Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 2/2003, s. 126-131
Jerzy Windyga
Rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe w przebiegu posocznicy: patofizjologia, rozpoznawanie i leczenie
Sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: pathophysiology, diagnosis and management. A review
Samodzielna Pracownia Krzepnięcia Krwi i Hemostazy Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie;
Kierownik: prof. dr hab. med. S. Łopaciuk
Wstęp
Rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe ( disseminated intravascular coagulation, DIC) nie jest odrębną jednostką chorobową, lecz zespołem wtórnym do wielu różnych chorób i stanów klinicznych. Jego istotą jest aktywacja procesu krzepnięcia krwi połączona z uczynnieniem lub zahamowaniem fibrynolizy. W następstwie aktywacji krzepnięcia w mikrokrążeniu i – rzadziej – w obrębie wielkich naczyń powstają mnogie zakrzepy, które są przyczyną niedokrwiennego uszkodzenia wielu narządów. Krwinki czerwone uwięzione w sieci włóknika i przepływające przez zmieniony obszar mikrokrążenia ulegają uszkodzeniu i hemolizie. Jednocześnie dochodzi do zużycia płytkowych krwinek, fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia. Niedobór tych składników w krążącej krwi objawia się skazą krwotoczną.
Jedną z najczęstszych przyczyn DIC jest sepsa. Jest ona definiowana jako współistnienie zespołu systemowej odpowiedzi zapalnej ( systemic inflammatory response syndrome, SIRS) i zakażenia (tab. I). W osoczu wszystkich pacjentów z ciężką sepsą wykrywa się w osoczu markery aktywacji krzepnięcia krwi, a w około 30-50% przypadków rozpoznaje ostry zespół DIC (1, 2, 3). W ostatnich latach udało się w znacznym stopniu wyjaśnić, w jaki sposób w przebiegu ciężkich zakażeń dochodzi do uogólnionej aktywacji krzepnięcia krwi. Jednocześnie zaproponowano nowe sposoby leczenia pacjentów z ciężką sepsą.
Tabela I. Kryteria rozpoznania zespołu systemowej odpowiedzi zapalnej, posocznicy i zespołu niewydolności wielonarządowej (wg Bone´a i wsp. [26])
Stan klinicznyKryteria rozpoznania
SIRS




Posocznica
Ciężka posocznica
MODS
Wystąpienie ł 2 spośród następujących objawów:
mTemp. > 38°C lub < 36°C
mTachykardia > 90 /min
mTachypnoe > 20 /min lub PaCO2 < 4,3 kPa
mWBC > 12 000 /mm3 lub < 4000 /mm3 lub obecność ł 10% granulocytów pałeczkowatych we wzorze odsetkowym leukocytów krwi obwodowej
SIRS + udokumentowane zakażenie
SIRS + udokumentowane zakażenie + zaburzenia hemodynamiczne
Niewydolność wielu narządów skutkująca zaburzeniem homeostazy
Aktywacja krzepnięcia krwi i zahamowanie fibrynolizy
W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, że dożylne wstrzyknięcie małej dawki endotoksyny (2-4 ng kg-1), będącej składnikiem otoczki bakterii Gram-ujemnych, powoduje aktywację krzepnięcia krwi (4). Wyrazem tej aktywacji jest zwiększenie zawartości fibrynopeptydu A (FPA), fragmentu 1+2 protrombiny (F 1+2) i kompleksów trombina-antytrombina (TAT) w osoczu. Pojawienie się markerów aktywacji krzepnięcia występuje już w 2 h po podaniu endotoksyny i utrzymuje przez 6-12 h. Pobudzeniu krzepnięcia towarzyszy krótkotrwałe i przelotne uczynnienie fibrynolizy przez uwalniany ze śródbłonka naczyniowego tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA). W osoczu stwierdza się wówczas obecność kompleksów plazmina-alfa2-antyplazmina (PAP) oraz produktów degradacji fibrynogenu i fibryny (FDP) i D-dimerów. Później następuje uwalnianie do osocza inhibitorów aktywatorów plazminogenu (PAI), oraz nasila się aktywacja inhibitora fibrynolizy aktywowanego przez trombinę ( thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI), co prowadzi do zahamowania układu fibrynolitycznego na około 6-12 h. Podobną sekwencję wydarzeń opisano u pawianów, którym wstrzyknięto letalną dawkę żywych kolonii Escherichia coli. Opisane zachwianie równowagi pomiędzy układami krzepnięcia i fibrynolizy prowadzi do odkładania i przetrwania złogów fibryny w mikrokrążeniu.
Obecnie ugruntowany jest pogląd, że aktywację krzepnięcia krwi w przebiegu posocznicy inicjuje kompleks czynnika tkankowego ( tissue factor, TF) z aktywnym czynnikiem VII (VIIa) (5). Czynnik tkankowy jest glikoproteiną (47 kDa), stanowiącą integralny składnik błon wielu komórek. TF jest stale syntetyzowany i eksponowany na powierzchni komórek podśródbłonkowej tkanki łącznej, błony środkowej i przydanki naczyń, odsłanianych w uszkodzonej ścianie naczyniowej. W warunkach fizjologicznych czynnik tkankowy nie jest eksponowany na powierzchni komórek śródbłonka. Jednakże pod wpływem pewnych bodźców, np. endotoksyny bakterii Gram-ujemnych, komórki śródbłonka i monocyty są pobudzane do syntezy i ekspresji powierzchniowej TF. Przyłączenie do TF czynnika VIIa i powstanie kompleksu TF-VIIa uruchamia kaskadę krzepnięcia w szlaku zewnątrzpochodnym. O tym, że powstanie kompleksu TF-VIIa odgrywa istotną rolę w rozwoju DIC na tle posocznicy świadczą wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach. Zastosowanie przeciwciał przeciwko czynnikowi VIIa lub przeciwko TF hamowało bowiem aktywację krzepnięcia krwi u szympansów, którym wstrzyknięto endotoksynę (4).
W posocznicy obserwowano aktywację czynników kontaktu, uważaną za mechanizm zapłonowy krzepnięcia w szlaku wewnątrzpochodnym. O aktywacji tej świadczy obniżenie stężenia czynnika XII i prekalikreiny w osoczu. Zastosowanie przeciwciał przeciwko aktywnemu czynnikowi XII nie wpłynęło jednak na zahamowanie generacji trombiny w doświadczalnym DIC. Dlatego uważa się, że aktywacja czynników kontaktu przez bodźce prowokujące DIC nie ma znaczenia dla aktywacji krzepnięcia (5).
Rola cytokin
Cytokiny są białkami o masie cząsteczkowej 8-30 kD, syntetyzowanymi i uwalnianymi przez różne komórki (leukocyty, fibroblasty, komórki śródbłonka i inne) pod wpływem wielu bodźców. Uczestniczą one w wielu ważnych dla ustroju procesach biologicznych, m.in. inicjują i regulują zjawiska immunozapalne w przebiegu zakażeń (6). Pod wpływem endotoksyny bakterii Gram-ujemnych lub egzotoksyny bakterii Gram-dodatnich, makrofagi tkankowe syntetyzują i uwalniają różne cytokiny, w tym czynnik martwicy nowotworów ( tumor necrosis factor, TNF) oraz interleukiny 1, 6 i 8 (IL-1, IL-6, IL-8) (7). Cytokiny te odgrywają bardzo ważną rolę w miejscowych reakcjach obrony ustroju przed zakażeniami, gdyż przyciągają granulocyty do ogniska infekcji. Jednakże uwolnienie dużych ilości tych cytokin do krwiobiegu – zjawisko obserwowane w przebiegu ciężkich posocznic – doprowadza do uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego i narządów wewnętrznych (8). Przyczyn tego uszkodzenia upatruje się zarówno w efektach prozapalnych cytokin, jak i w ich wpływie na układy krzepnięcia krwi i fibrynolizy.
Cytokiny uczestniczące w reakcjach zapalnych można podzielić na prozapalne – wykazujące właściwości prozakrzepowe, i przeciwzapalne o właściwościach przeciwstawnych (6, 9). Do cytokin prozapalnych zalicza się TNF oraz IL-1, IL-6, IL-8, zaś do przeciwzapalnych – interleukiny 4, 10 i 13 (IL-4, IL-10, IL-13). TNF i IL-1 wywołują wzrost ciepłoty ciała, spadek ciśnienia tętniczego krwi, bóle mięśniowe i senność. Cytokiny te indukują syntezę i ekspresję białek adhezyjnych na powierzchni komórek krwi i śródbłonka, co sprzyja powstawaniu agregatów komórkowych zamykających światło małych naczyń. Istotnym efektem obu cytokin jest inicjowanie kolagenolizy uszkadzającej ścianę naczyniową. IL-6 stymuluje syntezę IgG i białek ostrej fazy, a także pobudza proliferację megakariocytów i produkcję płytek krwi. IL-8 wywiera działanie angiogenne oraz jest chemoatraktanem dla leukocytów. Cytokiny przeciwzapalne hamują cytotoksyczne działanie monocytów i makrofagów oraz syntezę cytokin prozapalnych i białek ostrej fazy.
Wyniki badań ostatnich lat w dużym stopniu wyjaśniły udział cytokin w zaburzeniach hemostazy prowadzących do DIC (ryc. 1). Hemostatyczne efekty cytokin badano in vivo i in vitro. W badaniach in vivo śledzono skutki dożylnego wstrzyknięcia rekombinowanego TNF, rekombinowanej IL-6 oraz IL-1 (10, 11). Cytokiny te podawano zdrowym ochotnikom, chorym z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi oraz szympansom. Wykazano, że użyte w badaniu cytokiny aktywują krzepnięcie krwi oraz – po krótkotrwałym uczynnieniu – hamują układ fibrynolityczny. Najsilniejszym mediatorem aktywacji krzepnięcia krwi jest IL-6, natomiast TNF przede wszystkim tłumi aktywność układu fibrynolizy (10). Bardzo interesujące wyniki przyniosły badania in vitro z zastosowaniem hodowli komórkowych oraz izolowanych naczyń. Wykazano w nich, że prozapalne cytokiny stymulują syntezę i ekspresję powierzchniową TF w monocytach i makrofagach oraz śródbłonku naczyń krwionośnych (5). Jak już wcześniej wspomniano, jest to najważniejszy mechanizm indukcji DIC w przebiegu posocznicy.
Ryc. 1. Rola prozapalnych cytokin w patogenezie rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego; TNF – czynnik martwicy nowotworów, IL-1 – interleukina 1, IL-6 – interleukina 6, TF – czynnik tkankowy, PAF – czynnik aktywujący płytki, TM – trombomodulina, EPCR – śródbłonkowy receptor dla białka C, PC – białko C, PS – białko S, PAI-1 – inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1, t-PA – tkankowy aktywator plazminogenu, NO – tlenek azotu

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

19

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

49

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Bernard GR, Vincent J-L, Laterre P-F, LaRosa SP, Dhainaut J?F, Lopez-Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Heltenbrand JD, Ely W, Fisher CJ for the Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.
2. Gando S, Kameue T, Nanzaki S, Nakanishi Y: Disseminated intravascular coagulation is a frequent complication of systemic inflammatory syndrome. Thromb Haemost 1996; 75: 224-228.
3. Taylor Jr FB, Toh C-H, Hoots WK, Wada H, Levi M: Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001; 86: 1327-1330.
4. Ten Cate JW, van der Poll T, Levi M, ten Cate H, van Deventer SJH: Cytokines: triggers of clinical thrombotic disease. Thromb Haemost 1997; 78: 415-419.
5. Kopeć M: Udział cytokin w mechanizmach patogene-tycznych rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego. Acta Haemat Pol 1997; 28, Supl 1, 59-67.
6. Mantovani A, Sozzani S, Vecchi A, Introna M, Allavena P: Cytokine activation and endothelial cells: new molecules for an old paradigm. Thromb Haemost 1997; 78: 406-414.
7. Matthay MA: Severe sepsis – a new treatment with both anticoagulant and antiinflamatory properties. N Engl J Med 2001; 344: 759-762.
8. Parrillo JE: Pathogenetic mechanisms of septic shock. N Engl J Med 1993; 328: 1471-1477.
9. Davies MG, Hagen PO: Systemic inflammatory response syndrome. Brit J Surg 1997; 84: 920-935.
10. Stouthard JML, Levi M, Hack CE, Veenhof CHN, Romijn HA, Sauerwein HP, van der Poll T: Interleukin-6 stimulates coagulation, not fibrinolysis, in humans. Thromb Haemost 1996; 76: 738-742.
11. Van der Poll T, Buller HR, ten Cate H, Wortel CH, Bauer KA, van Deventer SJH, Hack E, Sauerwein HP, Rosenberg RD, ten Cate JW: Activation of coagulation after administration of tumor necrosis factor to normal subjects. N Engl J Med 1990; 322: 1622-1627.
12. Esmon CT: Role of coagulation inhibitors in inflammation. Thromb Haemost 2001; 86: 51-56.
13. Faust SN, Levin M, Harrison OB, Goldin RD, Lockhart MS, Kondaveeti S, Laszik Z, Esmon CT, Heyderman RS: Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. N Engl J Med 2001; 345: 408-416.
14. Eisele B, Lamy M: Clinical experience with antithrombin III concentrates in critically ill patients with sepsis and multiple organ failure. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 71-80.
15. Ten Cate H, Timmerman JJ, Levi M: The patophysiology of disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1999; 82: 713-717.
16. Müller-Berghaus G, ten Cate H, Levi M: Disseminated intravascular coagulation: clinical spectrum and established as well as new diagnostic approaches. Thromb Haemost 1999; 82: 706-712.
17. Levi M, de Jonge E, van der Poll T, ten Cate H: Disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1999; 82: 695-705.
18. Smith OP, White B: Infectious purpura fulminans: diagnosis and treatment. Brit J Haematol 1999; 104: 202-207.
19. Balk R, Emerson T, Fourrier F, Kruse JA, Mammen EF, Schuster H-P, Vinazzer H: Therapeutic use of antithrombin concentrate in sepsis. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 183-194.
20. Fourrier F, Chopin C, Huart J-J, Runge I, Caron C, Goudemand J: Double-blind, placebo-controlled trial of antithrombin III concentrates in septic shock with disseminated intravascular coagulation. Chest 1993; 104: 882-888.
21. Lechner K, Kyrle PA: Antithrombin III concentrates – are they clinically useful? Thromb Haemost 1995; 73: 340-348.
22. Nielsen JD: The effect of antithrombin on the systemic inflammatory response in disseminated intravascular coagulation. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (Suppl 3): 11-15.
23. Vinazzer H: Therapeutic use of antithrombin III in shock and disseminated intravascular coagulation. Semin Thromb Hemost 1989; 15: 347-352.
24. Smith D: 13th Annual Congress of the European Society of Intensive Care Medicine, Rome, Italy, 1-4 October 2000. Crit Care 2000; 4: 347-351.
25. Maruyama I: Recombinant thrombomodulin and activated protein C in the treatment of disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1999; 82: 718-721.
26. Bone RC, Balk RA, Cerra FB: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-1655.
Adres do korespondencji:
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
Pracownia Krzepnięcia Krwi i Hemostazy
ul. Chocimska 5, 00-957 Warszawa

Anestezjologia Intensywna Terapia 2/2003