Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Medycyna 1/2004
Krzysztof Drews
Antykoncepcja a nowotwory
contraception and cancer risk
z Kliniki Perinatologii i Chorób Kobiecych Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Krzysztof Drews
Streszczenie
More than 40 years after their introduction, COC (combined oral contraceptive pill) remains the most frequent use form of hormonal contraception. This form of contraception is highly effective, reliable, acceptable and poses many benefits to general health. However, many risk factors must be taken into account before prescribing COC. One of the most important issue is the possible influence on increased cancers´ development. The neoplastic effect of oral contraceptives have been extensively studied in general populations and in women from the risk groups. This paper presents updates on the issue of oral contraceptives and cancer risk. The most reliable data regarding this subjects can be obtain from the huge controlled clinical trials, epidemiological researches and meta-analyses. Recent publications indicate that there is reduction in the risk of endometrial and ovarian cancer. COC can cause possible small increase in the risk for breast cancer (in women who carry mutation in BRCA1 gene) and cervical cancer (in women who are positive for cervical HPV DNA) and increased the incidence of the liver cancer. For women with coexisting medical conditions and genetic susceptibility to different types of cancers the risks and benefits of COCs must be carefully evaluated before use and further large studies are required to asses the risk of contraception connected with the modern low-dose contraceptive pills.
WSTĘP
Od ponad 40 lat dwuskładnikowa tabletka antykoncepcyjna (COC – combined oral contraceptive pill) jest powszechnie stosowaną metodą regulacji płodności. Z punktu widzenia medycznego zbliżona jest ona najbardziej do modelu antykoncepcji idealnej. Dla wielu kobiet stanowi skuteczną i w pełni akceptowalną formą antykoncepcji. W trakcie ostatnich 4 dekad przeprowadzono wiele badań mających na celu wykazanie korzyści jak i zagrożeń związanych z zastosowaniem antykoncepcji hormonalnej. Potrzeba takich badań wydaje się jak najbardziej uzasadniona, gdyż dopiero w oparciu o ich wyniki jak i wywiad rodzinny możliwe staje się oszacowanie indywidualnego ryzyka każdej z kobiet decydującej się na tę formę terapii. Jest to szczególnie istotne w sytuacji, kiedy powyższe leczenie hormonalne stosowane jest z innych wskazań niż tylko regulacja płodności. Jednym z problemów szeroko i wnikliwie badanych jest wpływ antykoncepcji hormonalnej na ryzyko rozwoju nowotworów, co dotyczy nie tylko ogólnej populacji kobiet, lecz także i tych, które są obciążone rodzinnym występowaniem tego schorzenia. Artykuł ten, w oparciu o dostępne piśmiennictwo ma na celu przedstawienie aktualnej wiedzy na temat wpływu antykoncepcji hormonalnej na rozwój wybranych nowotworów.
RAK SZYJKI MACICY
Według danych statystycznych rak szyjki macicy jest piątym pod względem częstości nowotworem występującym u kobiet i zajmuje drugie miejsce wśród wszystkich nowotworów złośliwych dotykających kobiety. Dokładna etiologia rozwoju raka szyjki macicy pozostaje nieznana. Pomimo licznych badań prowadzonych na przestrzeni ostatnich lat, wielu ekspertów nie jest przekonanych co do tego iż COC zwiększa ryzyko rozwoju raka szyki macicy. Aktualnie rozważa się istnienie kilku czynników mogących promować rozwój zmian nowotworowych w obrębie szyjki pod wpływem antykoncepcji hormonalnej. COC mogą zwiększać ryzyko zakażenia podczas stosunku poprzez zwiększanie rozmiarów ektopii szyjkowej, zmieniając skład śluzu szyjkowego oraz modulując odpowiedź immunologiczną na zakażenie. Pierwsze badania oceniające związek pomiędzy rakiem szyjki a COC pochodzą z lat 70. ubiegłego stulecia i dotyczą badań retrospektywnych: Thomas 1972 (1) i Boyce 1977 (2) prowadząc badania pośród kobiet rasy kałkaskiej oraz Ory (3) i wsp. 1975 badając czarne kobiety z niskim poziom socjoekonomicznym stwierdzili taki sam odsetek raka szyjki pośród badanych kobiet stosujących COC, ale jednocześnie wykazali w ocenianych grupach zwiększony odsetek dysplazji szyjki macicy – 2,3 vs. 1,3 na 1 tys. kobiet. Pierwsze badania prospektywne przedstawił Stern i wsp. w 1973 roku (4). Oceniano wpływ COC (100 mikrogram mestranolu i 1 mg dioctanu etynodiolu) u 300 kobiet z dysplazją szyjki macicy porównując 300 zdrowych kobiet. W obu grupach pobierano materiał cytologiczny co 6 miesięcy przez okres 7 lat. U kobiet badanych stwierdzono wzrost konwersji zmian szyjkowych z dysplazji w kierunku CIN wraz ze stosowaniem COC powyżej 7 lat, jednak należy podkreślić, że obserwowana zależność dotyczyła preparatów wysokodawkowych. Szczegółowe informacje na temat związku pomiędzy rakiem szyjki a antykoncepcją hormonalną można czerpać z wyników zaprezentowanych w meta-analizach. Pierwsza taka praca została zaprezentowana przez Schlesselman w 1995 roku i dotyczyła oceny ryzyka związanego ze stosowaniem COC a rozwojem choroby nowotworowej u kobiet zamieszkałych na terenie USA (5). Analizowany materiał obejmował 79 prac opublikowanych pomiędzy 1980-1994 rokiem. Na podstawie oceny statystycznej (14 badań, 3800 kobiet) badacz odnotował 425 przypadków wystąpienia raka szyjki macicy na 100 tys. kobiet niestosujących COC, będących pomiędzy 20-54 rokiem życia. Zastosowanie COC powodowało wzrost ilości dodatkowych przypadków raka szyjki wynoszący 69 RR=1,37, 125 RR=1,6 i 178 RR=1,77 odpowiednio po 4, 8 i 12 latach stosowania leczenia hormonalnego. Zaobserwował także, iż ryzyko rozwoju raka spada wraz z czasem zaprzestania przyjmowania COC, jednak wykazany trend nie był istotny statystycznie. Powyższe wyniki znalazły potwierdzenie w prospektywnym badaniu przeprowadzonym pod auspicjami Royal College of General Practitioners´ trwającym 25 lat i obejmującym 4,6 tys. kobiet z których połowa stosowała COC (6). Oceniano śmiertelność związaną z terapią, w tym także spowodowaną rakiem szyjki macicy. Ryzyko względne RR wystąpienia śmierci w wyniku raka szyjki macicy wynosiło 1,3 (95% CI 0,8-1,6) <5 lat stosowania COC, 1,4 (95% CI 0,5-4,0) w okresie 5-9 lat i 4,1 (95% CI 1,6-10,6)>10 lat przyjmowania leków. Średnie względne ryzyko w całej badanej grupie wynosiło 1,7 (95% CI 0,9-3,2) i spadało RR 0,7 (95% CI 0,1-3,2) dopiero po 15 latach od przerwania terapii hormonalnej. Łączna śmiertelność wynikająca z powodu nowotworów, związana z zastosowaniem COC wynosiła 1,0 (95% CI 0,9-1,1). Podobne wyniki zaprezentował Vessey i wsp. – „Oxford Family Planning Association Study” 2003 badający śmiertelność wynikającą z zastosowania COC i palenia tytoniu, 17032 kobiet w wieku 25-39 lat zakwalifikowano do badania pomiędzy 1968 a 1974 rokiem (7). RR (risk ratio) związane ze zgonem spowodowanym rakiem szyjki wynosiło 7,2 (95% CI 1,1-303). Należy jednak podkreślić, że ogólna śmiertelność związana z zastosowaniem COC wynosiła zaledwie 0,89 (95% CI 0,77-1,2) i była niższa niż spowodowana paleniem papierosów>15 papierosów dziennie RR 2,14 (95% CI 1,81-2,53). Pośród wielu czynników predysponujących do rozwoju raka szyki macicy infekcja wirusem brodawczaka HPV wydaje się pełnić jedną z głównych ról. Dokładny mechanizm za pomocą którego czynniki hormonalne doprowadzają do progresji zmian od HSIL do raka u kobiet zakażonych wirusem brodawczaka jest niejasny. Uważa się, że hormony sterydowe, w tym także estrogeny, mogą ułatwiać proces integracji DNA HPV z genomem gospodarza i zwiększać ekspresję białek wirusa poprzez działanie na regiony odpowiedzialne za regulację transkrypcji genów E6 i E7. Produkty białkowe obu tych genów mają zdolność do inaktywacji białka supresorowego p53. Badania in vitro nad liniami komórkowymi zawierającymi HPV wykazały zwiększoną ekspresję E6 i E7 pod wpływem działania 17-beta estradiolu. Co więcej próby kliniczne przeprowadzone na szczurach wykazały synergizm pomiędzy infekcją HPV a długotrwałym działaniem estrogenów mających modulujący wpływ na rozwój raka szyjki. Zastosowanie COC u ludzi może usposabiać do przetrwałego zakażenia HPV lub promować jego reaktywację, co w końcowym efekcie może doprowadzać do zmian nowotworowych w obrębie szyjki macicy (8). Wydaje się też, że samo stosowanie antykoncepcji doustnej może być związane z większym ryzykiem infekcji HPV. Kobiety przyjmujące COC w porównaniu z grupą kontrolną mogą być bardziej aktywne seksualnie, rzadziej używać barierowych metod antykoncepcji. Zwiększone ryzyko infekcji wirusem brodawczaka może doprowadzać do wzrostu odsetka raka szyjki macicy. Co więcej zastosowanie antykoncepcji hormonalnej może wypływać na biologiczną podatność szyjki macicy na zakażenie HPV, dlatego też kobiety zakażone obciążone są zwiększonym ryzykiem transmisji wirusa. Wreszcie sama infekcja HPV może zwiększać ryzyko transformacji zmian szyjkowych do raka in situ lub jego inwazyjnej postaci. W 2002 Moreno i wsp. przedstawili zbiorcze wyniki 8 badań oceniających zależność pomiędzy zastosowaniem COC u kobiet HPV (+) a ryzykiem wystąpienia raka szyjki macicy (9). Przedstawione wyniki dotyczyły 1465 z 1561(94%) kobiet z inwazyjnym rakiem szyjki macicy, 211 z 292(72%) kobiet z carcinoma in situ i 255 z 1916 (13%) kobiet z grupy kontrolnej wszystkich HPV pozytywnych. OR (odds ratio) u pacjentek przyjmujących COC <5 lat wynosiło 0,73 95% CI 0,52-1,03, u pacjentek przyjmujących COC pomiędzy 5-9 lat 2,82 (95% CI 1,46-5,42) oraz 4,03 (95% CI 2,89-8,02) u kobiet stosujących COC> 10 lat. Kobiety, które zaczęły stosować antykoncepcję hormonalną poniżej 20 roku życia charakteryzowały się prawie 3-krotne większym ryzykiem rozwoju raka niż grupa kontrolna OR 2,92 (95% CI 1,36-6,27), natomiast rozpoczęcie doustnej antykoncepcji po 25 roku życia nie wykazało ryzyka istotnego statystycznie OR 1,38 (95% CI 0,81-2,35). Oznacza to, iż długotrwałe stosowanie dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej w kobiet z infekcją HPV aż czterokrotnie zwiększa ryzyko raka szyjki macicy. Najnowsza metaanaliza oceniająca zależność pomiędzy rakiem szyjki macicy (rak in situ i inwazyjny rak szyjki macicy) a zastosowaniem hormonalnej antykoncepcji została przedstawiona w 2003 przez Smith i wsp. (10). Analizowany materiał statystyczny obejmował łącznie 28 badań i dotyczył 12531 kobiet. Połowę badań, które podlegały analizie przeprowadzono w krajach rozwiniętych (16 z 18). Przedstawione wyniki wykazały pozytywną korelację związaną z zastosowaniem doustnej antykoncepcji a ryzykiem wystąpienia raka szyjki macicy, gdzie RR (relative risk) dla antykoncepcji trwającej poniżej 5 lat, pomiędzy 5-9 lat i powyżej 10 lat wynosił odpowiednio: 1,1 (95% CI 1,1-1,2); 1,6 (95% CI 1,4-1,7) 2,2 (95% CI 1,9-2,4). Obecność infekcji HPV pośród 3 tys. kobiet była analizowana w 12 próbach klinicznych. Dla powyższej grupy ryzyko raka szyjka macicy przy doustnej antykoncepcji w analogicznych przedziałach czasowych wynosiło odpowiednio 0,9 (0,7-1,2); 1,3 (1,0-1,9); 2,5 (1,6-3,9). Reasumując, przedstawiona metaanaliza wykazała, iż COC zwiększa ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy. Metody oceny i analizy statystycznej materiału zgromadzone w powyższej pracy zostały skrytykowane na łamach Contraception przez Miller i wsp., którzy zarzucają badaczom nie- uwzględnienie wielu czynników behawioralnych i biologicznych mogących wpływać na zaprezentowane wyniki, a te które uwzględnili w swojej pracy ilość partnerów seksualnych, zastosowanie barierowych metod antykoncepcji i screeningu raka szyjki nie dotyczyło w pełni wszystkich analizowanych badań (11).
RAK SUTKA
Rak sutka dotyka rocznie w skali globalnej 1 mln nowych kobiet i jest najczęstszym nowotworem występującym u płci żeńskiej (18% wszystkich nowotworów występujących u kobiet). Pośród wielu znanych czynników ryzyka nowotworu, podkreśla się także udział endogennych (wiek menarche, ilość ciąż, wiek podczas pierwszej ciąży, wiek menopauzy), jak i egzogennych czynników hormonalnych (hormonalna antykoncepcja, terapia hormonalna u kobiet pomenopauzalnych). Standardowy paradygmat tłumaczący udział estrogenów w procesie karcynogenezy jest związany z ich bezpośrednim działaniem poprzez wiązanie z receptorem estrogenowym, tworzeniem kompleksu steroid-receptor oraz indukowaniem zwiększonej proliferacji linii komórkowych. Proces ten zwiększa ryzyko mutacji podczas syntezy DNA. Aktualnie istnieje coraz więcej dowodów świadczących o tym, iż w mechanizmie nowotworzenia odgrywają główną rolę nie same estrogeny lecz ich metabolity – katecholoestrogeny, a głównie 4-hydroksykatecholopochodne. Związki te działają nie tylko bezpośrednio przez swój wpływ na receptor estrogenowy, lecz co więcej katecholoestrogeny są prekursorami quinonów – związków zdolnych do tworzenia bezpośrednich adduktów DNA. Addukty promują powstanie wolnych rodników, które doprowadzają do uszkodzenia (stres oksydacyjny) materiału genetycznego i promują powstanie mutacji w obrębie sekwencji DNA. W etiopatogenezie raka sutka podkreśla się także udział osobniczych polimorfizmów SNP (single nucleotide polymorphism) enzymów odpowiedzialnych za reakcje dotyczące szlaków metabolicznych związanych z przemianami estrogenów w całym ustroju jak i w samej piersi, (rewiev publikacj). Dlatego też wpływ COC na rozwój zmian nowotworowych w obrębie piersi był jednym z najwcześniej i nadal jest jednym z najczęściej badanych zagadnień (12). W 1996 metaanaliza przedstawiona przez „Collaborative Group on Hormonal Factors” potwierdziła związek pomiędzy rakiem sutka a stosowaniem hormonalnej antykoncepcji (13). Łączne dane obejmowały 54 badania z 25 krajów i dotyczyły 53 297 kobiet z rakiem piersi i 100 239 zdrowych kobiet obejmując około 90% danych dostępnych na ten temat w światowym piśmiennictwie. Na postawie otrzymanych wyników stwierdzono:
1. wzrost RR (relative risk) 1,24 wystąpienia raka piersi u kobiet aktualnie stosujących COC,
2. zaobserwowano spadek powyższego ryzyka wraz z czasem upływającym od zaprzestania tej formy antykoncepcji. RR wynosiło 1,16 (95% CI 1,08-1,24); 1.07 (95% CI 1,02-1,13) odpowiednio dla okresu odstawienia wynoszącego 1-4 lat i 5-9 lat,
3. ryzyko znikało po upływie 10 lat RR 1,01 (95% CI 0,96-1,05),
4. rak piersi u kobiet przyjmujących COC był rozpoznawany we wcześniejszym stopniu klinicznego zaawansowania (brak jest jednak danych mówiących o śmiertelności u kobiet dotkniętych tym nowotworem),
5. w stosunku do młodych kobiet wyliczone ryzyko odpowiada jednemu dodatkowemu przypadkowi raka sutka na 20 tys. kobiet w wieku 20-25 lat stosujących COC,
6. czas stosowania antykoncepcji, wiek jej rozpoczęcia, dawka i rodzaj hormonalnej antykoncepcji oraz wywiad rodzinny nie wpływał na ryzyko wynikające ze stosowania COC a rozwój raka sutka.
Powyższe wyniki mogą świadczyć o tym, iż użycie COC może promować wzrost istniejących uprzednio guzów piersi, natomiast prawdopodobnie nie wpływa na proces inicjacji nowych zmian nowotworowych oraz, że kobiety przyjmujące COC są prawdopodobnie częściej i dokładniej badane, co także może mieć wpływ na otrzymane wyniki. Meta-analiza Schlesselmana na podstawie oceny 19 800 kobiet u których rozwinął się rak sutka pośród których 6 tys. przyjmowało COC wykazała, że stosowana terapia zwiększa ilość raka o dodatkowe 135 przypadków RR=1,062; 151 przypadków RR=1,068; i 162 przypadki RR=1,072 odpowiednio po 4, 8 i 12 latach stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych na 100 tys. kobiet w wieku od 20-54 lat. Ryzyko spadało i było nieistotne statystycznie po upływie 10 lat od zaprzestania antykoncepcji doustnej (5). Jednak zarówno badanie RCGP (6) jak i OFPA (7) nie wykazały istotnego statystycznie zwiększenia ryzyka raka sutka powiązanego z doustną antykoncepcją hormonalną. Co więcej Vessey i wsp. nie stwierdzili także wpływu COC w grupie kobiet palących na ryzyko rozwoju powyższego schorzenia. W badaniu przeprowadzonym przez Marchbanks i wsp. gdzie analizowano 4575 kobiet z rakiem sutka i 4682 kobiet w grupie kontrolnej pomiędzy 35 i 64 rż. stosowanie COC nie wpływało na zwiększenie częstości występowania raka sutka i było niezależne od czasu jej trwania jak i przyjmowanej dawki estrogenów RR 1,0 (95% CI 0,8-1,3) (14).
Wyżej wymienione analizy dotyczyły ogólnej populacji kobiet. Jednak w związku z faktem, że rak piersi jest nowotworem występującym rodzinnie przeprowadzono także badania oceniające wpływ antykoncepcji w grupie kobiet z rodzinną predyspozycją do jego wystąpienia. Grabrick i wsp. przeprowadzili badania dotyczące 426 rodzin probantek z rakiem sutka wykrytym pomiędzy 1944 a 1952 rokiem w Tumor Clinic uniwersytetu w Minnesocie, a analizowane dane zostały zgromadzone poprzez szczegółowy wywiad dotyczący badanych rodzin przeprowadzony pomiędzy 1991 a 1996 rokiem (15). Ankieta obejmowała łącznie 394 córek i sióstr probantek, 3002 ich wnucząt i bratanic oraz 2754 kobiet, które weszły w związki małżeńskie z członkami ocenianych rodzin. Stwierdzono istotny statystycznie wzrost ryzyka raka sutka obejmujący całą badaną populację powiązany z przyjmowaniem COC u sióstr i córek probantek RR 3,3 (95% CI 1,6-6,7), lecz nie obserwowano powyższej zależności w grupie wnuczek i bratanic RR 1,2 (95% CI 0,8-1,2) oraz kobiet, które stały się członkiniami analizowanych rodzin RR 1,2 (95% CI 0,8-1,2). Badacze zaprezentowali także wyniki statystyczne w grupie rodzin o szczególnie wysokim ryzyku wystąpienia choroby nowotworowej, definiowanych jako wystąpienie od 3 do 5 (132 rodziny) oraz powyżej 5 przypadków raka sutka lub jajnika (35 rodzin). Ryzyko wystąpienia raka sutka RR w powiązaniu z COC wynosiła odpowiednio 4,6 (95% CI 2,0-10,7) i 11,4 (95% CI 2,3-56,4). W analizowanym materiale wzięto pod uwagę także wielkość dawki estrogenów znajdującą się w tabletce antykoncepcyjnej. Za punkt odcięcia ocenianej zależności przyjęto rok 1975, ponieważ w tym roku zawartość estrogenów we wszystkich środkach antykoncepcyjnych dostępnych w USA została zredukowana ze 150 do 50 mikrogramów. Ryzyko raka sutka w grupie krewnych I stopnia stosujących antykoncepcję hormonalną przed 1975 wynosiło RR 3,3 (95% CI 1,5-7,2), natomiast stosowanie antykoncepcji w oparciu o preparaty dostępne po 1975 roku nie stwarzało takiego zagrożenia RR 0,9 (95% CI 0,2-4,5). W 2002 Narod i wsp. przedstawili wyniki pracy oceniającej ryzyko stosowania antykoncepcji hormonalnej u kobiet nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2, w których udział wziął także ośrodek kierowany przez prof. J. Lubińskiego (16). Kobiety u których występują powyższe mutacje są obciążone 50-80% ryzykiem wystąpienia raka sutka oraz 20-40% wystąpienia raka jajnika. Produkty białkowe kodowane przez wyżej wymienione geny uczestniczą w procesach naprawy DNA a białko BRCA1 dodatkowo pełni rolę w regulowaniu apoptozy. Badanie dotyczyło 1311 kobiet ze stwierdzoną mutacją BRCA1 lub BRCA2 oraz taką samą ilość kobiet stanowiących grupę kontrolną. Pośród badanej grupy 981 kobiet było nosicielkami mutacji BRCA1 a 330 mutacji BRCA2. Badanie wykazało, że stosowanie COC w grupie nosicielek BRCA2 nie wpływa na zwiększenie ryzyka raka sutka OR (odds ratio) 0,94 (95% CI 0,72-1,24), natomiast w grupie z mutacją BRCA1 stanowi takie zagrożenie OR 1,20 (95% CI 1,02-1,4). Stosowanie antykoncepcji powyżej 5 lat u pacjentek z mutacją BRCA1 wiązało się ze dodatkowym ryzykiem OR 1,33 (95% CI 1,11-1,6). Podobną tendencję zaobserwowano pośród kobiet, które rozpoczęły antykoncepcję hormonalną przed 30 rokiem życia OR 1,29 (95% CI 1,09-1,52), przed 1975 rokiem OR 1,42 (95% CI 1,17-1,75) oraz u kobiet z rozpoznanym rakiem sutka poniżej 40 rż. OR 1,38 (95% CI 1,1-1,72). Natomiast krótkotrwała terapia hormonalna u kobiet z mutacją genu BRCA1 trwająca krócej niż 5 lat OR 1,1 (95% CI 0,92-1,31) oraz rozpoczęta po 1975 roku nie stanowiła takiego zagrożenia.
CHOROBA TROFOBLASTYCZNA
Jakkolwiek stosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej zmniejsza globalnie ilość ciąż i przez to ogranicza ryzyko wystąpienia choroby trofoblastycznej, istnieją badania wykazujące, iż stosowanie COC jest obarczone zwiększonym ryzykiem wystąpienia tego nowotworu. Znalazło to potwierdzenie pracy Palmera i wsp. gdzie analizie poddano 235 pacjentek z chorobą trofoblastyczną, w tym 50 z rakiem kosmówki (17). RR (relative risk) wystąpienia zaśniadu groniastego w grupie pacjentek stosujących uprzednio doustną antykoncepcję wynosiło 1,9 (95% CI 1,2-3,0), zwiększało się wraz z czasem stosowania COC np. dla okresu powyżej 7 lat RR wynosiło 3,2 (95% CI 0,9-11,5) i było najwyższe w przypadku jej stosowania w cyklu w którym pacjentka zaszła w ciążę RR 4,0 (95% CI 1,6-10). RR wystąpienia raka kosmówki po antykoncepcji hormonalnej wynosiło 2,2 (95% CI 0,8-6,4). Dotychczas nie jest znany mechanizm poprzez który doustna antykoncepcja zwiększa ryzyko choroby trofoblastycznej.
RAK JELITA GRUBEGO I ODBYTNICY
Nurses´ Health Study wykazało zmniejszenie ryzyka wystąpienia tego nowotworu RR 0,6 (CI 0,4-09) u kobiet stosujących hormonalne metody antykoncepcji przez co najmniej 8 lat (18). Powyższe wyniki znalazły potwierdzenie w pracy Fernandez i wsp. (19). Zaprezentowali oni dane wynikające z metaanalizy obejmującej łącznie 20 badań – w tym 4 cohort i 8 case-control studies. Wykazali zmniejszenie ryzyka raka jelita grubego i odbytnicy wynoszące odpowiednio RR 0,84 (95% CI 0,72-0,97) i RR 0,81 (95% CI 0,69-0,94), a łączne ryzyko wyniosło RR 0,82 (95% CI 0,74-0,92). Otrzymane wyniki odpowiadają zmniejszeniu ryzyka wystąpienia raka okrężnicy o około 18% pośród kobiet stosujących antykoncepcję doustną i są najwyższe w grupie, która ostatnio stosowała preparaty tego typu. Uważa się, że COC zmniejsza ryzyko raka jelita grubego i odbytnicy prawdopodobnie poprzez zmniejszanie produkcji kwasów żółciowych. Wykazano też, że estrogeny hamują wzrost komórek raka jelita grubego w warunkach in vitro oraz zmniejszają stężenie IGF-1, który jest silnym związkiem mitogennym wpływającym na rozwój tego nowotworu (20).
RAK BŁONY ŚLUZOWEJ MACICY
Przyjmowanie przez kobiety doustnej antykoncepcji hormonalnej może mieć wpływ na globalny spadek zachorowań na raka endometrium. Ochronną rolę pełni składnik gestagenny preparatów antykoncepcyjnych. Schlesselman w oparciu o materiał obejmujący 1200 kobiet z rakiem błony śluzowej macicy stwierdził istotny statystycznie spadek zachorowalności na ten nowotwór u kobiet stosujących COC. Oceniana redukcja nowych przypadków wynosiła po 4, 8 i 12 latach odpowiednio 54% RR 0,46; 66% RR 0,34; 72% RR 0,28. Powtórna meta-analiza wykonana przez tego samego badacza wykazała podobną zależność (21). Wyniki Schlesselmana zostały potwierdzone podczas badania RCGP gdzie ryzyko względne raka endometrium podczas stosowania antykoncepcji hormonalnej wyniosło 0,3 (95% CI 0,1-1,4).
RAK WĄTROBY
Populacyjne ryzyko zachorowania na raka wątroby w Europie wynosi około 10 przypadków na mln kobiet. Prace badawcze przeprowadzone w krajach rozwijających się wykazały, że stosowanie COC zawierającą 50 lub więcej mikrogramów estrogenów może zwiększać to ryzyko od 2 do 20 razy. Jednak inne badania nie potwierdziły tych wyników. Dane przedstawione przez Mulicentre International Liver Tumor Study (MILTS) oceniły to ryzyko OR (odds ratio) na 1,05 (95% CI 0,8-1,37) dla kobiet stosujących kiedykolwiek antykoncepcję hormonalną, a przy stosowaniu antykoncepcji powyżej 6 lat wzrastało ono do OR 1,13 (95% CI 0,83-1,54) (22). W populacji europejskiej odpowiada to jednemu dodatkowemu przypadkowi raka wątroby na 3 mln kobiet na rok, dlatego też obawa przed rozwojem tego nowotworu nie powinna wpływać na decyzję kobiet o rozpoczęciu takiej formy antykoncepcji.
CZERNIAK
Badania przeprowadzone w późnych latach 70. ubiegłego stulecia sugerowały istnienie niekorzystnego związku pomiędzy zachorowalnością na czerniaka skóry a stosowaniem doustnej antykoncepcji hormonalnej. Powyższy niepokój spowodowany był badaniami nad wykryciem receptorów estrogenowych w komórkach czerniaka, wpływem na liczbę melanocytów oraz zwiększeniem pigmentacji skóry pod wpływem estrogenoterapii .
Aktualne metaanalizy nie potwierdzają poprzednich doniesień. Zarówno praca Gefellera (23) i wsp. (analiza 18 badań, obejmująca 3796 kobiet z czerniakiem skóry OR 0,95 95% CI 0,87-1,04) jak i publikacja Karagasa (24) i wsp. (analiza 10 badań, dotycząca 2391 chorych kobiet OR 0,86 95% CI 0,74-1,01) nie wykazały związku pomiędzy przyjmowaniem doustnej antykoncepcji hormonalnej a zwiększoną zapadalnością na ten nowotwór.
RAK JAJNIKA
Statystyczne badania populacyjne wykazują zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka jajnika u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną. Ten ochronny mechanizm jest prawdopodobnie związany z zahamowaniem owulacji, która jest ważnym czynnikiem w karcinogenezie jajnika. Schlesselman (5) wykazał że stosowanie antykoncepcji przez 4, 8 i 12 lat zmniejsza to ryzyko o odpowiednio 40%, 53% i 60% (dane pochodziły z 16 badań i obejmowały ponad 3700 kobiet). Ograniczenie zachorowania na raka jajnika stwierdzono także podczas badania RCGP (6) RR 0,6 95% CI 0,3-1,0 oraz Vessey (7) i wsp. RR 0,4 95% CI 0,2-0,7. Skoro hormonalna antykoncepcja wpływa korzystnie na ograniczenie wystąpienie ryzyka raka jajnika, to celowym wydawałoby się przeprowadzenie takich badań w grupach z rodzinnym występowaniem tego nowotworu, czyli mutacją BRCA1 i BRCA2. Wyniki takich badań zaprezentował Narod (25) i wsp. Dotyczyły one grupy 207 kobiet w tym 179 z BRCA1 i 28 z BRCA2, a grupę kontrolną stanowiło 161 ich sióstr. Zastosowanie antykoncepcji redukowało ryzyko raka w sposób istotny statystycznie OR 0,5 95% CI 0,3-0,8, zmniejszało się z czasem jej stosowania i po 6 latach było związane z 60% ograniczeniem jego występowania. Również Walker (26) i wsp. zaobserwowali podobną zależność. Według ich badań hormonalna antykoncepcja trwająca powyżej 48 miesięcy znacznie bardziej ograniczała wystąpienie raka w rodzinach z obciążonym wywiadem onkologicznym OR 0,12 95% CI 0,003-0,41 niż bez tego wywiadu OR 0,51 95% CI 0,40-0,65. W oparciu o uzyskane wyniki autorzy zalecają stosowanie krótkotrwałej terapii przy użyciu COC w celu ograniczenia wystąpienia raka jajnika.
PODSUMOWANIE
W ciągu ostatnich lat szereg publikacji dotyczących zastosowania preparatów hormonalnych i ich niekorzystnego wpływiu na stan zdrowia kobiet stało się medialnym faktem. Wprawdzie wiązały się one z przyjmowaniem terapii hormonalnej u kobiet pomenopauzalnych, ale powyższe informacje mogą także budzić pewne obawy u młodych kobiet stosujących COC. U tych kobiet główny niepokój dotyczy prawdopodobnego wzrostu ryzyka zachorowania na raka piersi (kobiety z mutacją BRCA1), szyjki macicy (kobiety HPV (+)), raka wątroby (niewielkie zagrożenie) i ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych. Publikowane dane wskazują jednoznacznie na protekcyjny mechanizm COC w stosunku do zachorowania na raka endometrium i raka jajnika. Co więcej dwuskładnikowe preparaty antykoncepcyjne prawdopodobnie mogą ograniczać częstość raka jelita grubego i odbytnicy. W związku z faktem, iż wiele publikowanych badań dotyczyło preparatów zawierających wysokie dawki estrogenów (50 mikrogramów i więcej) istnieje potrzeba przeprowadzenia dalszych prób klinicznych związanych z użyciem niskodawkowych preparatów antykoncepcyjnych i ich ewentualnym wpływem na rozwój choroby nowotworowej w ogólnej populacji kobiet, jak i kobiet z grup ryzyka. Odrębnym tematem pozostaje problem wpływu gestagenów (POP – progestagen only pill, składnik preparatów dwuskładnikowych) zastosowanych w preparatach antykoncepcyjnych na proces karcinogenezy. Aktualnie najbardziej odpowiednim postępowaniem w stosunku do antykoncepcji hormonalnej wydaje się dokładne przedstawienie pacjentce wszystkich korzyści jak i ewentualnych zagrożeń związanych z terapią, zebranie dokładnego wywiadu, przeprowadzenie wnikliwego badania klinicznego oraz ścisłe przestrzeganie rekomendacji Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczącego antykoncepcji.
Piśmiennictwo
1. Thomas D.B.: Relationship of oral contraceptives to cervical carcinogenesis. Obstet Gynecol., 1972, 40, 508-511. 2. Boyce J.G., et al.: Oral contra-ceptives and cervical carcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol., 1977, 128, 761-766. 3. Ory H., et al.: Contraceptive choice and prevalence of cervical dysplasia and carcinoma in situ. Am. J. Obstet. Gynecol., 1975, 6, 1975-1980. 4. Stern E., et al.: Contraceptive choice and dysplasia: Changes following the 1970 Senate hear-ings. Contraception. 1973, 7, 435-439. 5. Schlesselman J.J.: Net effect of oral contraceptive use on the risk of cancer in women in the United States. Obstet. Gynecol., 1995, 85, 793-801. 6. Beral V., et al.: Mortality associated with oral contraceptive use: 25 year follow up of cohort of 46 000 women from Royal College of General Practitioners´ oral contraception study. BMJ., 1999, 318, 96-100. 7. Vessey M., et al.: Mortality in relation to oral contraceptive use and cigarette smoking. Lancet. 2003, 362, 185-191. 8. Moodley M., Moodley J., Chetty R., Herrington C.S.: The role of steroid contraceptive hormones in the pathogenesis of invasive cervical cancer: a review Int. J Gynecol. Cancer. 2003, 13 (2), 103-110. 9. Moreno V., et al.: International Agency for Research on Cancer. Multicentric Cervical Cancer Study Group. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet. 2002, 359, 1085-1092. 10. Smith J.S., et al.: Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review. Lancet. 2003, 361, 1159-1167. 11. Miller K., et al.: Oral contraceptives and cervical cancer: critique of a recent review. Contraception. 2004, 69, 347-355. 12. Yager J.D.: Endogenous estrogens as carcinogens through metabolic activation. J. Natl. Cancer Inst. Monogr., 2000, 27, 67-73. 13. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet. 1996, 347, 1713-1727. 14. Marchbanks P.A., et al.: Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N. Engl. J. Med., 2002, 346, 2025-2032. 15. Grabrick D.M., et al. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer. JAMA. 2000, 284, 1791-1798. 16. Narod S.A., et al.: Oral contraceptives and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers J. Natl. Cancer Inst., 2002, 94, 1773-1779. 17. Palmer J.R., et al.: Oral contraceptive use and risk of gestational trophoblastic tumors. J. Natl. Cancer Inst., 1999, 91, 635-640. 18. Marchbanks P.A., et al.: The NICHD Women´s Contraceptive and Reproductive Experiences Study: methods and operational results. Ann Epidemiol., 2002, 12, 213-221. 19. Fernandez E., et al.: Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a meta-analysis. Br. J. Cancer., 2001, 84, 722-727. 20. Ginovannucci E., et al.: A pospective study of plasma insulin-like growth factor- 1 and binding protein-3 and risk of colorectal neoplasia in women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2000, 6, 345-349. 21. Schlesselman J.J.: Risk of endometrial cancer in relation to use of combined oral contraceptives. A practitioner´s guide to meta-analysis. Hum. Reprod., 1997,12, 1851-1863. 22. Anonymous. Oral contraceptives and liver cancer. Results of the Multicentre International Liver Tumor Study (MILTS). Contraception. 1997, 56, 275-284. 23. Gefeller O., et al.: Cutaneous malignant melanoma in women and the role of oral contraceptives. Br. J. Dermatol., 1998, 138,122-124. 24. Karagas M.R., et al.: A pooled analysis of 10 case-control studies of melanoma and oral contraceptive use. Br. J. Cancer., 2002, 86, 1085-1092. 25. Narod S.A., et al.: Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group N. Engl. J. Med., 1998, 339, 424-428. 26. Walker G.R., et al.: Family history of cancer, oral contraceptive use, and ovarian cancer risk. Am. J. Obstet. Gynecol., 2002, 186, 8-14.
Informacja prasowa Nadzieja dla pacjentek
Potwierdzenie skuteczności nowoczesnej chemioterapii
19 sierpnia ogłoszono decyzję amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) o rozszerzeniu wskazania do stosowania preparatu docetaksel (Taxotere(r)) w pooperacyjnym (adiuwantowym) leczeniu raka piersi w chemioterapii skojarzonej z doxorubicyną i cycklofosfamidem. Informacja ta ma ogromne znaczenie dla pacjentek oraz lekarzy onkologów, oznacza bowiem większe szanse na leczenie bez ryzyka nawrotów choroby. Dotychczas docetaksel zarejestrowany był w leczeniu przedoperacyjnym miejscowo zaawansowanego oraz w chemioterapii rozsianego raka piersi. Dodatkowe, szersze zastosowanie leku zatwierdzone przez FDA potwierdza, że docetaksel jest preparatem przynoszącym znaczące efekty terapeutyczne. Lek oczekuje obecnie na pozytywną opinię europejskiego odpowiednika FDA. Akceptacja FDA oparta została o wyniki badania1) przeprowadzonego przez Międzynarodową Grupę Badawczą Raka Piersi (BCIRG). Badania dotyczyły pacjentek z wczesnym stadium raka piersi, które otrzymały pooperacyjną terapię opartą na docetakselu. W tej grupie kobiet ryzyko nawrotu nowotworu spadło o ponad 25 proc. w porównaniu z grupą pacjentek, u których zastosowano chemioterapię opartą na 5-fluorouracilu (z doxorubicyną i cyklofosfamidem). Warto podkreślić, że pięcioletnia obserwacja uczestniczących w badaniu pacjentek potwierdziła znaczący spadek ryzyka nawrotu choroby wśród kobiet poddanych chemioterapii docetakselem, bez względu na to czy nowotwór był hormonozależny czy nie. Dzięki terapii wydłużył się również średni czas przeżycia pacjentek. „Decyzja FDA o dopuszczeniu docetakselu do leczenia wczesnego stadium raka piersi świadczy o niepodważalnej skuteczności tego preparatu w leczeniu raka piersi na różnych jego etapach” podkreśla dr Frank Douglas, członek Zarządu Aventis Pharma. „Co najważniejsze, dla każdej z pacjentek ze zdiagnozowanym, wczesnym rakiem piersi, decyzja ta oznacza olbrzymi postęp w leczeniu, które daje większe szanse na życie bez nawrotów nowotworu”. Ocenia się, że na świecie u ponad 300 tys. kobiet każdego roku wykrywany jest rak piersi w jego wczesnym stadium, bez lub z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych. Większość z tych pacjentek zostaje poddana chirurgicznemu usunięciu nowotworu. Po zabiegu, większość pacjentek kontynuuje leczenie m.in. w formie chemioterapii, której celem jest ograniczenie ryzyka nawrotu choroby. Zdiagnozowanie raka we wczesnym stadium daje pacjentkom większe szanse na wyleczenie. „Obserwacja pacjentek uczestniczących w badaniu potwierdza, że zastosowanie w leczeniu pooperacyjnym docetakselu zamiast 5-fluororacylu w standardowym schemacie chemioterapii, zwiększa grupę kobiet, które po zdiagnozowaniu raka we wczesnym stadium mogą liczyć na skuteczne leczenie. Decyzja FDA potwierdza wiodącą rolę docetakselu w leczeniu kobiet z wczesnym rakiem piersi” zaznacza dr Dennis Slamon, przewodniczący Międzynarodowej Grupy Badawczej Raka Piersi (BCIRG).1 Polska należy do krajów o średniej zachorowalności na nowotwory złośliwe piersi na świecie. Corocznie rejestruje się w Polsce około 10 000 nowych zachorowań na nowotwory złośliwe piersi (9681 w 1996 r. i 10 987 w 2000 r.2)) i liczba ta stale rośnie: w ciągu 3 lat (1996-1999) zanotowano wzrost liczby zachorowań o 4 proc. Rośnie również liczba zgonów (4712 zgony w 2000 r3)), co oznacza, że rak piersi jest w Polsce przyczyną największej liczby zgonów spowodowanych przez nowotwory złośliwe u kobiet. Docetaksel to lek z grupy taksanów - wprowadzonych w ostatnich latach, najskuteczniejszych jak dotąd, leków na raka piersi. Znany pod nazwą „Taxotere”, jako jedyny został zarejestrowany zarówno w Polsce, jak i w USA i Unii Europejskiej w leczeniu pierwszego rzutu raka piersi miejscowo zaawansowanego, a także w przypadku przerzutów. Pozwala na uzyskanie remisji nowotworu nawet u chorych z przerzutami do wątroby i nowotworem opornym na standardowe leki z grupy antracyklin. Chemioterapia z zastosowaniem docetakselu w leczeniu raka piersi zarówno przedoperacyjnym jak i w chorobie rozsianej refundowana jest przez NFZ na zasadzie programów odrębnie kontraktowanych, a o skali programu decydują każdorazowo oddziały regionalne. Producent preparatu docetaksel (Taxotere): Aventis Pharma
1) badanie 001/TAX 316
2) wg Krajowego Rejestru Nowotworów
3) Źródło: „Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych u dorosłych” praca zbiorowa pod redakcją Macieja Krzakowskiego
Nowa Medycyna 1/2004
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna