Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 7/2008, s. 427-430
*Tadeusz Dębniak, Jan Lubiński
Zasady dziedziczenia predyspozycji do nowotworów
Principles of genetic predisposition to malignancies
Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych Zakład Genetyki i Patomorfologii Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
Kierownik Zakładu Genetyki i Patomorfologii: prof. dr hab. med. Jan Lubiński
Streszczenie
Nowotwory złośliwe powstają w wyniku genetycznie uwarunkowanej predyspozycji oraz, w różnym stopniu, wpływu czynników środowiskowych. Czynniki genetyczne są odpowiedzialne za predyspozycję jednogenową oraz wielogenową, „wysoką” oraz „umiarkowaną”. Szacuje się, że około 30% wszystkich nowotworów powstaje w wyniku wysokiej, genetycznie uwarunkowanej predyspozycji. W zależności od rodzaju uszkodzeń i miejsca uszkodzenia DNA różny jest typ dziedziczenia oraz charakterystyka rodowodowo-kliniczna. Rodowodowo dziedziczenie jednogenowe autosomalne dominujące na ogół charakteryzuje występowanie zachorowań w każdym kolejnym pokoleniu (pionowa transmisja), zarówno u mężczyzn jak i u kobiet; u blisko 50% krewnych. W tym typie chorób genetycznych mutacje konstytucyjne (tj. obecne we wszystkich komórkach organizmu) w pojedynczym genie są główną przyczyną zachorowania. Oceniając rodowód rodziny obciążonej nowotworami należy również pamiętać o tzw. fenokopiach – pojawianiu się przypadkowych, niezwiązanych z nosicielstwem danej mutacji zachorowań na nowotwory w rodzinie. W przypadku wielogenowej predyspozycji na nowotwory zachorowuje zwykle tylko pojedyncza osoba w rodzinie. Wielogenowa predyspozycja do nowotworów może być związana z wysokim lub umiarkowanie zwiększonym ryzykiem zachorowania. Wydaje się, że uszkodzenia DNA umiarkowanie zmieniające ryzyko zachorowania odpowiadają głównie za mało nasilone rodzinne agregacje zachorowań. Taki patomechanizm może mieć ważne znaczenie kliniczne, bowiem słaba rodzinna agregacja nowotworów jest częsta. Współdziałanie „słabych” mutacji i polimorfizmów w wielu genach oraz dodatkowo wpływ czynników środowiskowych może znacząco zwiększać ryzyko nowotworów złośliwych różnych narządów.
Summary
Human malignancies are caused by genetic factors and gene-environment interactions. Genetic susceptibility can be divided into monogenic and polygenic predisposition, the risk of cancer development can be defined as "high” or "moderate”. It is estimated that around 30% of all malignancies are caused by "high-risk” genetic predisposition. Depending on the position and type of DNA changes the pattern of inheritance as well as clinical and pedigree characteristics may be different. Pedigrees of monogenic diseases with autosomal dominant inheritance are characterised by occurrence of disorder in all generations (vertical transmission), among men and women, among 50% of the relatives. Such diseases are caused by constitutional mutations of single genes, present in all cells of the body. Evaluation of the pedigree and clinical data of families with aggregations of cancers should exclude phenocopies (accidental malignancy not related to mutation responsible for the aggregation of malignant tumors). In polygenic type of inheritance single individuals can be affected. DNA alterations associated with "moderate” risk are responsible for moderate cancer familial aggregations. Such patomechanism may have significant clinical impact, since moderate cancer familial aggregations are frequent. Associations of "weak” mutations and polymorphisms of many genes and additional influence of environmental factors can significantly increase the risk of cancer development.
Szacuje się, że około 30% wszystkich nowotworów powstaje w wyniku wysokiej, genetycznie uwarunkowanej predyspozycji (1). Świadczą o tym przede wszystkim analizy zgodności zachorowań wśród bliźniaków jednojajowych, a więc identycznych genetycznie. Jeśli jeden z nich zachoruje np. na raka prostaty czy piersi, to prawdopodobieństwo, że drugi bliźniak będzie dotknięty nowotworem tego samego narządu wynosi odpowiednio ok. 40 i 30% (2). Ponadto, jeśli uwzględnimy również przypadki zachorowań na nowotwory, ale o innej lokalizacji, np. raka piersi u jednej osoby, a raka żołądka u drugiej, to zgodność wśród bliźniaków jednojajowych jest jeszcze wyższa.
Przyjmuje się, że nowotwory powstają najczęściej w wyniku genetycznej predyspozycji jednogenowej lub wielogenowej.
Jednogenowa predyspozycja do nowotworów
W tym typie chorób genetycznych mutacje konstytucyjne (tj. obecne we wszystkich komórkach organizmu) w pojedynczym genie są główną przyczyną zachorowania. We wszystkich nowotworach występują mutacje genów. Są to jednak w zdecydowanej większości tak zwane mutacje somatyczne, które od konstytucyjnych różnią się tym, że występują jedynie w tkance nowotworowej. Na obecnym etapie rozwoju nauki, wśród dziedzicznych przyczyn nowotworów diagnozowanych w celach praktycznego usprawnienia opieki medycznej niemal wyłącznie rozpoznawana jest predyspozycja jednogenowa z rodowodowymi cechami dziedziczenia autosomalnie dominującego. Według modelu dziedziczenia Mendla każdy osobnik ma dwie kopie (allele) genu odpowiedzialnego za daną cechę lub chorobę, zajmujące identyczną pozycję (lokus) na homologicznych chromosomach. Każde dziecko otrzymuje jedną kopię genu od ojca, drugą zaś od matki. Zgodnie z zasadami dziedziczenia jednogenowego dominującego, posiadanie zaburzenia – wrodzonej mutacji już tylko w jednej kopii genu powoduje predyspozycję do zachorowania (3). Reguła ta jest zachowana wówczas, gdy gen związany z rozwojem nowotworów dziedzicznych jest protoonkogenem, jak np. RET, którego mutacje konstytucyjne predysponują do zespołu MEN2. W większości nowotwory powstają u nosicieli mutacji w tzw. genach supresorowych (antyonkogenach) jak np. p53, czy w genach naprawy uszkodzeń DNA jak np. MSH2, które molekularnie mają charakter recesywny. U nosicieli mutacji takich genów dochodzi do rozwoju nowotworów, dlatego, że z bardzo wysoką częstością u tych osób występuje w ciągu życia inaktywacja drugiego allela (najczęściej poprzez delecję) (4).
Rodowodowo dziedziczenie jednogenowe autosomalne dominujące charakteryzuje występowanie zachorowań:
a) w każdym kolejnym pokoleniu (pionowa transmisja);
b) zarówno u mężczyzn jak i u kobiet;
c) u blisko 50% krewnych (5).
Przykładowy rodowód przedstawiono na rycinie 1. W rodzinie tej obserwuje się też coraz młodszy wiek pojawiania się nowotworów w każdym kolejnym pokoleniu (tak zwana antycypacja).
Ryc. 1. Rodzina z zespołem Lyncha – z rodowodowymi cechami choroby jednogenowej autosomalnie dominującej.
Cech charakterystycznych dla dziedziczenia jednogenowego dominującego nie stwierdza się w sytuacjach:
a) mutacji germinalnych (tj. w plemnikach lub komórkach jajowych) „de novo” – w takich przypadkach nie występują zachorowania w pokoleniach przodków probanta (osoby zasięgającej porady genetycznej); mutacja jest przekazywana na następne pokolenia – rycina 2;
Ryc. 2. Rodowód rodziny z chorobą wywołaną mutacją germinalną de novo w obrębie genu VHL.
b) mutacji mozaikowych, tj. obecnych tylko w niektórych tkankach; mutacje takie powstają zwykle „de novo” w okresie zarodkowym; w takich przypadkach obserwuje się zachorowania u pojedynczej osoby w rodzinie, a mutacja jest przekazywana na następne pokolenia tylko wówczas, gdy występuje w komórkach germinalnych;
c) mutacji o niskiej penetracji; penetrację definiujemy jako stosunek liczby osób chorych do liczby nosicieli mutacji; w zespołach predyspozycji do nowotworów sięga ona nawet 0,8-0,9; w przypadkach mutacji o niskiej penetracji jest on dużo niższy i wówczas w rodzinie chorują tylko pojedyncze osoby (6); przykładowy rodowód pokazano na rycinie 3;
Ryc. 3. Rodowód rodziny z niską penetracją mutacji genu Rb1.
d) mutacji skutkujących zachorowaniem tylko u jednej płci; na przykład nosicielami mutacji BRCA1są zarówno mężczyźni jak i kobiety, na raka jajnika chorują jednak tylko kobiety z tą zmianą;
e) w „małych” rodzinach z niewielką liczbą osób.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2008-04-23
zaakceptowano do druku: 2008-05-15

Adres do korespondencji:
*Tadeusz Dębniak
Centrum Nowotworów Dziedzicznych. Zakład Genetyki i Patomorfologii, Pomorska Akademia Medyczna
ul. Połabska 4, 70-115 Szczecin
tel.: (0-91) 466-15-32
e-mail: debniak@wp.pl

Postępy Nauk Medycznych 7/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych