© Borgis - Medycyna Rodzinna 3-4/2003, s. 98-102
Krystyna Knypl
Miejsce aspiryny w codziennej praktyce lekarskiej
Aspirin in everyday medical practice
Specjalista European Society of Hypertension
Summary
Historical data concerning the invention of aspirin, its mechanism of action and place in modern medicine were presented. Aspirin is used in many areas of medicine. It is widely known as an analgetic and antipyretic medication. Moreover it is also used in myocardial and stroke prevention. Latest resaearch indicate the possibility of using aspirin in colonorectal adenomas and other neoplasm prevention.
FAKTY HISTORYCZNE
Przeglądając podręczniki farmakologii, doniesienia naukowe lub internetowe bazy danych trudno znaleźć lek, którego losy byłyby choć trochę podobne do kwasu acetylosalicylowego. Zanim dokonano syntezy chemicznej kwasu acetylosalicylowego, posługiwano się w celach leczniczych salicyną. Pierwsze wzmianki o stosowaniu salicyny znajdują się już w zaleceniach Hipokratesa (460-377 r. p.n.e.), w wiekopomnym dziele „Corpus Hippocraticum”. Glikozyd salicyny jest zawarty w korze wierzby białej (Salix alba). W dawnych czasch był wykorzystywany w postaci proszku, naparu lub wywaru do obniżania gorączki oraz leczenia bólu, między innymi do uśmierzania bólów porodowych. Można sądzić, że jego stosowanie w medycynie ludowej sięga czasów jeszcze bardziej odległych niż epoka Hipokratesa, wierzba bowiem jest znana od 12 tysięcy lat. Od X wieku natomiast palmy wierzbowe (bazie) są uważane za symbol płodności, dostatku oraz zdrowia.
Współczesna historia salicylanów rozpoczyna się w roku 1828, kiedy to Johann Buchner, profesor farmacji na Uniwersytecie w Monachium, wyizolował niewielką ilość gorzkiego, żółtego, krystalicznego proszku i nazwał go salicyną. Wcześniej, bo w 1826 roku, dwóch włoskich badaczy, Brugnatelli i Fontana, wyizolowali niewielką ilość salicyny, jednakże była ona w zacznym stopniu chemicznie zanieczyszczona. W roku 1829 francuski chemik Henri Leroux uzyskał 30 g salicyny z 1,5 kg kory wierzbowej. Syntezę chemiczną kwasu acetylosalicylowego przeprowadził po raz pierwszy włoski chemik Raffaele Pira, pracujący na Sorbonie.
W roku 1899 chemik Feliks Hoffman, pracujący w koncernie Bayer, po raz pierwszy zastosował kwas acetylosalicylowy jako środek przeciwbólowy. Pacjentem był jego ojciec, cierpiący na silne bóle z powodu zapalenia stawów. Ojciec F. Hoffmana otrzymywał salicylan sodowy, powszechny w owych latach w użyciu, jednak źle go tolerował. Chęć uzyskania leku lepiej tolerowanego była inspiracją do otrzymania chemicznie oczyszczonego kwasu salicylowego. Nazwa „aspiryna” powstała od słów „acetyl” oraz „spiric acid” (1). Rezultaty lecznicze uzyskiwane za pomocą aspiryny były tak zachęcające, że już w 1915 roku była ona lekiem dostępnym bez recepty (www.aspirinworks.com).
W roku 1948 dr Lawrence Craven, lekarz rodzinny, zauważył, że spośród 400 mężczyzn, którym zalecał aspirynę (w postaci tabletek „Aspergum” do żucia) jako lek przeciwbólowy przed tonsilektomią, żaden nie doznał ataku serca. Pacjenci ci byli przez dr. L. Cravena obserwowani dokładniej niż inni, ponieważ bezpośrednio po tonsilektomii występowało u nich dłużej trwające krwawienie miejscowe. Spostrzeżenia swe dr L. Craven opublikował w 1953 roku1, jednakże nie spotkały się one początkowo z zainteresowaniem ani uznaniem. Była to pierwsza obserwacja, która utorowała drogę aspirynie do dalszego stosowania w kardiologii.
Kolejną przełomową datą w historii aspiryny było odkrycie w 1970 roku mechanizmu jej przeciwzapalnego działania2. Stwierdzono, że następuje ono poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn; za odkrycie to trzech naukowców otrzymało w 1982 roku Nagrodę Nobla. Ukoronowaniem sukcesów odnoszonych przez aspirynę jest rozległość jej stosowania, sięgająca 80 milionów tabletek dziennie, zażywanych przez Amerykanów dla zapobieżenia atakom serca oraz udarom mózgu (www.aspirinworks.com).
Aspiryna początkowo była sprzedawana jako proszek. Pierwsze tabletki aspiryny wyprodukowano w 1915 roku i od tego czasu pod tą nazwą handlową jest dostępna jako produkt firmy Bayer.
MECHANIZM DZIAŁANIA
Wyjaśnienie mechanizmu działania aspiryny jest związane z badaniami nad prostaglandynami, prowadzonymi przez sir Johna Roberta Vane, Begstrome Sune i S.B. Ingemar. Naukowcy ci otrzymali w 1982 roku Nagrodę Nobla za odkrycie jednej z prostaglandyn, a mianowicie prostacykliny (PGI2), oraz za wykazanie jej roli w procesach zapalnych. Warto wspomnieć, że prof. Bergstrom Sune jest od 1976 roku doktorem honoris causa Akademii Medycznej we Wrocławiu, zaś sir John Robert Vane wsławił się również odkryciem pierwszego z inhibitorów ACE – kaptoprilu.
Od czasu odkrycia prostacykliny przez wspomnianych badaczy odkryto jeszcze wiele innych związków z tej grupy oraz poznano, jak rozległy jest ich udział w wielu procesach ustrojowych.
Prostaglandyny są grupą związków będących pochodnymi kwasu arachidonowego (główny składnik fosfolipidów błon komórkowych), chemicznie zaliczanych do nienasyconych kwasów tłuszczowych. Wyróżnia się następujące prostagladyny: PGA, PGD, PGE1, PGE2, PGH, PGG, PGI2. Działanie poszczególnych prostaglandyn jest bardzo zróżnicowane. Do najważniejszych wpływów wywieranych przez prostaglandyny należą:
– rozszerzanie naczyń krwionośnych, a w następstwie obniżanie ciśnienia krwi (głównie PGI2, PGE, PGA),
– zwiększanie kurczliwości mięśnia sercowego (PGA, PGE, PGF),
– zwiększanie wydzielania erytropoetyny z kory nerek, co zwiększa ertyrpoezę (PGE1, PGE2, PGA2),
– hamowanie agregacji płytek (PGI2, PGE1,PGD2),
– hamowanie wydzielania soku żołądkowego stymulowanego pokarmem i zwiększanie wydzielania śluzu żołądkowego (PGE, PGA, PGI2),
– zwiększanie przepływu krwi przez nerki, wydzielania wody, sodu oraz potasu,
– oddziaływanie na czynność neuronów układu adrenergicznego: PGE hamuje wydzielanie adrenaliny, natomiast PGF pobudza to wydzielanie,
– zwiększanie wrażliwości nerwowych zakończeń czuciowych na bodźce bólowe, co prowadzi do przeczulicy (PGE i PGI2).
Uważa się, że główny wpływ aspiryny na syntezę prostaglandyn odbywa się poprzez oddziaływanie na tromboksan A2, który zwiększa agregację płytek (2). Aspiryna zapobiega wytwarzaniu tromboksanu poprzez hamowanie działania cyklooksygenazy. Wpływ ten odbywa się również na obszarze śródbłonka naczyniowego.
ZASTOSOWANIE W REUMATOLOGII
Najdłuższy staż terapeutyczny, spośród szerokiego wachlarza wskazań, ma kwas acetylosalicylowy w leczeniu zapalenia stawów. Reumatoidalne zapalenie stawów (dawna nazwa gościec przewlekły postępujący) dotyczy 1-2% populacji, występuje czterokrotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn (3). Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest schorzeniem autoimmunologicznym. Typowe objawy choroby są następujące: poranna sztywność stawów, obrzęk stawu obejmujący co najmniej trzy lub więcej stawów, lokalizacja zmian w obrębie stawów dłoni, symetryczność zmian, typowe zmiany radiologiczne, guzki reumatoidalne oraz obecność czynnika reumatoidalnego. Dla rozpoznania RZS niezbędne jest stwierdzenie co najmniej czterech z wymienionych kryteriów.
Powszechnie zalecane postępowanie farmakologiczne w RZS obejmuje rozpoczynanie terapii od leków niesterydowych przeciwzapalnych. Oprócz aspiryny są to: indometacyna, diklofenac, ibuprofen. Skuteczność tych leków oceniana jest na 50-70%.
Mechanizm działania leków z grupy niesterydowych przeciwzapalnych polega na hamowaniu cyklooksygenaz COX-1 oraz COX-2. Przewlekłe stosowanie leków z tej grupy u pacjentów z RZS wymaga zwrócenia uwagi na możliwość pojawienia się objawów niepożądanych. Poza przewlekłym stosowaniem, innym czynnikiem wpływającym na możliwość pojawienia się objawów niepożądanych są większe dawki aspiryny stosowane w reumatologii niż w doraźnym postępowaniu przeciwbólowym lub przewlekłym stosowaniu w profilaktyce kardiologicznej. Do najczęściej spotykanych objawów niepożądanych należą: podrażnienie śluzówki przewodu pokarmowego, retencja sodu (możliwość wzrostu ciśnienia krwi lub nasilenia objawów niewydolności krążenia), sródmiąższowe zapalenie nerek, uszkodzenie wątroby lub szpiku, wysypki skórne oraz astma oskrzelowa.
ZASTOSOWANIE W KARDIOLOGII
Kwas acetylosalicylowy stosowano w kardiologii od wczesnych lat pięćdziesiątych XX w. Początkowo było to zastosowanie profilaktyczne, w większych niż obecnie dawkach. W roku 1985 wykazano, na podstawie metaanalizy, że dawki 75-150 mg są bardziej skuteczne oraz bezpieczne niż stosowane uprzednio duże dawki, sięgające 500-1500 mg na dobę (2). W metaanalizie oceniono działanie aspiryny w dawkach 75-150 mg (7 prób klinicznych), 160-325 mg (12 prób klinicznych) oraz 500-1500 mg (30 prób klinicznych). Zmniejszenie ryzyka zawału serca, udaru mózgu lub nagłego zgonu sercowego wynosiło odpowiednio 26%, 28% i 21% dla poszczególnych przedziałów dawek aspiryny (2). Stwierdzono, że nie występują znamienne statystycznie różnice w redukcji powikłań kardiologicznych przy stosowaniu dawek małych i dużych aspiryny.
Najszerszym opracowaniem na temat zastosowania aspiryny lub innych leków przeciwpłytkowych w profilaktyce zawału serca, udaru mózgu lub nagłego zgonu sercowego jest Antithrombic Trialists´ Collaboration. Pierwsza analiza, przeprowadzona w 1994 r., objęła 287 badań naukowych, w których uczestniczyło łącznie 135 000 pacjentów. Wykazano, że leczenie przeciwpłytkowe powoduje znamienne zmniejszenie częstości zawałów serca, udarów mózgowych oraz nagłych zgonów sercowych. Pomimo wykazania tych korzyści nie wszystkie wątpliwości były wyjaśnione. Pozostały bez odpowiedzi tak ważne pytania jak:
– Czy uzasadnione jest stosowanie aspiryny w ostrej fazie udaru mózgu?
– Czy uzasadnione jest stosowanie aspiryny w migotaniu przedsionków, stabilnej chorobie wieńcowej, miażdżycy tętnic obwodowych?
– Czy stosowanie dawek mniejszych niż 75 mg na dobę zapewnia skuteczną redukcję takich powikłań jak zawał serca czy udar mózgu?
Brak odpowiedzi na powyższe, ważne dla codziennej praktyki pytania, był powodem ponownej analizy, której wyniki opublikowano w 2002 roku (4). Opracowanie obejmowało 448 prób klinicznych (wliczając w to próby zakwalifikowane do analizy z 1994 roku). Do ostatecznych opracowań statycznych włączono 197 prób klinicznych, randomizowanych, w których porównywano leczenie przeciwpłytkowe v. grupa kontrolna oraz 90 prób klinicznych, w których porównywano różne metody leczenia przeciwpłytkowego (4).
Według opublikowanego w 2002 roku Antithrombic Trialists´ Collaboration leczenie przeciwpłytkowe u pacjentów z podejrzeniem ostrego niedokrwiennego udaru mózgu powinno być wdrażane jak najszybciej, a jeżeli jest to możliwe, rozpoznanie udaru niedokrwiennego powinno być potwierdzone tomograficznie. Zasady postępowania w migotaniu przedsionków, stabilnej chorobie wieńcowej, miażdżycy tętnic obwodowych nie zostały jednoznacznie określone w opracowaniu. Zwrócono uwagę na dużą różnorodność kliniczną poszczególnych grup pacjentów. W grupach tych, w opracowaniu łącznym, stwierdzono 10,7% powikłań naczyniopochodnych wśród pacjentów otrzymujących leczenie przeciwpłytkowe oraz 13,2% w grupie kontrolnej.
Redukcja powikłań w całej analizowanej grupie otrzymującej leczenie przeciwpłytkowe była najbardziej wyraźna w przypadku zawału serca (o 31%) oraz udaru mózgu (o 28%) w porównaniu z grupą kontrolną.
Działanie dawek aspiryny mniejszych niż 75 mg jest niepewne, zaś powyżej 325 mg nie jest zalecane.
Powszechność wskazań do stosowania aspiryny w kardiologii pwoduje, że może być ona zaleceniem wydawanym przez lekarzy różnych specjalności. R.S. Stanfford analizował częstość zaleceń stosowania aspiryny, wydawanych przez lekarzy różnych specjalności (5). Oceniano 10 942 wizyt u kardiologów oraz lekarzy opieki podstawowej. Badani pacjenci mieli ustalone rozpoznanie choroby wieńcowej. Przedmiotem oceny było wydanie zalecenia na rozpoczęcie stosowania aspiryny lub zalecenie kontynuowania takiego leczenia otrzymywanego wcześniej przez pacjenta. Zalecenie stosowania aspiryny w badanej grupie było wydawane przez 37% kardiologów, 20% internistów, 18% lekarzy rodzinnych oraz 11% lekarzy ogólnych. Częstość zażywania aspiryny wśród pacjentów ambulatoryjnych wzrosła z 5,0% w 1980 roku do 26,2% w 1996 roku. Zastosowanie aspiryny w zapobieganiu zawałowi serca wśród chorych z nadciśnieniem tętniczym pierowtnym było przedmiotem szerokiej oceny w próbie HOT (Hypertension Optimal Treatment). Badanie to wykazało, że szczególnie korzystne wyniki uzyskano w grupie mężczyzn z docelowym ciśnieniem rozkurczowym <80 mmHg, otrzymujących aspirynę w dawce 75 mg (6). Warto podkreślić, że oceniane przez rok przestrzeganie zaleceń (ang. compliance rate) w stosowaniu aspiryny wynosiło 78,3% w porównaniu z 78,5% w grupie otrzymującej placebo.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Jneid H. et al.: Aspirin and clopidogres in acute coronary syndromes. Arch. Int. Med. 2003,163:1145. 2. Lloyd J.: Aspirin: how low is low dose. Aust. Prescr. 1996, 19:79. 3. Mc Kinney S.B.: Early treatment of rheumatoid arthritis. www.gahec.org/pharmacy/files/9920.doc. 4. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists´ Collaboration. BMJ 2002, 324:71. 5. Stanfford R.S.: Aspirin use is low among United States outpatients with coronary artery disease. Circulation 2000, 101:1097. 6. Kjeldsen S.E. et al.: Influence of gender and age on preventing cardiovascular disease by antihypertensive treatment and acetylosalicylic acid. The HOT Study (Hypertension Optimal Treatment) J. Hypertns. 2000, 5:629. 7. Waeber B. et al.: Compliance with aspirin or placebo in the Hypertension Optimal treatment (HOT) study. J. Hypertens. 1999, 7:1041. 8. Hankey G.J., Eikelboom J.W.: Aspirin for the primary prevention of cardiovascular disease. eMJA 2002, 177:344. www.mja.com.au. 9. Hermida R.C. et al.: Administration time dependent effects of aspirin on blood pressure in untreated hypertensive patients. Hypertension 2003, May 5, published on line. www.ahjournals.com. 10. Iso H. et al.: Prospective study of aspirin use and risk of stroke in women. Stroke 1999, 30:1764. 11. Członkowska A.: Pierwotna profilaktyka udaru mózgu. Przewodnik Lekarza 2001, 5 www.termedia.pl. 12. Wilterdink J.L. et al.: Effect of prior aspirin use on stroke severity in the Trial of Org in acute stroke treatment (TOAST). Stroke 2001, 32:2836. 13. Hart R.G. et al.: Aspirin for the primary prevention od stroke and other major vascular events. Meta-analysis and hypotheses. Arch. Neurol. 2000, 57:326. 14. He J. et al.: Aspirin and risk of hemorrhagic stroke. JAMA 1998, 280:1930. 15. Goel A. et al.: A novel mechanism for aspirin-mediated growth inhibiton of human colon cancer cells. Clin. Cancer Res. 2003, 1:383. 16. Nikliński J. i wsp.: Badania molekularne w rozpoznawaniu nowotworów. Nowa Medycyna – Onkologia V. 2000/10. www.borgis.pl. 17. Baron J.A. et al.: A randomized trial od aspirin to prevent colonorectal adenomas. NEJM 2003, 348:891. 18. Harris R.E. et al.: Inverse association of breast cancer and NSAIDs: results from the Women´s Health Initiative (WHI). Proc. AACR 2003, 44:4893 abstract. 19. Aspirin. Wiecej niż myślisz. Informacja prasowa firmy Bayer.
