Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 2/2003, s. 122-125
Józef Bojko, Tomasz Stanisławski
Zastosowanie preparatu Xigris(tm) (drotrecogin alfa aktywowany) w leczeniu ciężkiej sepsy – opis przypadku
Xigris(tm) (drotrecogin alfa activated) in severe sepsis – case report
Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii;
Ordynator: lek. med. J. Bojko – Szpital Wojewódzki w Opolu
Streszczenie
Wstęp. Śmiertelność w ciężkiej sepsie wynosi 20-50% i wykazuje tendencję narastającą, a diagnostyka i leczenie stanowi nadal poważny problem i jest ściśle skorelowana z ilością niewydolnych narządów. Ostatnio poprawę wyników przyniosło zastosowanie rekombinowanego aktywowanego białka C (rhAPC), którego działanie polega na jednoczasowym modulowaniu procesów krzepnięcia i uogólnionej odpowiedzi zapalnej. Opis przypadku. 35-letnia kobieta przyjęta została po nagłym zatrzymaniu krążenia (NZK), w trakcie leczenia bakteryjnego zapalenia wsierdzia. W OIT wdrożono terapię płynową, katecholaminy, oddech zastępczy. Rozpoznano ciężką sepsę. Zwracało uwagę wysokie stężenie D-dimerów. Zlokalizowano i usunięto pierwotne źródło bakteriemii (próchnicze zęby), zmodyfikowano antybiotykoterapię, kontynuowano oddech zastępczy oraz wlewy katecholamin, a w 3. dobie leczenia w OIT rozpoczęto wlew drotrekoginu alfa (aktywowanego) (Xigris(tm), Eli Lilly, USA, rhAPC) w dawce 24 mcg kg-1h-1 przez 96 godzin. Stan chorej szybko się poprawił, odstawiono katecholaminy już w pierwszej dobie podawania rhAPC, odłączono od respiratora i ekstubowano przed końcem 3. doby. Nie obserwowano skutków ubocznych. Dyskusja. Za kluczowe w patomechanizmie sepsy uważa się dysfunkcję komórek śródbłonka z zaburzeniami procesu krzepnięcia i uogólnioną reakcją zapalną, toczącymi się w mikrokrążeniu. Zastosowanie rhAPC przerywa błędne koło zmian i umożliwia zastosowanie wielokierunkowego leczenia przyczynowego. Wnioski. Wielokierunkowe postępowanie terapeutyczne wraz z bezpośrednią ingerencją w patomechanizm rozwoju sepsy podaniem rhAPC spowodowało szybki powrót do zdrowia. RhAPC może stanowić przełom w leczeniu pacjentów z ciężką posocznicą. Wlew preparatu powinien być poprzedzony zweryfikowaniem ewentualnych czynników zwiększających ryzyko krwawienia.
Summary
The high mortality of severe sepsis presents a serious challenge for today´s medicine. The result of treatment correlates closely with the number of affected organs. Recently, recombinant human activated protein C (rhAPC) has been shown to prevent organ damage and to decrease mortality in severe sepsis. The protein C pathway serves as a natural defence mechanism against thrombosis, and modulates coagulation and inflammatory pathways. Case report. A 35 year old woman was admitted to the ICU after cardiac arrest due to endocarditis and septic shock. She was initially treated with intravenous fluids, antibiotics, catecholamines and controlled ventilation. A high concentration of D-dimers (541 mcg l-1) was found. The primary infection source (caretic teeth) was removed and antibacterial treatment was modified. Three days after admission, an infusion of the rhAPC preparation (Xigris(r), Elli Lilly, USA) was started at a rate of 24 mcg kg-1h-1 and continued for 96 hours, resulting in rapid clinical improvement. During the first 24 hours, it was possible to stop catecholamines, and the patient was weaned from the ventilator and extubated three days later. No side effects were observed. Discussion. Endothelial dysfunction and coagulation disturbances play a crucial role in the pathogenesis of sepsis. Introduction of rhAPC breaks a vicious circle of inflammatory processes and allows for multidirectional intensive treatment. Conclusions. A case of severe septic shock is described where the use of rhAPC has resulted in rapid clinical improvement and contributed to full recovery. The introduction of rhAPC may be a turning point in the management of patients with severe sepsis, although the possibility of serious bleeding has to be taken into consideration before its administration.
Ciężka sepsa jest główną przyczyną zgonów w niekardiologicznych oddziałach intensywnej terapii powodując śmierć u 10-14% wszystkich pacjentów leczonych w OIT. Dane epidemiologiczne z USA określają częstość występowania ciężkiej sepsy na 750 000 przypadków rocznie (3 przypadki na 1000 mieszkańców) przy śmiertelności 215 000 pacjentów w skali roku (1). Polskie dane epidemiologiczne nie są dostępne. Liczba zgonów spowodowana ciężką sepsą, w przeciwieństwie do umieralności w zawale mięśnia sercowego, wykazuje tendencję narastającą. Jest to związane przede wszystkim ze starzeniem się społeczeństwa, powszechnie stosowaną antybiotykoterapią, coraz szerszym stosowaniem inwazyjnych procedur diagnostycznych i terapeutycznych. Diagnostyka i leczenie tych pacjentów stanowi nadal poważny problem (2). Wynika to głównie z heterogenicznej populacji oraz z różnego tempa rozwoju i nasilenia zmian narządowych, co powoduje często opóźnienie w postawieniu rozpoznania i podjęciu skutecznego leczenia. Śmiertelność w ciężkiej sepsie wynosi 20-50% i jest ściśle skorelowana z ilością niewydolnych narządów, a tym samym, pośrednio, z czasem podjęcia właściwego leczenia (3, 4).
Praca przedstawia pierwsze własne doświadczenia z zastosowania preparatu Xigris(tm) w ciężkiej posocznicy.
Opis przypadku
Chora 35-letnia w stanie ciężkim, nieprzytomna, wysoko gorączkująca, z drgawkami została przyjęta 11.09.2002 r. do oddziału neurologicznego szpitala powiatowego.
Po 7 dobach antybiotykoterapii ciprofloksacyną i cefotaksymem, przy braku poprawy stanu ogólnego, chorą z rozpoznaniem sepsy przekazano do oddziału wewnętrznego szpitala wojewódzkiego, gdzie po stwierdzeniu procesu zapalnego wsierdzia, wdrożono empirycznie antybiotykoterapię meropenem i cefotaksymem (nie uzyskano dodatnich posiewów krwi). Pomimo leczenia stan chorej nie uległ poprawie, narastały objawy niewydolności oddechowo-krążeniowej zakończone w 10. dobie nagłym zatrzymaniem krążenia w mechanizmie migotania komór, trwającym około 10 minut, opanowanym skuteczną defibrylacją i farmakoterapią. Następnie chora została przekazana do OIT.
Dotychczasowy wywiad chorobowy zawierał informacje o 39 hospitalizacjach. Od okresu dziecięcego, po rozpoznaniu astmy, leczona była wysokimi dawkami steroidów, w wyniku czego wtórnie rozwinęło się nadciśnienie tętnicze i cukrzyca. W latach 1985-1999 była 13-krotnie hospitalizowana z powodu przewlekłego zapalenia oskrzeli i dolegliwości gastrycznych. W 2001 r. przebyła 10 hospitalizacji z powodu dolegliwości ze strony układu moczowego i oddechowego; antybiotykoterapię stosowano we wszystkich przypadkach. W 2002 r. 7 hospitalizacji: nawracające bóle podbrzusza, zaleganie moczu, nawracający krwiomocz, stany gorączkowe – stosowano antybiotyki podczas każdej hospitalizacji. Od wiosny 2001 r. utrzymywano cewnik w pęcherzu moczowym. Kilkakrotnie chora miała zalecone wykonanie sanacji jamy ustnej, czego nigdy nie wykonano.
W chwili przyjęcia do OIT chora była głęboko nieprzytomna, niewydolna oddechowo (PaO2/FiO2 162), z ciśnieniem tętniczym podtrzymywanym ciągłym wlewem dopaminy w dawce 10 mcg kg-1min-1, oceniona w skali APACHE II na 37 punktów. W badaniu fizykalnym zwracały uwagę ciastowate obrzęki wokół kostek obu podudzi oraz zmiany próchnicze zębów. Ciepłota ciała wynosiła 38,5°C.
W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: Hb 3,9 mmol l-1, erytrocyty 2 300 000, Ht 0,19, płytki 288 000, leukocyty 31 400, D-dimery 541 mcg l-1, CRP 108 mg l-1, Fe 9,0 mcmol l-1, K+ 2,4 mmol l-1. Badanie echokardiograficzne wykazało istotną niedomykalność zastawki trójdzielnej z obecnością wegetacji bakteryjnej na jej płatkach (z tego powodu nie założono inwazyjnego monitorowania hemodynamicznego), umiarkowaną niedomykalność mitralną oraz podwyższone ciśnienie płucne. W leczeniu, poza wyrównywaniem niedoborów krwi i elektrolitów, zastosowano m.in. meropenem, wankomycynę, gentamycynę, flukonazol (terapia empiryczna, nie potwierdzona w badaniach bakteriologicznych) oraz immunoglobuliny. Na początku 2. doby, ze względu na pogarszanie się funkcji skurczowej serca, do leczenia dołączono dobutaminę w dawce 7 mcg kg-1min-1. W dniu tym wykonano sanację jamy ustnej usuwając 7 zębów, jako potencjalne pierwotne źródło zakażenia i rozwoju ciężkiej sepsy. Badanie CT głowy nie wykazało żadnej patologii wewnątrzczaszkowej, po spłyceniu sedacji uzyskano z chorą prosty kontakt logiczny.
Pod koniec 3. doby hospitalizacji do leczenia włączono drotrecogin alfa aktywowany (Xigris(tm), Eli Lilly, USA) w ciągłym 96-godzinnym wlewie, w dawce 24 mcg kg-1h-1. W czasie wlewu obserwowano szybkie stabilizowanie się stanu ogólnego chorej: poprawa wydolności krążenia pozwoliła na odstawienie amin katecholowych już w pierwszej dobie podaży tego preparatu. Równocześnie ustępowała niewydolność oddechowa (zmniejszono FiO2 z 0,6 do 0,4 już po 7 godzinach wlewu); chorą odłączono od respiratora i ekstubowano przed końcem 3. doby wlewu.
Badanie neurologiczne nie wykazało odchyleń od stanu prawidłowego, ciepłota ciała była prawidłowa. W kontrolnych badaniach laboratoryjnych, wykonanych w 24 godziny od zakończenia wlewu (9 doba hospitalizacji), stwierdzało się: Hb 7,32 mmol l-1, erytrocyty 4 090 000, Ht 0,33, płytki 305 000, leukocyty 10 500, D-dimery 1090 mcg l-1, CRP <6 mg l-1, PaO2/FiO2 – 290. W echokardiografii opisywana wcześ-niej wegetacja na zastawce trójdzielnej uległa znacznemu zmniejszeniu. Powikłań krwotocznych nie zaobserwowano.
W trakcie dalszego leczenia stan chorej był stabilny, nie gorączkowała, nie stwierdzało się zmian obturacyjnych w drogach oddechowych, glikemia i ciśnienie tętnicze były prawidłowe, powróciła też prawidłowa funkcja pęcherza moczowego (cewnik usunięto w 13. dobie). W 14. dobie chorą w stanie ogólnym dobrym przekazano do oddziału wewnętrznego. W 19. dniu po infuzji pacjentka w stanie ogólnym zadowalającym została przekazana do oddziału wewnętrznego szpitala powiatowego.
Ryc. 1. Wartości PaO2 i FiO2 w czasie leczenia (strzałka wskazuje rozpoczęcie wlewu rhAPC)
Dyskusja
Ciężka sepsa jest to zespół określonych objawów chorobowych, spowodowany gwałtowną reakcją organizmu na infekcję lub uraz, prowadzący do postępującej niewydolności wielu narządów i śmierci (5, 6). Liczne prace badawcze prowadzone w ciągu ostatnich 20 lat nie przyniosły istotnego przełomu w leczeniu sepsy (7). Pozwoliły natomiast na rozszerzenie wiedzy związanej z mechanizmem jej rozwoju. Za kluczowe w patomechanizmie sepsy uważa się dysfunkcję komórek śródbłonka z zaburzeniami procesu krzepnięcia i uogólnioną reakcję zapalną, toczącymi się w mikrokrążeniu (8, 9). Na obecnym poziomie wiedzy w terapii sepsy nie podlega dyskusji stosowanie właściwie dobranych antybiotyków i kontrola źródeł zakażenia (np. operacyjne usunięcie ognisk zakażenia), odpowiednio prowadzona wentylacja zastępcza oraz wczesne i agresywne wsparcie układu krążenia (10, 11). Uzasadnioną nadzieją na poprawę skuteczności leczenia ciężkiej sepsy jest drotrekogin alfa (aktywowany) – rekombinowana forma ludzkiego aktywowanego białka C (rhAPC). Badanie PROWESS, oceniające na dużej populacji pacjentów skuteczność rhAPC, wykazało istotne statystycznie zmniejszenie śmiertelności (RRR = 19,4% p <0,001) wśród chorych z ciężką sepsą (12). Mechanizm działania rhAPC, podobnie jak formy endogennej – aktywowanego białka C, polega na jednoczasowym modulowaniu procesów krzepnięcia i uogólnionej odpowiedzi zapalnej, dzięki czemu przerywając kaskadę zaburzeń poprawia funkcję narządów i zmniejsza śmiertelność w ciężkiej posocznicy (12, 13). Obserwowana u pacjentki szybka poprawa parametrów krążeniowych (odstawienie amin katecholowych w 1. dobie podawania rhAPC) oraz oddechowych (ekstubacja w 3. dobie podawania) potwierdza wyniki badania PROWESS (3, 12).
W omawianym przypadku na uwagę zasługuje wysokie stężenie D-dimerów w 9. dniu leczenia w OIT (dwukrotnie wyższe w porównaniu z wartością wyjściową). D-dimery są jednocześnie wyznacznikiem inicjacji krzepnięcia (tworzenie fibryny) oraz procesów fibrynolizy. Ich wzrost jest związany z zaburzeniami krzepnięcia i jest statystycznie znamiennie wyższy u pacjentów we wstrząsie septycznym w porównaniu z pacjentami z ciężką sepsą (14). W badaniu PROWESS poziom D-dimerów, wysoki przed podaniem rhAPC, obniżał się w trakcie infuzji i bezpośrednio po jej zakończeniu i był istotnie statystycznie niższy w porównaniu z grupą placebo. W omawianym przypadku trudno jest znaleźć uzasadnienie dla tak wysokich wartości D-dimerów; można jedynie domniemywać, iż są one wykładnikiem aktywnego, przetrwałego procesu zaburzeń krzepnięcia, co mogłoby wskazywać na potrzebę przedłużenia infuzji rhAPC w tym konkretnym przypadku (4, 13).
Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem rhAPC jest zwiększone ryzyko krwawienia. Wynika ono z farmakodynamiki leku i jest częstsze w przypadku jednocześnie przeprowadzanych inwazyjnych procedur medycznych (3). Do krwawienia predysponuje ciężka koagulopatia (INR> 3, krwinki płytkowe <30 000) oraz stany chorobowe, terapie bądź zabiegi mogące sprzyjać krwawieniu. Decyzja o rozpoczęciu terapii preparatem Xigris powinna zostać poprzedzona zweryfikowaniem ewentualnych czynników ryzyka (4). W opisanym przypadku uprzednie wykonanie badania CT głowy pod kątem ryzyka krwawienia śródczaszkowego (stan po NZK) oraz analiza innych czynników ryzyka krwawienia pozwoliło zastosować rhAPC w sposób bezpieczny i skuteczny – nie obserwowano incydentów krwawienia u leczonej pacjentki.
Wnioski
1. Wielokierunkowe postępowanie terapeutyczne w ciężkiej sepsie, opierające się na leczeniu przyczynowym (usunięcie źródeł zakażenia, celowana antybiotykoterapia), właściwym poddtrzymaniu funkcji życiowych (płynoterapia, katecholaminy, oddech zastępczy) oraz bezpośredniej ingerencji w patomechanizm rozwoju sepsy wlewem drotrekoginu alfa (aktywowanego) spowodowało szybki powrót do zdrowia leczonej pacjentki.
2. Drotrekogin alfa (aktywowany) może stanowić przełom w leczeniu pacjentów z ciężką posocznicą.
3. Nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Wlew preparatu powinien być poprzedzony zweryfikowaniem ewentualnych czynników zwiększających ryzyko krwawienia.
Piśmiennictwo
1. Angus DC, Linde-Zwirble WT: Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of the incidence, outcome, and associated cost of care. Crit Care Med 2001; 29: 1303-1310.
2. Ramsay G: Międzynarodowa ocena ankietowa (ESICM, SCCM), 11-12.2001 http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/1133105.stm.
3. US Food and Drug Administration. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C [rhAPC]), Xigris, BLA #125029/0. FDA briefing information. 2001. http://www.fda.gov/cber/review/droteli112101r1.htm.
4. Cohen H, Welage LS: Strategies to optimaze rhAPC use: Guidelines and therapeutic Controversies. Pharmacotherapy 2002; 22: 223S-235S.
5. Polska Grupa Robocza ds. Sepsy. Definicja i kryteria rozpoznania ciężkiej sepsy. http://sepsa.atrix.pl/s_def_ulotka.shtml.
6. Bone RC, Balk RA: Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101: 1644-1655.
7. Opal SM, Cross AS: Clinical trials for severe sepsis. Past failures and future hopes. Infect Dis Clin North Am 1999; 13: 285-291.
8. Bone RC, Grodzin RJ, Balck RA: Sepsis: a new hypothesis for the pathogenesis of the disease process. Chest 1997; 112: 235-243.
9. Vincent JL: Microvascular endothelial dysfunction: a renewed appreciation of sepsis pathophysiology. Crit Care 2001; 5: S1-5.
10. Matot I, Sprung CL, Vincent J-L: Summary of recommendations. Inten Care Med 2001; 27: S128-S134.
11. Vincent J-L, Abraham E: Reducing mortality in sepsis: new directions. Crit Care 2002; 6: S1-S18.
12. Bernard GR, Vincent J-L, Laterre PF: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.
13. Yan SB, Dhainaut JF: Activated protein C versus protein C in severe sepsis. Crit Care Med 2001; 29: S69-74.
14. Gando S, Nanzaki S, Sasaki S, Aoi K, Kemmotsu O: Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 1998; 26: 2005-2009.
15. Morris C: Activated protein C in the treatment of sepsis. Anaesthesia 2002; 57: 501-502.
Adres do korespondencji:
Szpital Wojewódzki
ul. Kośnego 53, 45-372 Opole

Anestezjologia Intensywna Terapia 2/2003