Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Fitoterapii 3/2004, s. 110-114
Ryszard Podemski, Anna Pokryszko-Dragan, Ewa Gruszka, Renata Martynów-Medoń, Krzysztof Słotwiński
Ocena skuteczności i tolerancji preparatu torfowego Tołpy we wspomagającym leczeniu stwardnienia rozsianego o przebiegu zwalniającym*
Assesment of efficacy and tolerability of Tołpa peat preparation in supportive treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis
Katedra i Klinika Neurologii Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Ryszard Podemski
Summary
Multiple sclerosis (MS) is demyelinating disease of central nervous system. Its aetiology is connected with dysfunction of immunological system. The aim of this study was to assess efficacy and tolerability of Tołpa peat preparation (PTT), known to have certain immunomodulating properties, in supportive treatment of MS. The study included 127 patients (30 men, 97 women, aged 18-56 ), with clinically definite relapsing-remitting MS. In double-blind manner they obtained PTT or placebo for 12 months. After 3, 6, 9 and 12 months following parameters were assessed: basic circulatory parameters, EDSS score based on neurological examination, functional test of 15 m distance and (after 12 months only) the self-assessment STAI questionnaire. Relapses, infections and all adverse effects were noted. In patients obtaining PTT frequency of infections was significantly lower than in placebo group. Both groups did not differ significantly as for progression in EDSS score after the treatment, number of relapses dring the treatment, results of 15 m test or STAI questionnaire. There were no clinically significant adverse effects in both grups. PTT causes decrease in frequency of infections in MS patients but it does not affect course of the disease. It is well tolerated, with no adverse effects. PTT can be used in supportive treatment of MS patients in order to enhance natural immunoresistance of the organism.
W przebiegu stwardnienia rozsianego (SR) dochodzi do wieloogniskowego, demielinizacyjnego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Patomechanizm tego schorzenia związany jest z nieprawidłową reakcją układu immunologicznego, skierowaną przeciwko antygenom mieliny. Zasadniczą rolę w tym złożonym procesie odgrywają limfocyty CD4. Ich aktywacja następuje prawdopodobnie poprzez reakcję z tzw. superantygenem lub na drodze molekularnej mimikry. Immunokompetentne limfocyty pokonują barierę krew-mózg, co wymaga m.in. aktywacji komórek śródbłonka. Towarzyszy temu wydzielanie cytokin, chemokin i enzymów proteolitycznych (6). Obok leczenia immunosupresyjnego i przeciwzapalnego (intensywna sterydoterapia) w okresie zaostrzenia choroby (tzw. rzutu), uznanym obecnie sposobem postępowania jest stosowanie preparatów o działaniu immunomodulacyjnym – modyfikującym przebieg choroby (np. interferony b) (10). Stosuje się także leczenie objawowe oraz wspomagające, mające na celu zmniejszenie częstości infekcji i ogólne wzmocnienie organizmu, obniżenie napięcia mięśni, uzupełnienie niedoborów itp. (4, 10).
Jednym z naturalnych środków, mogących znaleźć zastosowanie w leczeniu wspomagającym SR, jest preparat torfowy Tołpy (PTT). Zawiera on aktywny biologicznie wyciąg z torfu – masy organiczno-mineralnej pochodzenia roślinnego, w skład której wchodzą m.in. oligo- i polisacharydy, aminokwasy, peptydy, kwasy organiczne, fitohormony i sole metali wielowartościowych (18). Na podstawie badań in vitro, badań eksperymentalnych na zwierzętach oraz prób klinicznych z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że preparat ten wykazuje właściwości immunomodulacyjne, wpływając przede wszystkim na mechanizmy odpowiedzi komórkowej (16). Wykazano, że PTT zwiększa aktywność fagocytarną i właściwości bakteriobójcze granulocytów (11), wspomaga dojrzewanie limfocytów T, zwiększa ich liczbę i normalizuje proporcje (CD4/CD8) (1). Moduluje także ich aktywność; hamuje migrację, obniża współczynnik pobudzania przez substancje mitogenne, reguluje poziom wydzielanych limfokin (obniża poziom IL-2 (7, 8), zmniejsza zdolność do indukowanej produkcji IF-g, IF-a oraz TNF-a (7), a zwiększa zdolność syntezy endogennego IF-b (2).
Badania kliniczne wykazały, że stosowanie PTT zmniejsza częstość infekcji u osób zdrowych, obciążonych wysiłkiem fizycznym i stresem (sportowcy) oraz u młodzieży w okresie dojrzewania (8, 9). Wpływa także na złagodzenie przebiegu przewlekłych infekcji, zwłaszcza dróg oddechowych (5, 12, 15, 20). Wskazywano również na pozytywny wpływ PTT na przebieg stanów zapalnych przyzębia i jamy ustnej (17). Obserwowano szybsze gojenie się owrzodzeń śluzówki przewodu pokarmowego (3), owrzodzeń żylakowych (21) i nadżerek szyjki macicy (22). We wszystkich cytowanych badaniach potwierdzono bezpieczeństwo stosowania i dobrą tolerancję PTT.
Mając na uwadze immunomodulacyjne właściwości PTT, w latach 1991-1999 podejmowano próby podawania leku u chorych na SR. Pozytywnie oceniano bezpieczeństwo i tolerancję preparatu, natomiast nie przeprowadzono wówczas obiektywnej analizy klinicznej, która pozwoliłaby udokumentować ewentualny wpływ PTT na przebieg SR.
Celem obecnego badania klinicznego była ocena skuteczności i tolerancji PTT we wspomagającym leczeniu SR o przebiegu zwalniającym, w oparciu o metodologię badań nad lekiem, uwzględniającą podwójnie ślepą próbę oraz statystyczną analizę danych klinimetrycznych.
MATERIAŁ I METODYKA
Badaniem objęto 127 osób, w tym 30 mężczyzn i 97 kobiet w wieku 18-56 lat (średnio 40,2), z klinicznie pewnym rozpoznaniem SR o przebiegu zwalniającym, wg kryteriów Posera (19), potwierdzonym badaniem MRI głowy. Jako kryteria włączenia przyjęto ponadto: przynajmniej jeden rzut choroby w okresie ostatnich 12 miesięcy oraz ocenę w skali Kurtzkego (Expanded Disability Status Scale – EDSS) (13) nieprzekraczającą 6 punktów (pacjenci zdolni do samodzielnego chodzenia). Z próby wyłączono pacjentów, u których SR miało postać przewlekle postępującą, a także chorych z niewyrównaną niewydolnością krążenia, nerek i/lub wątroby, klinicznie istotnymi zaburzeniami hematologicznymi, schorzeniami o podłożu immunologicznym, kobiety w okresie ciąży lub laktacji, a także chorych, którzy w ciągu ostatnich 3 miesięcy byli leczeni immunosupresyjnie lub w ciągu ostatnich 2 lat otrzymywali interferon b lub octan glatirameru.
Badanie zostało przeprowadzone w warunkach podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli w sposób losowy przydzielani do jednej z trzech grup, otrzymującej: PTT w dawce 5 mg/dobę, 10 mg/dobę lub placebo (w proporcji 1:1:1) przez kolejnych 12 miesięcy. Preparat zawierający substancję czynną lub placebo przyjmowany był w formie doustnej (2 tabletki podawane rano przy posiłku). Podczas wizyty wstępnej oraz po 3, 6, 9 i 12 miesiącach stosowania PTT/placebo oceniano podstawowe parametry układu krążenia (pomiar ciśnienia tętniczego, częstości akcji serca), przeprowadzano podmiotowe i przedmiotowe badanie neurologiczne z ilościową oceną stanu chorego w skali EDSS oraz wykonywano test sprawności chodu, polegający na pokonywaniu odległości 15 m w określonym czasie. Odnotowywano wszystkie objawy niepożądane, jakie wystąpiły u pacjentów, ze szczególnym uwzględnieniem rzutów choroby oraz infekcji. W przypadku zaostrzenia objawów choroby i konieczności włączenia kortykosteroidów przerywano podawanie PTT/placebo aż do zakończenia kuracji steroidami. Ponadto, podczas wizyty wstępnej i kończącej próbę przeprowadzano przy udziale psychologa badanie według inwentarza Stanu i Cechy Lęku (STAI). Podczas ostatniej wizyty odnotowywano także wyniki subiektywnej samooceny pacjentów, odnoszące się do ich stanu w porównaniu z wizytą wstępną.
Wszyscy badani podpisali deklarację świadomej zgody na udział w próbie po uzyskaniu pełnej informacji na jej temat. Projekt badania został zaaprobowany przez Komisję Bioetyczną AM we Wrocławiu.
WYNIKI
Spośród 127 pacjentów włączonych do badania, 98 ukończyło próbę i wyniki uzyskano na podstawie danych z tej grupy. W tabeli 1 zestawiono średnie wartości oceny w skali EDSS, wyniki testu 15 m oraz kwestionariusza STAI, przed i po leczeniu dla całej badanej grupy. Tabela 2 przedstawia porównanie średnich wartości ocenianych parametrów w grupie badanych otrzymujących placebo i PTT.
Tabela 1. Zestawienie średnich wartości ocenianych parametrów przed i po leczeniu w całej badanej grupie.
Oceniane parametryPrzed leczeniemPo leczeniu
XsXs
Ocena w skali EDSS 2,31,1 2,21,2
Wynik testu 15 m20,45,819,96,6
Wynik STAI/stan44,49,841,89,8
Wynik STAI/cecha47,29,244,38,5
Tabela 2. Porównanie analizowanych parametrów w grupie chorych na SR otrzymujących PTT i placebo.
Oceniane parametryGrupa placebo (n=39)Grupa PTT (n=59)p
xsMxsM
Różnica EDSS po i przed kuracją-0,064 0,3840,000-0,03390,6750,0000,800
Różnica wyniku testu 15 m po i przed kuracją -0,469 2,023-0,300-0,3954,159-0,6000,647
Różnica wyników STAI/Stan-2,216,19-1,00-2,887,24-1,000,633
Różnica wyników STAI/Cecha-2,904,94-2,00-2,885,97-1,000,989
Liczba rzutów0,179 0,3890,0000,4750,8170,0000,101
Liczba infekcji1,101,051,000,6780,8190,0000,0269
Liczba rzutów: 0/1/2/332/7/0/042/10/6/20,128
Liczba infekcji: 0/1/2/3/412/17/5/4/131/23/5/0/00,0307
Subiektywna ocena pogorszenie/bz/ poprawa2/19/1811/26/220,150
U pacjentów otrzymujących PTT stwierdzono istotnie mniejszą liczbę infekcji w trakcie kuracji w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio 0,67 i 1,1; p<0,002). W grupie PTT liczba chorych wolnych od infekcji była wyższa, a chorych z powtarzającymi się infekcjami niższa niż w grupie placebo.
W grupach otrzymujących PTT lub placebo nie obserwowano istotnych różnic pod względem zmiany stopnia upośledzenia sprawności ruchowej ocenianego w skali EDSS, liczby rzutów w trakcie kuracji, wyników testu sprawności chodu na odcinku 15 m (porównywanych przed i po kuracji). Nie stwierdzono także statystycznie istotnych różnic między badanymi grupami w zakresie wyników kwestionariusza STAI (porównywanych przed i po kuracji), ani subiektywnej oceny stanu pacjentów dokonywanej po zakończeniu leczenia. Analizując wyniki w grupach otrzymujących mniejszą (5 mg/dobę) i większą (10 mg/dobę) dawkę PTT, stwierdzono niewielką, jakkolwiek statystycznie znamienną, poprawę w zakresie sprawności ruchowej w skali EDSS w grupie 5 mg, w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 10 mg PTT (odpowiednio – 0,3 i 0,18; p<0,004). Innych, statystycznie istotnych różnic między tymi grupami w zakresie badanych parametrów nie wykazano.
Nie odnotowano żadnych istotnych efektów niepożądanych, zarówno w grupie placebo, jak i PTT. Dwóch pacjentów z grupy PTT podawało dolegliwości żołądkowo-jelitowe o niewielkim nasileniu, które ustępowały przy przyjmowaniu preparatu w trakcie posiłku. Liczba pacjentów, którzy zrezygnowali z udziału w badaniu, wynosiła w grupie placebo – 8 (17%), w grupie PTT – 20 (25%). U 8 osób przyczyną rezygnacji była progresja choroby (kolejne rzuty), u jednej osoby – ciąża, u 20 – inne czynniki, nie związane z chorobą, ani przyjmowanym preparatem. U żadnego z chorych rezygnacja z badania nie była spowodowana działaniami niepożądanymi preparatu.
DYSKUSJA
Dotychczasowe badania wykazywały pozytywny wpływ PTT na przebieg przewlekłych stanów zapalnych oraz na częstość infekcji u osób szczególnie na nie podatnych (okres dojrzewania, intensywny trening) (8, 9). Uzyskane przez nas wyniki potwierdziły podobny efekt stosowania PTT u chorych na SR o przebiegu zwalniającym. Zapobieganie infekcjom w tej grupie chorych ma szczególne znaczenie ze względu na patomechanizm schorzenia, związany z zaburzeniem funkcji układu immunologicznego. Chorzy ci mogą wykazywać zwiększoną podatność na infekcje, także w związku ze stosowanym leczeniem immunosupresyjnym. Chyrek i wsp. (5) zwrócili uwagę na korzystny efekt stosowania PTT u pacjentów z przewlekłymi schorzeniami dróg oddechowych, poddawanych leczeniu kortykosteroidami. Z kolei infekcje u chorych na SR mogą stanowić czynnik sprzyjający nasileniu objawów, zwiększając ryzyko rzutu. W naszym materiale liczba rzutów w trakcie kuracji u pacjentów przyjmujących PTT i placebo nie różniła się jednak w sposób statystycznie istotny. Nie wykazaliśmy także istotnych różnic w ocenie według skali EDSS oraz w wynikach testu 15 m. Leczenie PTT nie wpływało więc w istotny sposób na naturalny przebieg schorzenia w trakcie rocznej obserwacji.
Grupy badanych otrzymujących PTT i placebo nie różniły się istotnie pod względem subiektywnej oceny stanu chorych, dokonywanej przez nich po zakończeniu badania. Pacjenci oceniali wprawdzie pozytywnie fakt mniejszej częstości występowania infekcji, jednak na ogólny wynik samooceny wpływał przede wszystkim stopień deficytu neurologicznego i związane z nim upośledzenie sprawności. Wyniki badania psychologicznego uzyskane na podstawie inwentarza STAI wskazują na wysoki poziom lęku w zakresie względnie stałej i typowej dyspozycji do reakcji lękowych. Ten dość sztywny sposób reaktywności związany jest w znacznym stopniu ze specyfiką schorzenia. Wiedza pacjentów dotycząca samego przebiegu i objawów SR prowokuje wywoływanie i utrwalanie lękowej samoobserwacji. Wydaje się, że dopiero istotna i trwała poprawa w zakresie stanu klinicznego mogłaby wpłynąć na zmianę w zakresie tego typu reagowania, czego w badanych grupach nie obserwowaliśmy.
W trakcie rocznej obserwacji nie odnotowaliśmy żadnych efektów niepożądanych związanych z przyjmowaniem PTT, poza przemijającymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi u dwóch chorych. U żadnego z nich dolegliwości te nie stały się przyczyną rezygnacji z badania (obaj pacjenci ukończyli próbę). Nasze obserwacje są więc zgodne z doniesieniami na temat klinicznego zastosowania PTT w przewlekłych infekcjach dróg oddechowych, stanach zapalnych śluzówki przewodu pokarmowego, jamy ustnej i narządu rodnego, potwierdzającymi dobrą tolerancję preparatu (3, 5, 12, 15, 22). Wśród działań niepożądanych, stwierdzanych w pojedynczych przypadkach, wymieniano wzrost apetytu i masy ciała (9), wzrost aktywności transaminaz i łagodną granulocytopenię o charakterze alergicznym (12).
Poza niewielką (i nieistotną z klinicznego punktu widzenia) różnicą oceny w EDSS, nie wykazaliśmy istotnych różnic w zakresie analizowanych parametrów między grupami chorych otrzymujących różne dawki PTT. Wydaje się więc, że standardowa dawka 5 mg/dobę jest wystarczająca dla uzyskania pozytywnego efektu leczenia. Dawka w tej wysokości była stosowana także w większości innych badań nad klinicznym zastosowaniem PTT (3, 5, 15, 20).
W dotychczasowych badaniach klinicznych PTT podawano przez okres kilku miesięcy. W naszym badaniu przyjęto dłuższy, 12-miesięczny okres obserwacji, między innymi ze względu na przewlekły charakter schorzenia i jego zwalniający przebieg. W oparciu o badania działania PTT in vitro sugerowano kilkutygodniowe cykle podawania preparatu z kilkunastodniowymi przerwami, mając na uwadze obserwowane cykliczne zmiany reaktywności limfocytów i poziomu limfokin (7). Taki schemat leczenia stosowano w niektórych badaniach klinicznych (8, 20). Inne próby, również nasza, zakładały podawanie PTT w sposób ciągły (5, 9, 15). Efekty uzyskiwane w obu wymienionych modelach stosowania PTT wydają się być porównywalne. Optymalny czas oraz schemat podawania PTT pozostają jednak kwestią dyskusyjną, której rozstrzygnięcie wymaga dalszych badań populacyjno-porównawczych.
WNIOSKI
1. PTT zmniejsza liczbę infekcji u chorych na SR o przebiegu zwalniającym, co przemawia za jego aktywnością immunologiczną.
2. PTT nie wpływa znamiennie na naturalny przebieg SR, stopień deficytu neurologicznego i stan emocjonalny chorych.
3. PTT jest dobrze tolerowany przez chorych na SR i nie wywołuje istotnych efektów niepożądanych.
4. PTT może być stosowany u chorych na SR o przebiegu zwalniającym jako preparat wspomagający naturalną odporność organizmu, a także zmniejszający podatność na infekcje.

* Praca sponsorowana przez Torf Corporation – Centrum Tołpa(r) Sp. z o.o.
Piśmiennictwo
1. Baj Z., et al.: Effect of Tołpa Peat Preparation on some immune parameters in healthy volunteers. Acta Pol. Pharm. 1993, 50, 481. 2. Blach-Olszewska Z., et al.: Production of cytokines by mouse peritoneal cells treated with Tołpa Peat Preparation: dependence on age and strain of mice. Arch. Immunol. Ther. Exper. 1993, 41, 81. 3. Brzozowski T., et al.: Influence of Tołpa Peat Preparation on gastroprotection and on gastric and duodenal ulcers. Acta Pol. Pharm. 1994, 51, 103. 4. Cendrowski W.: Leczenie immunosupresyjne i immunomodulacyjne. W: Stwardnienie rozsiane. Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 1993. Wyd. II, s. 241. 5. Chyrek-Borowska S., i wsp.: Ocena skuteczności PTT w zapobieganiu i leczeniu ostrych zakażeń dróg oddechowych u chorych na przewlekłe zapalenie oskrzeli. W: Badania kliniczne preparatu torfowego Tołpy (Red. A.Danysz). Torf Corporation, Wrocław 1992, s. 17. 6. Giovannoni G., Hartung H.P.: The immunopathogenesis of multiple sclerosis and Guillain-Barre syndrome. Curr. Opin. Neurol. 1996, 9, 165. 7. Inglot A.D., et al.: A method to assess the immunomodulating effects of Tołpa Peat Preparation by measuring the hyporeactivity to interferon induction and TNF response. Arch. Immunol. Ther. Exper. 1993, 41, 87. 8. Inglot A.D., et al.: Development and disapperance of tolerance to induction of interferon and TNF response in athletes treated with natural immunostimulant. Arch. Immunol. Ther. Exper. 1999, 47, 237. 9. Jankowski A., et al.: A randomised, double-blind study on the efficacy of Tołpa Peat Preparation in the treatment of recurrent respiratory tract infections. Arch. Immunol. Ther. Exper. 1993, 41, 95. 10. Kieseier B.C., Hartung H.P.: Multiple paradigm shifts in multiple sclerosis. Curr. Opin. Neurol. 2003, 16, 247. 11. Kowalska M., et al.: Influence of Tołpa Peat Preparation on the phagocytic activity and bactericidal properties of granulocytes in healthy volunteers. Acta Pol. Pharm. 1993, 50, 393. 12. Kowalski M., et al.: Wpływ PTT na uwalnianie histaminy z bazofilów u chorych na astmę oskrzelową atopową. Pneumol. Alergol. Pol. 1992, 60, 11. 13. Kurtzke J.F.: A proposal for a uniform minimal record of disability in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. 1981, 64 (Suppl. 87), 110. 14. Madej J., et al.: The influence of long-term administration of Tołpa Peat Preparation on immune reactivity in mice. The effect of intermittent TTP administration on the morphological picture of lymphatic organs. Acta Pol. Pharm. 1993, 50, 405. 15. Małolepszy J., i wsp: Ocena skuteczności PTT w zapobieganiu i leczeniu nawracających zakażeń dróg oddechowych. W: Badania kliniczne preparatu torfowego Tołpy (Red. A.Danysz). Torf Corporation, Wrocław 1992, s. 9. 16. Maśliński C., et al.: Investigations on allergogenic properties of Tołpa Peat Preparation. Acta Pol. Pharm. 1993, 50, 469. 17. Mierzwińska-Nastalska E., i wsp.: Kandidiaza jamy ustnej u użytkowników protez – wpływ immunomodulatorów na aktywność angiogenną leukocytów. Prot. Stom. 1996, 2, 86. 18. Piotrowska D., et al.: The research on antioxidative properties of Tołpa Peat Preparation and its fraction. Acta Pol. Pharm. 2000, 57 (Suppl.), 127. 19. Poser C.M., et al.: New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann. Neurol. 1983, 13, 227. 20. Stankiewicz W., et al.: Therapeutic efficacy of peat exract Tołpa reflected by clinical and immunological results in treatment of patients with chronic sinusitis. Int. Hev. Allergol. Clin. Immunol. 1997, 3, 201. 21. Woytoń A., i wsp.: Skuteczność PTT w leczeniu owrzodzeń żylakowatych podudzi. W: Badania kliniczne preparatu torfowego Tołpy, (Red. A.Danysz). Torf Corporation, Wrocław 1992, s. 65. 22. Woytoń J., i wsp.: Ocena efektywności PTT w leczeniu stanów zapalnych szyjki macicy. W: Badania kliniczne preparatu torfowego Tołpy (Red. A.Danysz). Torf Corporation, Wrocław 1992, s. 79.
Postępy Fitoterapii 3/2004
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii