© Borgis - Nowa Pediatria 3/2013, s. 111-118
Dominika Gładysz1, Katarzyna Pawelec1, 2, *Dariusz Boruczkowski2
Procedury umożliwiające szersze zastosowanie komórek macierzystych z krwi pępowinowej
Enhancing strategies that allow broadened usage of cord blood stem cells
1NZOZ – Polski Bank Komórek Macierzystych
Kierownik Banku: dr n. biol. Tomasz Ołdak
2Katedra i Klinika Pediatrii Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Michał Matysiak
Summary
Nearly nine thousands patients worldwide have been transplanted with cord blood stem cells and that number continues to increase. The intense interest in cord blood usage can be explained by its advantages: prompt availability of HLA-typed stem cells, acceptable HLA disparity up to two antigen mismatches, no adverse effects on stem cell donor, decreased risk of infection transmission and lower incidence of graft versus host disease. Nevertheless, the limitations still exist. The number of stem cells collected is lower in comparison with bone marrow or mobilized peripheral blood. This results in poorer homing and engraftment, which puts patients at risk of prolonged neutropenia and life-threatening infections. With a remarkable growth of science in medicine, many methods have appeared with the object to overcome those limitations. That can be archived by increasing numbers of infused stem cells through double umbilical cord blood stem cell transplantation or enhanced homing using complement C3a and dipeptidyl peptidase IV inhibitors either stem cells ex vivo expansion with cytokines and growth factors. The bone marrow microenvironment can be influenced by mesenchymal stem cells co-transplantation or intrabone infusion in place of intravenous one. Other possibilities include maintaining of undifferentiated state of progenitors by co-culture with Notch ligand, nicotinamide, copper chelators or aryl hydrocarbon receptor antagonists. Prostaglandin E2 or α1,3-fucosyltransferase VI has been used in manipulation of stem cells as well. Up to date, there are many clinical trials conducted to establish safety and efficacy of above-mentioned procedures.
Wstęp
Przeszczepienia komórek macierzystych z krwi pępowinowej (ang. umbilical cord blood haematopoietic stem cell transplantations – UCB-HSCT) są obecnie uznaną procedurą, szczególnie w przypadku braku dawcy zgodnego w układzie HLA (1-3). Pierwsze doniesienia na temat terapeutycznego użycia krwi pępowinowej pochodzą prawdopodobnie z 1939 roku, jednak pierwszą udaną transplantację udało się przeprowadzić niemal 50 lat później (4-6). Początkowo liczba wykonywanych UCB-HSCT była bardzo mała, w 2000 roku przeszczepiono zaledwie pięćset jednostek, jednakże dzięki dynamicznemu rozwojowi medycyny liczba przeszczepionych allogenicznych jednostek krwi pępowinowej w 2011 roku przekroczyła cztery tysiące (7). Tylko według danych Eurocordu do dnia 31 grudnia 2011 roku przeszczepiono je u 8807 pacjentów, używając 10 651 jednostek krwi pępowinowej (8), a do końca 2012 liczba wszystkich transplantacji krwi pępowinowej na całym świecie przekroczyła 25 000 procedur.
Krew pępowinowa (CB) jako źródło komórek hematopoetycznych ma wiele zalet – m.in. jest bardzo szybko dostępna i już wytypowana w układzie HLA, dawca nie jest narażony na powikłania procedury pobierania szpiku, występuje mniejsze ryzyko przeniesienia zakażenia, a dzięki niedojrzałości immunologicznej komórek dopuszczalna jest mniejsza zgodność w układzie HLA (1, 3, 9-12). Ponadto komórki z krwi pępowinowej mają większe zdolności proliferacyjne i do tworzenia kolonii (13). Opisuje się także niższą częstość ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. Graft versus Host Disease – GvHD) (1-3, 10-12).
Obecnie największym problemem ograniczającym zastosowanie krwi pępowinowej, szczególnie u osób dorosłych, jest ograniczona liczba pozyskiwanych z niej komórek, która skutkować może wydłużonym czasem odnowy immunologicznej oraz hematopoetycznej w porównaniu do przeszczepień komórek pochodzących ze szpiku kostnego (ang. bone marrow – BM) czy krwi obwodowej (ang. peripheral blood – PB). Również ryzyko nieprzyjęcia się przeszczepu jest wyższe i wynosi ok. 10-20% (1, 3, 10). Mediana czasu odnowy neutrofilii waha się w granicach 22-27 dni, tym samym pacjenci zostają narażeni na przedłużające się okresy neutropenii (1-3, 10), co pociąga za sobą wczesne powikłania infekcyjne, które stanowią główną przyczynę zgonów w tej grupie (2). Wśród pacjentów poddanych UCB-HSCT jest również najwyższa 100-dniowa śmiertelność, jednak wobec niższej częstości GvHD zarówno odległa przeżywalność, jak i częstość wznów pozostaje na tym samym poziomie co u pacjentów po BM-HSCT lub PB-HSCT (12).
Aby pokonać bariery uniemożliwiające szersze korzystanie ze źródła komórek macierzystych, jakim jest krew pępowinowa, naukowcy opracowują metody polegające na zwiększeniu liczby podawanych komórek poprzez jednoczesne przeszczepianie dwóch jednostek krwi pępowinowej oraz połączenie UCB-HSCT z haploidentycznym przeszczepem z deplecją limfocytów T, a także na zwiększeniu odsetka zagnieżdżających się komórek macierzystych dzięki ich doszpikowemu podaniu, inhibicji enzymu dipeptydylopeptydazy IV czy też wspólnej infuzji z komórkami mezenchymalnymi. Można również dokonywać manipulacji in vitro bądź in vivo w celu ekspansji komórek krwi pępowinowej. Należy także ze szczególną uwagą dobierać jednostkę krwi pępowinowej i kondycjonowanie do pacjenta – pamiętając o jego rozpoznaniu i zgodności preparatów CB z dawcą w układzie HLA. Coraz bardziej ulepszana jest także sama metoda pobierania krwi pępowinowej (1, 3, 10).
Część powyższych procedur jest już stosunkowo dobrze poznana, jednak większość nadal podlega intensywnym badaniom, a pierwsze próby kliniczne oceniające ich bezpieczeństwo i przydatność u ludzi dopiero się zaczynają.
MANIPULACJA EX VIVO
W celu skrócenia czasu potrzebnego do zagnieżdżenia i przyjęcia się komórek macierzystych, próbuje się dokonywać na nich manipulacji jeszcze przed podaniem do organizmu biorcy. Krew pępowinowa może być poddana hodowli wraz z cytokinami i czynnikami wzrostu albo podlegać ekspansji poprzez ligand Notch. Do innych metod należy hodowla wraz z komórkami mezenchymalnymi (MSC) lub związkami różnego typu, jak np. związki chelatujące miedź czy nikotynoamid (14-30). Badania mające na celu ustalenie optymalnych warunków hodowli ex vivo są wciąż w toku. Nadal nie określono odpowiedniej proporcji czynników wzrostu i cytokin, co jest kluczowe dla tego rodzaju manipulacji. Niewłaściwy dobór substancji może skutkować poprawą jednego z czynników, np. odnowy układu płytkotwórczego, kosztem innego, np. odnowy w układzie granulocytarnym (15, 16). Jedną z bardziej zaawansowanych manipulacji jest hodowla wraz z ligandem Notch. Szlak sygnałowy Notch odgrywa ważną rolę w różnicowaniu i proliferacji ludzkich komórek progenitorowych, reguluje m.in. powstawanie limfocytów T i B (17). Delaney i wsp. dowiedli, że przy użyciu tej metody można aż stukrotnie zwiększyć liczbę pożądanych komórek, a w efekcie klinicznym doprowadzić do znacznie szybszej odnowy układu hematopoetycznego. W badaniu I fazy poziom granulocytów przekraczający 500/μl został osiągnięty już 16 dni po UCB-HSCT w przeciwieństwie do przeciętnie uzyskiwanego pułapu 22-27 dni. Przeszczepiano dwie jednostki krwi pępowinowej; jednostka modyfikowana ex vivo była podana po czterech godzinach od pierwszej infuzji. Jednostką dominującą zwykle okazywała się ta, którą podano w pierwszej kolejności. Wobec znaczącej poprawy parametrów odnowy hematologicznej przypuszcza się, że hodowana z ligandem Notch jednostka pozytywnie wpłynęła na tę niezmienioną (18).
Innym sposobem ekspansji okazała się modyfikacja osteoblastów w niszy szpikowej modelu zwierzęcego za pomocą aktywacji receptora parathormonu (PTH), co wpłynęło na proliferację komórek macierzystych. Udowodniono, że użycie PTH zwiększa liczbę komórek progenitorowych u biorców przeszczepów oraz podczas ich mobilizacji do krwi obwodowej (19, 20). Do nowatorskich technik manipulacji in vitro należy modyfikacja epigenetyczna polegająca na inhibicji metylacji histonów komórek hematopoetycznych w celu zwolnienia procesu różnicowania pod wpływem czynników wzrostu. W oparciu o podobny mechanizm działa chelatacja miedzi. Odpowiednio niskie stężenie wewnątrzkomórkowe miedzi, poprzez spowolnienie różnicowania, promuje niedojrzały fenotyp CD34+ podczas jednoczesnej stymulacji cytokinami, co pozwala na szybsze wszczepienie komórek hematopoetycznych (14, 15, 21). W mechanizmie mającym na celu wspieranie „naiwnej” immunologicznie postaci komórek, działa jeszcze nikotynoamid (22) oraz aktywacja szlaku Wtn (23, 24), a także antagoniści receptora węglowodorów aromatycznych (25, 26). Stosuje się także białko wiążące IGF (IGFBP-2) wraz z białkami podobnymi do angiopoetyny, co pozwala 20-krotnie zwiększyć poziom samoodnawiających się komórek macierzystych (27). Wśród nowszych technik możemy znaleźć próby zastosowania kwasu trans-retinowego, który miałby zwiększać frakcję komórek ulegających samoodnawianiu się przez długi czas (ang. long-term repopulating cells – LTRC). Również inkubacja z czynnikiem 3a dopełniacza zdaje się odnosić zamierzony skutek (14, 28). Kolejnym sposobem jest równoczesna hodowla z komórkami mezenchymalnymi. Badanie kliniczne I fazy dowiodło bezpieczeństwa i skuteczności tej procedury. Zastosowanie MSC wpłynęło na przyspieszenie odnowy szeregu neutrofilii i płytek krwi, co skutkowało niezależnością od transfuzji u większości pacjentów. Okazało się również, że MSC zwiększają liczbę regulatorowych komórek T i zmniejszają częstość GvHD (14, 29, 30). Bardzo ciekawą możliwość ekspansji przedstawiają Bari i wsp. – dzięki użyciu nanotechnologii stworzyli specyficzne rusztowanie dla komórek, które mając za zadanie imitację mikrośrodowiska i architektury szpiku kostnego, jednocześnie pobudza proliferację komórek i zapobiega apoptozie (31).
Jednoczasowe przeszczepienie dwóch jednostek krwi pępowinowej
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Rocha V, Broxmeyer HE: New approaches for improving engraftment after cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 123-132. 2. Laughlin MJ, Barker J, Bambach B et al.: Hematopoietic engraftment and survival in adult recipients of umbilical cord blood from unrelated donors. N Engl J Med 2001; 344: 1815-1822. 3. Petropoulou AD, Rocha V: Risk factors and options to improve engraftment in unrelated cord blood transplantation. Stem Cells Int 2011; 2011: 610514. 4. Halbrecht J: Transfusion with placental blood. Lancet 1939; 233: 202-203. 5. Halbrecht J: Fresh and stored placental blood. Lancet 1939; 234: 1263-1265. 6. Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD et al.: Haematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi’sanaemia by means of umbilical cord blood from an HLA identical sibling. N Eng J Med 1989; 321: 1174-1178. 7. World Marrow Donor Association, Cord Blood WG Meeting, Minneapolis. Number of cord blood units provided for unrelated transplantation, http://www.worldmarrow.org, http://www.worldmarrow.org/fileadmin/Committees/CBWG/20121107-CBWG-PRES-Minneapolis_2012_7nov12.pdf (1.07.2013). 8. Eurocord Registry – Agence de la Biomédecine, UPDATE, WDMA – CBWG, May 2012. Eurocord Registry at ABM. Generaldata base overview – http://www.worldmarrow.org, http://www.worldmarrow.org/fileadmin/Committees/CBWG/20120501-CBWG-PRESEurocord.pdf (1.7.2013). 9. Gluckman E: History of cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 621-626. 10. Locatelli F: Improvingcord blood transplantation in children. Br J Haematol 2009; 147: 217-226. 11. Rocha V, Wagner JE Jr, Sobocinski KA et al.: Graft-versus-host disease in children who have received a cord-blood or bone marrow transplant from an HLA-identical sibling. Eurocord and International Bone Marrow Transplant Registry Working Committee on Alternative Donor and Stem Cell Sources. N Engl J Med 2000; 342: 1846-1854. 12. Rocha V, Cornish J, Sievers EL et al.: Comparison of outcomes of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in children with acute leukemia. Blood 2001; 97: 2962-2971. 13. Mayani H, Lansdorp PM: Biology of human umbilical cord blood-derived hematopoietic stem/progenitor cells. Stem Cells 1998; 16: 153-165. 14. Norkin M, Lazarus HM, Wingard JR: Umbilical cord blood graft enhancement strategies: has the time come to move these into the clinic? Bone Marrow Transplant 2013; 48: 884-889. 15. Hofmeister CC, Zhang J, Knight KL et al.: Ex vivo expansion of umbilical cord blood stem cells for transplantation: growing knowledge from the hematopoietic niche. Bone Marrow Transplant 2007; 39: 11-23. 16. von Drygalski A, Savatski L, Eastwood D et al.: The rate of marrow recovery and extent of donor engraftment following transplantation of ex vivo – expanded bone marrow cells are independently influenced by the cytokines used for expansion. Stem Cells Dev 2005; 14: 564-575. 17. Jaleco AC, Neves H, Hooijberg E et al.: Differential effects of Notch ligands Delta-1 and Jagged-1 in human lymphoid differentiation. J Exp Med 2001; 194: 991-1002. 18. Delaney C, Heimfeld S, Brashem-Stein C et al.: Notchmediated expansion of human cord blood progenitor cells capable of rapid myeloid reconstitution. Nat Med 2010; 16: 232-236. 19. Adams GB, Martin RP, Alley IR et al.: Therapeutic targeting of a stem cell niche. Nat Biotechnol 2007; 25: 238-243. 20. Ballen KK, Shpall EJ, Avigan D et al.: Phase I trial of parathyroid hormone to facilitate stem cell mobilization. Biol Blood Marrow Transplant 2007a; 13: 838-843. 21. Peled T, Landau E, Prus E et al.: Cellular copper content modulates differentiation and selfrenewalin cultures of cord blood-derived CD34+ cells. Br J Haematol 2002; 116: 655-661. 22. Peled T, Shoham H, Aschengrau D et al.: Nicotinamide, a SIRT1 inhibitor, inhibits differentiation and facilitates expansion of hematopoieticprogenitor cells with enhanced bone marrow homing andengraftment. Exp Hematol 2012; 40: 342-355. 23. Sato N, Meijer L, Skaltsounis L et al.: Maintenance of pluripotency in human and mouse embryonic stem cells through activation of Wnt signaling by a pharmacological GSK-3 – specific inhibitor. Nat Med 2004; 10: 55-63. 24. Murdoch B, Chadwick K, Martin M et al.: Wnt-5A augments repopulating capacity and primitive hematopoietic development of human blood stem cells in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 3422-3427. 25. Boitano AE, Wang J, Romeo R et al.: Aryl hydrocarbon receptor antagonists promote the expansion of human hematopoietic stem cells. Science 2010; 329: 1345-1348. 26. Casado FL: Aryl Hydrocarbon Receptor Activation in Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Alters Cell Function and Pathway-Specific Gene Modulation Reflecting Changes in Cellular Trafficking and Migration. Mol Pharmacol 2011; 80: 673-682. 27. Zhang CC, Kaba M, Iizuka S et al.: Angiopoietin-like 5 and IGFBP2 stimulate ex vivo expansion of human cord blood hematopoietic stem cells as assayed by NOD/SCID transplantation. Blood 2008; 111: 3415-3423. 28. Ratajczak MZ, Reca R, Wysoczynski M et al.: Transplantation studies in C3-deficient animalsreveal a novel role of the third complement component (C3) in engraftmentof bone marrow cells. Leukemia 2004; 18: 1482-1490. 29. De Lima M, Robinson S, McMannis J et al.: Mesenchymal stem cell (msc) based cordblood (CB) expansion (Exp) leads to rapid engraftment of platelets and neutrophils. ASH Ann Meeting Abstracts 2010; 116: 362. 30. Fan X, Gay FP, Ong SY et al.: Mesenchymal stromal cellsupported umbilical cord blood ex vivo expansion enhances regulatoryT cells and reduces graft versus host disease. Cytotherapy 2013; 15: 610-619. 31. Bari S, Chu PP, Lim A et al.: Protective role of functionalizedsingle walled carbon nanotubes enhance ex vivo expansion of hematopoieticstem and progenitor cells in human umbilical cord blood. Nanomedicine: NBM 2013; XX: 1-13, http://dx.doi.org/10.1016/j.nano.2013.05.009. 32. Shen BJ, Hou HS, Zhang HQ, Sui XW: Unrelated, HLA-mismatched multiple human umbilical cord blood transfusion in four cases with advanced solid tumors: initial studies. Blood Cells 1994; 20: 285-292. 33. Lister J, Gryn JF, McQueen KL et al.: Multiple unit HLA-unmatched sex – mismatched umbilical cord blood transplantation for advanced hematological malignancy. Stem Cells Dev 2007; 16: 177-186. 34. Sideri A, Neokleous N, Brunet De La Grange P et al.: An overview of the process on double umbilical cord blood transplantation. Haematologica 2011; 96: 1213-1220. 35. Eurocord Registry – Agence de la Biomédecine, UPDATE, WDMA – CBWG, May 2012. Eurocord Registry at ABM. Eurocord Registry at ABM. Unrelated European CBT by recipient’s age and graft type, http://www.worldmarrow.org, http://www.worldmarrow.org/fileadmin/Committees/CBWG/20120501-CBWG-PRES-Eurocord.pdf (1.7.2013). 36. Haspel RL, Kao G, Yeap BY et al.: Preinfusion variables predict the dominant unit in the setting of reduced-intensity double cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant 2008; 41: 523-529. 37. Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE et al.: Transplantantion of 2 partially HLA-matched umbilical cord blood units to enhance engraftment in adults with hematologic malignancy. Blood 2005; 105: 1243-1347. 38. Brunstein CG, Barker JN, Weisdorf DJ et al.: Umblilical cord blood transplantation after nonmyeloablative conditioning: impact on transplantation outcomes in 110 adults with hematologic disease. Blood 2007; 110: 3065-3070. 39. Yen HJ, Chiou TJ, Hung GY et al.: Long-term mixed fulldonorchimerism with dominance reversion after a double-unit cord blood transplant. Eur J Haematol 2008; 80: 366-367. 40. Ballen KK, Spitzer TR, Yeap BY et al.: Double unrelated reduced-intensity umbilical cord blood transplantation in adults. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: 82-89. 41. Brunstein CG, Laughlin MJ: Extending cord blood transplants to adults: dealing with problems and results overall. SeminHematol 2010; 47: 86-96. 42. Russell JA, Duan Q, Chaudhry MA et al.: Myeloablative IntravenousBusulfan/Fludarabine Conditioning Does Not Facilitate Reliable Engraftment of Dual Umbilical Cord Blood Grafts in Adult Recipients. Biol BloodMarrow Transplant 2008; 14: 591-594. 43. Chen YB, Aldridge J, Kim HT et al.: Reduced-intensity conditioning stem cell transplantation: comparisonof double umbilical cord blood and unrelated donor grafts. Biol BloodMarrow Transplant 2012; 18: 805-812. 44. Wagner JE: Selection of doublecord blood units. Abstract book. World Cord Blood Congress III. Rome-Italy 2011: 45-47. 45. Ramirez PA, Wagner JE, Brunstein CG: Going straightto the point: intra-BM injection of hematopoietic progenitors. Bone MarrowTransplant 2010; 45: 1127-1133. 46. Okada M, Yoshihara S, Taniguchi Ket al.: Intrabone Marrow Transplantation of Unwashed Cord Blood UsingReduced-Intensity Conditioning Treatment: A Phase I Study. Biol BloodMarrow Transplant 2012; 18: 633-639. 47. Frassoni F, Varaldo R, Gualandi F et al.: The intra-bone marrow injection of cord blood cells extends thepossibility of transplantation to the majority of patients with malignanthematopoietic diseases. Best Pract Res ClinHaematol 2010; 23: 237-244. 48. Kraft D, Song L, Crocker M et al.: The “Marrow-Miner” efficacy of anovel, minimally invasive bone marrow harvesting device in pre-clinical evaluation & first human experience. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14 (suppl. 2): 44. 49. Nakamura K, Inaba M, Sugiura K et al.: Enhancementof allogeneic hematopoietic stem cell engraftment and prevention of GVHDby intra-bone marrow bone marrow transplantation plus donor lymphocyte infusion. Stem Cells 2004; 22: 125-134. 50. Wang J, Kimura T, Asada Ret al.: SCID-repopulating cell activity of human cord blood-derived CD342 cells assured by intra-bone marrow injection. Blood 2003; 101: 2924-2931. 51. Castello S, Podestà M, Menditto VG et al.: Intra-bone marrow injection of bone marrow and cord blood cells: an alternative way of transplantationassociated with a higher seeding efficiency. Exp Hematol 2004; 32: 782-787. 52. Frassoni F, Gualandi F, Podestà M et al.: Direct intrabonetransplant of unrelated cord-blood cells in acute leukaemia: a phase I/IIstudy. Lancet Oncol 2008; 9: 831-839. 53. Marini C, Podestà M, MassolloM et al.: Intrabone Transplant of Cord Blood Stem Cells Establishes aLocal Engraftment Store: A Functional PET/FDG Study. Journal of Biomedicineand Biotechnology 2012; 767369: 8, oi:10.1155/2012/767369. 54. Brunstein CG, Barker JN, Weisdorf DJ et al.: Intra-BM injection toenhance engraftment after myeloablative umbilical cord blood transplantationwith two partially HLA-matched units. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 935-940. 55. Hoggatt J, Singh P, Sampath J, Pelus LM: Prostaglandin E2 enhances hematopoietic stem cell homing, survival, and Proliferation. Blood 2009; 113: 5444-5455. 56. Broxmeyer HE: Mechanism Unknown: Prostaglandin E2 May Improve HSC Therapies. Cell Stem Cell 2007; 1: 135-136. 57. North TE, Goessling W, Walkley CR et al.: Prostaglandin E2regulates vertebrate haematopoietic stem cell Homeostasis. Nature 2007; 447: 1007-1011. 58. Goessling W, Allen RS, Guan X et al.: Prostaglandin E2 enhances human cord blood stem cell xenotransplants and showslong-term safety in preclinical nonhuman primate transplant models. CellStem Cell 2011; 8: 445-458. 59. Goessling W, North TE, Loewer S et al.: Genetic interaction of PGE2 and Wnt signaling regulates developmentalspecification of stem cells and regeneration. Cell 2009; 136: 1136-1147. 60. Frisch BJ, Porter RL, Gigliotti BJ et al.: In vivo prostaglandin E2 treatmentalters the bone marrow microenvironment and preferentially expands short-term hematopoietic stem cells. Blood 2009; 114: 4054-4065. 61. Pelus LM, Hoggatt J: Pleiotropic effects of prostaglandin E2 in hematopoiesis;prostaglandin E2 and other eicosanoids regulate hematopoietic stem andprogenitor cell function. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2011; 96: 3-9. 62. Durand EM, Zon LI: Newly emerging roles for prostaglandin E2 regulationof hematopoiesis and hematopoietic stem cell engraftment. Curr Opin Hematol 2010; 17: 308-312. 63. Cutler C, Ballen KK: Improvingoutcomes in umbilical cord blood transplantation: State of the art. Blood Reviews 2012; 26: 241-246. 64. Cutler CS, Shoemaker D, Ballen KK et al.: FT1050 (16,16-dimethyl prostaglandin E2) – enhanced umbilical cordblood accelerates hematopoietic engraftment after reduced intensityconditioning and double umbilical cord blood transplantation. ASH Annu Meet Abstr 2011; 118: 653. 65. Delaney C, Bollard CM, Shpall EJ: Cord Blood Graft Engineering. Biol Blood Marrow Transplant 2013; 19: 74-78. 66. Miller SB: Prostaglandins in health and disease: an overview. SeminArthritis Rheum 2006; 36: 37-49. 67. Lu L, Pelus LM, Broxmeyer HE: Modulation of the expression of HLA-DR (Ia) antigens and the proliferationof human erythroid (BFU-E) and multipotential (CFU-GEMM) progenitorcells by prostaglandin E. Exp Hematol 1984; 12: 741-748. 68. Lu L, PelusLM, Piacibello W et al.: Prostaglandin E acts at two levels to enhancecolony formation in vitro by erythroid (BFU-E) progenitor cells. Exp Hematol 1987; 15: 765-771. 69. North TE, Goessling W,Walkley CR et al.: Prostaglandin E2 regulates vertebrate haematopoieticstem cell Homeostasis. Nature 2007; 447: 1007-1011. 70. Cutler C,Ballen KK: Improving outcomes in umbilical cord blood transplantation: State of the art. Blood Reviews 2012; 26: 241-246. 71. Massollo M, Podesta M, Marini C et al.: Contact with the bone marrow microenvironment readdressesthe fate of transplanted hematopoietic stem cells. Exp Hematol 2010; 38: 968-977. 72. Macmillan ML, Blazar BR, DeFor TE, Wagner JE: Transplantationof ex vivo culture-expanded parental haploidentical mesenchymalstem cells to promote engraftment in pediatric recipients of unrelateddonor umbilical cord blood: results of a phase I-II clinical trial. BoneMarrow Transplant 2009; 43: 447-454. 73. Gonzalo-Daganzo R, Regitador C, Martin-Donaire T et al.: Results of a pilot study on the use of third-party donor mesenchymal stromal cells in cord blood transplantation in adults. Cytotherapy 2009; 11: 278-288. 74. Ball LM, Bernardo ME, Roelofs H et al.: Co-transplantation of ex vivo expanded mesenchymal stem cells accelerates lymphocyte recovery and may reduce the risk of graft failure in haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2007; 110: 2764-2767. 75. Méndez-Ferrer S, Michurina TV, Ferraro F et al.: Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche. Nature 2010; 466: 829-834. 76. Shi M, Liu ZW, Wang FS: Immunomodulatory properties and therapeutic application of mesenchymal stem cells. ClinExpImmunol 2011; 164: 1-8. 77. Ringdén O, Uzunel M, Rasmusson I et al.: Mesenchymal stem cells for treatment of therapyresistant graft-versus-host disease. Transplantation 2006; 81: 1390-1397. 78. Ning H, Yang F, Jiang M et al.: The correlation between co-transplantation of mesenchymalstem cells and higher recurrence rate in hematologic malignancy patients: outcome of a pilot clinical study. Leukemia 2008; 22: 593-599. 79. Robinson S, de Lima M, Parmar S et al.: Improved engraftment with cord blood expansion and fucosylation. Abstract book. World Cord Blood Congress III 2011: 51-53. 80. Hidalgo A, Frenette PS: Enforced fucosylation of neonatal CD34+ cells generates selection ligands that enhance the initial interactionswith microvessels but not homing to bone marrow. Blood 2005; 105: 657-575. 81. Xia L, McDaniel JM, Yago T et al.: Surface fucosylation ofhuman cord blood cells augments binding to P-selectin and E-selectin andenhances engraftment in bone marrow. Blood 2004; 104: 3091-3096. 82. Taupin P: Ex vivo fucosylation of stem cells to improve engraftment: WO2004094619. Expert OpinTher Pat 2010; 20: 1265-1269. 83. Taupin P: Ex vivo fucosylation to improve the engraftment capability and therapeuticpotential of human cord blood stem cells. Drug Discov Today 2010; 15: 698-699. 84. Katayama Y, Hidalgo A, Furie BC et al.: PSGL-1 participatesin E-selectin – mediated progenitor homing to bone marrow: evidence forcooperation between E-selectin ligands and α4 integrin. Blood 2003; 102: 2060-2067. 85. Sackstein R: Re: “Ex vivo fucosylation improves humancord blood engraftment in NOD- SCID IL-2Rγ null mice”. Exp Hematol 2012; 40: 518-519. 86. Robinson SN, Simmons PJ, Thomas MW et al.: Ex vivo fucosylation improves human cord blood engraftment in NOD-SCIDIL-2Rγnull (NSG) mice. Exp Hematol 2012; 40: 445-445. 87. Winkler IG, Snapp KR, Simmons PJ, Lévesque JP: Adhesion to E-selectin promotesgrowth inhibition and apoptosis of human and murine hematopoieticprogenitor cells independent of PSGL-1. Blood 2004; 103: 1685-1692. 88. Lévesque JP, Zannettino AC, Pudney M et al.: PSGL-1 – Mediated Adhesion of Human Hematopoietic Progenitors to P-Selectin Results inSuppression of Hematopoiesis. Immunity 1999; 11: 369-378. 89. Pro B, Dang NH: CD26/dipeptidyl peptidase IV and its role in cancer. HistolHistopathol 2004; 19: 1345-1351. 90. Christopherson KW 2nd, Hangoc G, Broxmeyer HE: Cell surface peptidase CD26/Dipeptidylopeptidase IV regulates CXCL12/Stromal Cell-Dedrived Ractor-1α-Mediated Chemotaxisof Human Cord Blood CD34+Progenitor Cells. J Immunol 2002; 169: 7000-7008. 91. Carbone A, Cozzi M, Gloghini A, Pinto A: CD26/dipeptidylpeptidaseIV expression in human lymphomaas is restricted to CD30-positive anaplastic large cell and a subset of Tcell non-Hodgkin’slymphomas. Human Pathol 1994; 25: 1360-1365. 92. Christopherson KW2nd, Cooper S, Broxmeyer HE: Cell surface peptidase CD26/DPPIVmediates G-CSF mobilization of mouse progenitor cells. Blood 2003; 101: 4680-4686. 93. Broxmeyer HE: Enhancing engraftment of cord blood cellsvia insight into the biology of stem/progenitor cell function. Ann NY Acad Sci 2012; 1266: 151-160. 94. Gieryng A, Bogunia-Kubik K: Znaczenieinterakcji między SDF-1 i CXCR4 w hematopoezie i mobilizacji macierzystychkomórek hematopoetycznych do krwi obwodowej. Postepy Hig Med Dosw 2007; 61: 369-383. 95. Christopherson KW 2nd, Uralil SE, Porecha NK et al.: G-CSF- and GM-CSF-induced upregulation of CD26 peptidasedownregulates the functional chemotactic response of CD34+CD38-human cord blood hematopoietic cells. Exp Hematol 2006; 34: 1060-1068. 96. Broxmeyer HE: Effect of CD26 on Cord Blood, and Other Means to Enhance Engraftment of Hematopoietic Stem Cells. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2007; 13: 1394-1395. 97. Peranteau WH, Endo M, Adibe OO et al.: CD26 inhibition enhancesallogeneic donor-cell homing and engraftment after in utero hematopoietic-cell transplantation. Blood 2006; 108: 4268-4274. 98. Yoo E, PaganessiLA, Alikhan WA et al.: Loss of CD26 protease activity in recipientmice during hematopoietic stem cell transplantation results in improvedtransplant efficiency. Transfusion 2013; 53: 878-887. 99. Christopherson KW 2nd, Paganessi LA, Napier S, Porecha NK: CD26 Inhibition on CD34-or Lineage- Human Umbilical Cord Blood Donor Hematopoietic Stem Cells/Hematopoietic Progenitor Cells Improves Long-Term Engraftment intoNOD/SCID/Beta2null Immunodeficient Mice. Stem Cells Dev 2007; 16: 355-360. 100. Campbell TB, Hangoc G, Liu Y et al.: Inhibition of CD26 inHuman Cord Blood CD34- Cells Enhances Their Engraftment of NonobeseDiabetic/Severe Combined Immunodeficiency Mice. Stem Cells and Dev 2007; 16: 347-353. 101. Christopherson KW 2nd, Frank RR, Jagan S et al.: CD26 protease inhibition improves functional response of unfractionatedcord blood, bone marrow, and mobilized peripheral blood cells toCXCL12/SDF-1. Exp Hematol 2012; 40: 945-952. 102. Schwaiger E, Klaus C, Matheeussen V et al.: Dipeptidyl peptidase IV (DPPIV/CD26)inhibition does not improve engraftment of unfractionated syngeneic orallogeneic bone marrow after nonmyeloablative conditioning. Exp Hematol 2012; 40: 97-106. 103. Focosi D, Kast RE, Metelli MR et al.: Enhancementof hematopoietic stem cell engraftment by inhibition of CXCL12proteolysis with sitagliptin, an oral dipeptidyl-peptidase IV inhibitor: A reportin a case of delayed graft failure. Leuk Res 2009; 33: 178-204. 104. Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK et al.: Sitagliptin Study 021Group: Effect of the Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Sitagliptin as Monotherapyon Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. DiabetesCare 2006; 29: 2632-2637. 105. Farag SS, Srivastava S, Messina-GrahamS et al.: In Vivo DPP-4 Inhibition to Enhance Engraftment of Single-Unit Cord Blood Transplants in Adults with Hematological Malignancies. Stem Cells Dev 2013; 22: 1007-1015.
