapy with amifostine, pentoxifyllina, and ciprofloxacin with or without dexamethasone. Blood 2000, 95:1580-1587.
29. Silverman L.R. et al.: Randomized controlled trial of azacitidine in patients with myelodysplastic syndrome: a study of CALGB. J Clin Oncol 2002, 20:2429-2440.
30. Sutton L. et al.: Factors influencing outcome in de novo myelodysplastic syndromes treated by allogenic bone marrow transplantation: a long-term study of 71 patients. Blood 1996, 88:358-365.
31. Wattel E. et al.: Long-term follow-up of de novo myelodysplastic syndromes treated with intensive chemotherapy: incidence of long-term survivors and outcome of partial responders. Br J Haematol 1997, 98:983-991.
32. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid noeplasmas. Blood 2002, 100:2292-2302.
33. Whiterspoon R.P., Deeg J.H.: Allogeneic bone marrow transplantation for secendary leukaemia or myelodysplasia. Haematologica 1999, 84:1085-1087.
