Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2010, s. 51-57
*Agnieszka Bakuła, Piotr Socha
Postać wątrobowa niedoboru alfa-1-antytrypsyny
Liver presentation of alfa-1-antytrypsin deficiency
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii, Instytut Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Józef Ryżko
Streszczenie
Niedobór α1 antytrypsyny (α1ATD) jest jednostką chorobową uwarunkowaną genetycznie, która przebiega pod postacią choroby płuc i/lub wątroby. U większości chorych z niedoborem α1AT przebieg jest bezobjawowy lub skąpo objawowy. Postać wątrobowa choroby ujawnia się zwykle w 4-8 tygodniu życia pod postacią przedłużonej, cholestatycznej żółtaczki lub noworodkowego zapalenia wątroby. Jest też najczęstszą, wśród chorób uwarunkowanych genetycznie i drugą po atrezji dróg żółciowych, przyczyną przeszczepienia wątroby u dzieci. Stwierdzenie obniżenia stężenia α1AT we krwi poniżej 0,5 g/L (11 μM) jest wskazaniem do dalszej diagnostyki – określenia fenotypu i/lub badań genetycznych. Uszkodzenie wątroby obserwowane jest u pacjentów z nieprawidłowym fenotypem białka α1 antytrypsyny – ZZ, ale tylko u około 10% pacjentów z fenotypem PiZZ dochodzi do uszkodzenia wątroby. U osób dorosłych manifestacja kliniczna choroby związana jest głównie z układem oddechowym (przewlekła obturacyjna choroba płuc). W niektórych przypadkach przewlekłe zapalenie wątroby, marskość czy rak wątrobowokomórkowy, rozwijają się dopiero w wieku dorosłym, bez wcześniejszych objawów w dzieciństwie. Nadal nie do końca poznano mechanizm uszkodzenia hepatocytów. Nie dysponujemy również metodami przyczynowego leczenia niedoboru α1AT. Postępowanie ogranicza się do działań profilaktycznych i terapii powikłań marskości wątroby. Wprowadzenie do rutynowego postępowania transplantacji wątroby w znaczący sposób poprawiło rokowanie w tej chorobie i jest jedyną metodą terapii przyczynowej.
Summary
α1-antitrypsin deficiency (α1-ATD) is a hereditary, metabolic disorder that may predispose to chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in adults or liver disease in children and adults. In most of the patients the disease does not cause any symptoms or there is only mild clinical presentation. The liver disease may present at the age of 4-8 weeks as a prolonged jaundice or neonatal hepatitis. It is the major cause of liver transplantation among hereditary diseases and the second cause in total after biliary atresia. The decrease of α1 AT serum concentration below 0.5 g/L (11 μM) is an indication for further diagnostic work up- phenotyping or genotyping. The risk of developing liver disease was seen only in Pi ZZ phenotype (estimated to be about 10%). The liver transplantation improved the prognosis and is the only method of definite treatment. Promising treatments include gene therapy, transplantation of hepatocytes, which are still experimental methods.
Chronic lung disease is the most common presentation in adulthood. Liver cirrhosis, hepatitis, hepatocarcinoma may develop in later age without any features of liver injury in childhood. There are several hypothesis concerning pathophysiology of liver injury, but the mechanisms are still not clear. The course of liver disease due to Pi ZZ phenotype in children is unpredictable. From the clinical point of view it is important to know which patients may deteriorate and shall be followed carefully to make right decisions on liver transplantation.
Wstęp
Prawie 40 lat temu ukazało się pierwsze doniesienie w historii medycyny na temat udziału niedoboru α1-antytrypsyny (α1 ATD) w rozwoju przewlekłych chorób wątroby u dzieci (1). Od tego czasu poznano budowę α1-antytrypsyny (α1 AT), mechanizm jej łączenia się z elastazą neutrofili, sposób dziedziczenia oraz objawy kliniczne. Nadal pozostaje jednak wiele niejasności odnośnie patomechanizmu oraz czynników pogarszających rokowanie. Niedobór α1 AT ujawnia się zwykle w 4-8 tygodniu życia pod postacią przedłużonej, cholestatycznej żółtaczki. Pozostaje on jedną z głównych przyczyn noworodkowego zapalenia wątroby (2). Jest też najczęstszą, wśród chorób uwarunkowanych genetycznie (3) i drugą po atrezji dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych, przyczyną przeszczepienia wątroby u dzieci (4). Stwierdzenie obniżenia stężenia α1 AT we krwi poniżej 0,5 g/L (11 μM) jest wskazaniem do dalszej diagnostyki – określenia fenotypu i/lub badań genetycznych. Zagrożenie rozwojem poważnych objawów klinicznych wiąże się z obecnością fenotypów ZZ lub Null, ale tylko u około 10% pacjentów z fenotypem PiZZ dochodzi do uszkodzenia wątroby, a w części tych przypadków postęp dysfunkcji narządu bywa powolny (5). U osób dorosłych manifestacja kliniczna choroby związana jest głównie z układem oddechowym (przewlekła obturacyjna choroba płuc). W niektórych przypadkach przewlekłe zapalenie wątroby, marskość czy rak wątrobowokomórkowy, rozwijają się dopiero w wieku dorosłym, bez wcześniejszych objawów w dzieciństwie (6). Nadal nie do końca poznano mechanizm uszkodzenia hepatocytów, czynniki ryzyka wystąpienia rozedmy płuc, poza paleniem tytoniu i „narażeniem zawodowym”, a także wpływ czynników genetycznych na ekspresję choroby (7, 8). Nie dysponujemy również metodami przyczynowego leczenia α1 ATD. Postępowanie ogranicza się do działań profilaktycznych i terapii powikłań marskości wątroby. Wprowadzenie do rutynowego postępowania transplantacji wątroby w znaczący sposób poprawiło rokowanie w tej chorobie i jest jedyną metodą terapii przyczynowej. Zastosowanie preparatów α1 antytrypsyny w postaci wlewów dożylnych lub inhalacji u pacjentów z objawami ze strony układu oddechowego wydaje się opóźniać wystąpienie rozedmy płuc (9). Leki te nie mają jednak wpływu na rozwój choroby wątroby u dzieci. Duże nadzieje wiązane są z terapią genową oraz przeszczepianiem hepatocytów, ale metody te są jeszcze w fazie badań doświadczalnych. Przyczyna krańcowo różnego przebiegu choroby u dzieci z jednakową postacią fenotypową niedoboru α1 AT jest prawdopodobnie wieloczynnikowa.
Rys historyczny
Związek między α1 ATD a uszkodzeniem wątroby znany jest od 1969 roku. Sharp i wsp. wykryli niedobór u dziecka z noworodkowym zapaleniem wątroby. Obecnie wiemy, że za wiele przypadków idiopatycznego zapalenia wątroby u noworodków odpowiada α1 ATD (1).
Jedyne prospektywne dane dotyczące przebiegu choroby pochodzą z przeprowadzonego w Szwecji w latach siedemdziesiątych ubiegłego wieku największego badania populacyjnego na świecie. Badaniem objęto 200 000 noworodków (10). Długofalowa obserwacja pacjentów z niedoborem α1 AT wyłonionych w trakcie tego badania trwa nadal i jest źródłem informacji o przebiegu naturalnym choroby, postępie zmian w układzie oddechowym i funkcji wątroby (11, 12).
Dane epidemiologiczne
α1 ATD jest jedną z najczęstszych wrodzonych chorób w Europie. Występowanie klasycznej formy niedoboru α1 AT (PiZZ) szacowane jest na od 1 na 1500 do 1 na 3500 żywych urodzeń w większości populacji (10, 13). Pierwsze i jak dotąd najszersze obserwacje epidemiologiczne przeprowadził T. Sveger. Postać homozygotyczną Pi ZZ niedoboru α1-antytrypsyny stwierdzono u 127 noworodków. W ten sposób wyliczono częstość występowania fenotypu na 1:1575 dzieci (5).
W stanie Oregon podobne badania przeprowadzono w mniejszej grupie 107 038 noworodków. Częstość występowania fenotypu Pi ZZ była w tej grupie ponad 3-krotnie niższa niż w populacji szwedzkiej i wynosiła 1 na 5097 (14). Inne badania amerykańskie dotyczące POCHP dowiodły, że u jej podłoża u 1,9% dorosłych chorych leży późno rozpoznany niedobór α1 AT (15). Wcześnie zastosowana profilaktyka ogranicza rozwój choroby płuc.
Tylko niewielka grupa pacjentów z niedoborem α1 AT (10-15%) rozwija kliniczne objawy choroby wątroby. U 85-90% chorych z wątrobową manifestacją choroby występuje noworodkowe zapalenie wątroby. U większości tych pacjentów objawy z czasem ustępują.
Wg danych z 58 państw, opublikowanych w 2002 roku przez de Serres (373 badania kohortowe), oszacowano łączną liczbę pacjentów z niedoborem α1 AT, uwzględniając fenotyp Pi ZZ, SZ oraz SS na 3,4 mln (16). Wyższa jest częstość występowania allelu Z w krajach Europy północnej i zachodniej. Szacuje się ją średnio na 14 na 1000, co wg prawa Hardiego-Weinberga określa występowanie fenotypu PiZZ na 1:5000.
Badania przeprowadzone w Polsce określają częstość występowania allelu Z na 10,5 na 1000. Pozwala to oszacować częstość występowania fenotypu PiZZ na 1/9110. W polskiej populacji, liczącej 38 milionów, można oczekiwać około 4189 osób z opisywanym fenotypem (17).
Choroba wątroby u płodu
Gromadzenie α1 AT w hepatocytach i uszkodzenie wątroby możliwe jest od momentu podjęcia funkcji syntezy białka przez wątrobę. Depozyty α1 AT w wątrobie wykryto już u 20-tygodniowych płodów. Znane są też opisy przypadków marskości wątroby u noworodków (18).
Tezę o niedoborze α1 AT, jako chorobie płodu, potwierdza wczesne wystąpienie objawów choroby w pierwszych dniach lub tygodniach życia, niska urodzeniowa masa ciała większości noworodków z uszkodzeniem wątroby oraz opisy przypadków współwystępowania niedoboru α1 AT i atrezji dróg żółciowych.
Choroba wątroby u noworodków
W większości przypadków pierwszym objawem choroby jest przedłużająca się powyżej 4-8 tygodnia życia żółtaczka cholestatyczna, często z obecnością odbarwionych stolców.
W badaniu przedmiotowym zazwyczaj stwierdza się powiększenie wątroby. U ponad połowy noworodków z fenotypem ZZ aktywność transaminaz jest podwyższona, ale tylko 10% dzieci prezentuje objawy kliniczne choroby. Najczęściej jest to noworodkowe zapalenie wątroby, w którym podwyższonej aktywności aminotransferaz towarzyszy podwyższone stężenie bilirubiny z przewagą frakcji związanej (5).
Niekiedy do rozpoczęcia diagnostyki skłania krwawienie z pępka lub z przewodu pokarmowego u noworodka (19). Częstość występowania późnej choroby krwotocznej u noworodków z niedoborem α1AT karmionych piersią w populacji angielskiej oceniono na 2/30. Badaniem objęto 182 000 noworodków, które otrzymały doustnie 1 mg. wit K po porodzie, a dzieci karmione piersią – kolejne 3 dawki w dwutygodniowych odstępach. Uwzględniono 30% odsetek karmienia piersią oraz częstość niedoboru α1AT 1:1800 (20).
W badaniach szwedzkich w grupie 332 686 noworodków objawy choroby krwotocznej wystąpiły u 17 dzieci, z których 3 miało niedobór α1AT. Częstość choroby krwotocznej oceniono na 1/35 dzieci z niedoborem α1AT (21).
Zmiany w biopsji wątroby u noworodków
Na podstawie obrazu histopatologicznego bioptatu wątroby u noworodków wyróżniono 3 rodzaje zmian:
1. martwica hepatocytów,
2. proliferacja przewodów żółciowych,
3. skąpość dróg żółciowych.
Najlepsze rokowanie dotyczy pacjentów z trzecim typem zmian. Obraz imitujący atrezję zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych wiąże się z niepomyślnym przebiegiem choroby wątroby. Rokowanie w przypadku obecności martwicy hepatocytów jest trudne do przewidzenia.
Opisywana jest postać choroby ze szczególnym nasileniem cholestazy, z żółtaczką, świądem i hypercholesterolemią. Zmiany w biopsji wątroby wykazują wówczas uszkodzenie dróg żółciowych, a nawet skąpość przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych (22). Niekiedy już w pierwszym roku życia schorzenie doprowadza do poważnej dysfunkcji wątroby (23).
Choroba wątroby u dzieci do 2 lat
Wyróżnia się 3 rodzaje obrazów histopatologicznych bioptatów wątroby:
1. łagodne włóknienie wrotne,
2. łagodne włóknienie wątroby z tworzeniem mostków włóknistych między przestrzeniami wrotnymi,
3. marskość.
Niemal we wszystkich bioptatach wątroby pobranych u małych dzieci obecne jest stłuszczenie wątroby (24).
Depozyty α1AT widoczne są w postaci kulistych tworów, opornych na trawienie diastazą, barwiących się PAS (periodic acid Schiff), co wskazuje na obecność glikoprotein. Występują one u osobników posiadających allele Z, M duarte, M malton, Siiyama, ale spotykane są również u osób z prawidłowym fenotypem. Wielkość depozytów, ich ilość i położenie znacznie się różnią. Zależy to od temperatury, nasilenia stanu zapalnego, wieku pacjenta. Ich ilość i wielkość zmniejsza się znacznie po wykonaniu zespoleń wrotno-systemowych. Depozyty te rzadko są obserwowane u dzieci poniżej 12. tygodnia życia oraz w zaawansowanej marskości u dorosłych. Zazwyczaj zlokalizowane są w hepatocytach położonych w okolicy przestrzeni wrotnych.
Choroba wątroby u dzieci starszych
Niedobór α1 AT bywa rozpoznawany u dzieci starszych, u których pierwszym niepokojącym objawem jest hepatomegalia, podwyższona aktywność transaminaz czy żółtaczka, wikłające przebieg choroby podstawowej, często infekcyjnej.
W każdym wieku pierwszą manifestacją choroby mogą być powikłania nadciśnienia wrotnego: hypersplenizm, splenomegalia, wodobrzusze, encefalopatia oraz krwawienie z żylaków przełyku. Opisywane są również pojedyncze przypadki występowania raka wątrobowokomórkowego u dzieci (25).
Diagnostyka różnicowa niedoboru α1-antytrypsyny
Diagnostyka różnicowa choroby wątroby powinna uwzględnić stany przebiegające ze wzrostem aktywności transaminaz, cholestazą oraz zaburzeniami krzepnięcia, a głównie zakażenia wirusowe (wrodzone i nabyte), hemochromatozę, chorobę Wilsona, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, tyrozynemię.
Ze względu na stłuszczenie wątroby w różnicowaniu należy również uwzględnić, oprócz choroby Wilsona i wirusowego zapalenia wątroby typu C, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (ang. NASH), mukowiscydozę, cukrzycę typu 2, nieswoiste zapalenia jelit.
Choroba wątroby u dorosłych
Większość dorosłych pacjentów z fenotypem ZZ niedoboru α1AT ma prawidłowe parametry funkcji wątroby. Pacjenci ze zmianami płucnymi zazwyczaj nie wykazują objawów choroby wątroby (26). W przeszłości oceniano występowanie objawowej choroby wątroby na 10-20% pacjentów dorosłych z fenotypem ZZ. Natomiast na podstawie badań autopsyjnych stwierdzono, że zaawansowane uszkodzenie wątroby występuje u około 40% bezobjawowych chorych z deficytem α1 AT w starszym wieku (27). Zmiany częściej dotyczą płci męskiej (28).
Biopsja wątroby

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Sharp HL, Bridges RA, Krivit W et al.: Cirrhosis associated with alpha-1-antitrypsin deficiency: a previously unrecognized inherited disorder. J Lab Clin Med 1969; 73: 934-9.
2. Moroz SP, Cutz E, Cox DW et al.: Liver disease associated with alpha-1-antitrypsin deficiency in childhood. J Pediatr 1976; 88: 19-25.
3. Gartner JC, Zitelli BJ, Malatack JJ et al.: Orthotopic liver transplantation in children: two year experience with 47 patients. Pediatrics 1984; 74: 140.
4. Migliazza L, Lopez Santamaria M, Murzia J et al.: Long-term survival expectancy after liver transplantation in children. J Pediatr Surg 2000; 35: 5-8.
5. Sveger T: The natural history of liver disease in alpha 1-antitrypsin deficient children. Acta Pediatr Scand 1988; 77: 847-51.
6. Eriksson S, Carlson J, Velez R: Risk of cirrhosis and primary liver cancer in alpha-1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med 1986; 314: 736-9.
7. Tobin MJ, Cook PJ, Hutchison DC: Alpha 1 antitrypsin deficiency: the clinical and physiological features of pulmonary emphysema in subjects homozygous for Pi type Z. A survey by the British Thoracic Association. Br J Dis Chest 1983; 77: 14-27.
8. Piitulainen E, Eriksson S. Decline in FEV1 related to smoking status in individuals with severe alpha1-antitrypsin deficiency (PiZZ). Eur Respir J 1999; 13: 247-251.
9. Wewers MD, Casolaro MA, Sellers SE et al.: Replacement therapy for alpha 1-antitrypsin deficiency associated with emphysema. N Engl J Med 1987; 316: 1055-62.
10. Sveger T: Liver disease in α1-antitrypsin deficiency detected by screening of 200 000 infants. N Engl J Med 1976; 294: 1316-21.
11. Sveger T, Piitulainen E, Arborelius M Jr: Clinical features and lung function in 18-year-old adolescents with alpha 1-antitrypsin deficiency. Acta Paediatr 1995; 84(7): 815-6.
12. Sveger T, Eriksson S: The liver in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency. Hepatology 1995; 22: 514-7.
13. Teckman JH, Lindblad D: Alpha-1-antitrypsin deficiency: diagnosis, pathophysiology, and management. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 14-20.
14. O'Brien ML, Buist NR, Murphey WH: Neonatal screening for alpha1-antitrypsin deficiency. J Pediatr 1978; 92: 1006-10.
15. Lieberman J, Winter B, Sastre A: Alpha1-antitrypsin Pi-types in 965 COPD patients. Chest 1986; 89: 370-373.
16. De Serres FJ: Worldwide racial and ethnic distribution of alpha-1-antitrypsin deficiency. Summary of an analysis of published genetic epidemiology surveys. Chest 2002; 122: 1818-1829.
17. Kaczor MP, Sanak M, Libura-Twardowska M, Szczeklik A: The prevalence of alpha(1)-antitrypsin deficiency in a representative population sample from Poland. Respir Med 2007; 101(12): 2520-5.
18. Malone M, Mieli-Vergani G, Mowat AP et al.: The fetal liver in PiZZ alpha-1-antitrypsin deficiency: a report of five cases. Pediatr Pathol 1989; 9: 623-31.
19. Hope PL, Hall MA, Millward-Sadler GH et al.: Alpha-1-antitrypsin deficiency presenting as bleeding diathesis in the newborn. Arch Dis Child 1982; 57: 68-70.
20. Wariyar U, Hilton S, Pagan J et al.: Six years' experience of prophylactic oral vitamin K. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 82: F64-8.
21. Ekelund H: Late haemorrhagic disease in Sweden 1987-89. Acta Paediatr Scand 1991; 80: 966-8.
22. Hadchouel M, Gautier M: Histopathologic study of the liver in the early cholestatic phase of alpha-1-antitrypsin deficiency. J Pediatr 1976; 89: 211-5.
23. Ghishan FR, Gray GF, Green HL: A1-antitrypsin deficiency presenting with ascites and cirrhosis in the neonatal period. Gastroenterology 1983; 85: 435-8.
24. Deutsch J, Becker H, Aubock L: Histopathological features of liver disease in alpha-1-antitrypsin deficiency. Acta Paediatr 1994; 393(suppl): 8-12.
25. Hadzic N, Quaglia A, Mieli-Vergani G: Hepatocellular carcinoma in a 12-year-old child with PiZZ alpha1-antitrypsin deficiency. Hepatology 2005; 42(3): 514-21.
26. Brantly ML, Paul LD, Miller BH et al.: Clinical features and history of the destructive lung disease associated with alpha-1-antitrypsin deficiency of adults with pulmonary symptoms. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 327-36.
27. Eriksson S: Alpha-1-antitrypsin deficiency: natural course and therapeutic strategies. In: Boyer JL, Blum HE, Maier K-P, Sauerbruch T, Stalder GA, eds Falk Symposium 115: Liver Cirrhosis and Its Development. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers 2001; 307-315.
28. Eriksson SG: Liver disease in alpha-1-antitrypsin deficincy. Scand J Gastroenterol 1985; 20: 907-11.
29. Vogel W, Propst T, Propst A et al.: Causes of liver disease in an adult population with heterozygous and homozygous alpha-1-antitrypsin deficiency. Acta Paediatr 1994; 393(suppl): 24-6.
30. Psacharopoulos HT, Mowat AP, Cook PJ et al.: Outcome of liver disease associated with alpha 1 antitrypsin deficiency (PiZ). Implications for genetic counselling and antenatal diagnosis. Arch Dis Child 1983; 58: 882-7.
31. Francavilla R, Castellaneta SP, Hadzic N et al.: Prognosis of alpha-1-antitrypsin deficiency-related liver disease in the era of paediatric liver transplantation. J Hepatol 2000; 32: 986-92.
32. Volpert D, Molleston JP, Perlmutter DH: Alpha 1-antitrypsin deficiency-associated liver disease progresses slowly in some children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31: 258-63.
33. Teckman JH, Perlmutter DH: The endoplasmic reticulum degradation pathway for mutant secretory proteins alpha1-antitrypsin Z and S is distinct from that for an unassembled membrane protein. J Biol Chem 1996; 271: 13215-13220.
34. Mahadeva R, Chang WS, Dafforn TR et al.: Heteropolymerization of S, I, and Z alpha 1-antitrypsin and liver cirrhosis. J Clin Invest 1999; 103: 999-1006.
35. Bakuła A, Socha P, Pawłowska J et al.: Good and bad prognosis of alpha-1-antitrypsin deficiency in children: when to list for liver transplantation”. Transplant Proc 2007; 39: 3186-3188.
otrzymano: 2009-10-30
zaakceptowano do druku: 2009-12-04

Adres do korespondencji:
*Agnieszka Bakuła
Instytut Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka
Al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa
tel.: +48 (22) 815-73-84
e-mail: agnieszkabakula@gmail.com

Postępy Nauk Medycznych 1/2010
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych