Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2010, s. 81-85
*Tomasz Mach
Czy leczenie statynami zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby?
Does statins increase the risk of liver damage?
Katedra Gastroenterologii, Hepatologii i Chorób Zakaźnych Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Tomasz Mach
Streszczenie
Statyny hamują syntezę cholesterolu, są skuteczne w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca i rzadko wywołują działania niepożądane. Zwiększone ryzyko powikłań występuje u chorych w wieku podeszłym, z innymi przewlekłymi chorobami, leczonych preparatami wchodzącymi w interakcje ze statynami lub przyjmujących duże dawki tych leków. Przedstawiono wyniki badań randomizowanych i meta-analiz dotyczących hepatotoksyczności statyn. Opisano cztery główne zespoły związane z tymi lekami: ostrą niewydolność wątroby, przewlekle zapalenie wątroby i cholestazę oraz najczęściej obserwowaną podwyższoną aktywność aminotransferaz w surowicy u leczonych statynami z pierwotnie zdrową lub przewlekle uszkodzoną wątrobą. Przewlekle utrzymujące się biochemiczne cechy uszkodzenia wątroby u leczonych są łagodne i nie prowadzą do poważnych następstw. Leki te nie zwiększają także ryzyka hepatotoksyczności u chorych z niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby i przewlekłym zapaleniem wątroby wywołanym HCV.
Summary
Statins inhibit cholesterol biosynthesis, successfully prevent the coronary heart disease and rarely cause adverse effects. Higher risk of liver damage can be expected in elderly patients, with other systemic diseases, receiving other drugs that interact with statin metabolism or treated with higher doses of statins. There are presented results of randomized trials and meta-analyses concerning side effects of statins, particularly increased aminotransferases in healthy patients and with chronic liver damage. There are described four main hepatic syndromes considered in context of statins treatment: acute liver failure, hepatitis or cholestasis and increased elevation of aminotransferases in serum. Chronic biochemical evidence of liver damage is mild and does not lead to the severe consequences. Statin therapy is not associated with a higher risk of severe hepatotoxicity in patients with nonalcoholic fatty liver disease and chronic hepatitis caused by HCV.
Statyny hamują kompetetywnie reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), która jest najważniejszym enzymem w syntezie cholesterolu, zlokalizowanym w komórkach wątrobowych i innych tkankach. Zmniejszają zawartość cholesterolu w hepatocytach oraz stymulują ekspresję receptorów dla cholesterolu LDL, usuwając je z krwiobiegu. Cholesterol LDL jest czynnikiem ryzyka miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca, stąd aktualnie przyjętym celem leczenia statynami jest dążenie do jak największego zmniejszenia jego stężenia w surowicy (1).
Działanie statyn jest wielokierunkowe, zwane plejotropowym, i poza wpływem na syntezę cholesterolu i LDL, zmniejszają stres oksydacyjny i odczyn zapalny towarzyszący miażdżycy w ścianie tętnic, poprawiają czynność śródbłonka naczyniowego, mają efekt przeciwzakrzepowy i profibrynolityczny, zmniejszają i stabilizują blaszkę miażdżycową (1). Statyny są metabolizowane w komórce wątrobowej przy pomocy cytochromu P-450. Atorwastatynę, ceriwastatynę, lowastatynę i simwastatynę rozkłada CYP34A, fluwastatynę i rozuwastatynę CYP2C9, natomiast prowastatyna usuwana jest z organizmu przez siarkowanie i koniugację (3).
Statyny wprowadzono do leczenia hipercholesterolemii i chorób układu sercowo-naczyniowego w 1986 roku. Należą do najczęściej przepisywanych leków na świecie (1, 4, 6). Tylko na lowastatynę wystawianych jest 24 miliony recept rocznie (4). Leki te są skuteczne w profilaktyce pierwotnej i wtórnej choroby niedokrwiennej serca, zmniejszają ryzyko wystąpienia incydentów wieńcowych, udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowych u chorych z czynnikami ryzyka miażdżycy, jak hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, cukrzyca lub zespół metaboliczny (1, 3). Statyny nie tylko wydłużają przeżycie, lecz także poprawiają jakość życia chorych, zwalniają postęp cukrzycy, poprawiają krążenie mózgowe i obwodowe (1, 2).
Działania niepożądane statyN – uwagi ogólne
Statyny należą do grupy leków powszechnie stosowanych na świecie i uważanych za bezpieczne. Leki te są dobrze tolerowane przez chorych i rzadko powodują objawy niepożądane, takie jak dyspeptyczne, bóle głowy, neuropatie, zaburzenia snu (3, 6). Najważniejsze są dwa działania niepożądane: miopatia z dolegliwościami ze strony mięśni i markerami ich uszkodzenia, jak kinaza kreatyninowa (CPK) i AST oraz hepatotoksyczność, zwykle bezobjawowa, manifestująca się zwiększoną aktywnością aminotransferaz ALT i AST we krwi (3). Miopatia z bolesnością, tkliwością lub osłabieniem mięśni występuje u około 2-7% leczonych (3, 5). Rzadziej, u około 0,01-0,5% leczonych, towarzyszy jej ponad 10-krotny wzrost aktywności CPK w surowicy (3, 6). Ryzyko pojawienia się miopatii z ciężką rabdomiolizą rośnie, gdy statyny podawane są z innymi lekami metabolizowanymi w sposób podobny w komórce wątrobowej (3, 5, 6).
Czynnikami ryzyka wystąpienia działań niepożądanych po statynach są: podeszły wiek, niewydolność nerek, niedoczynność tarczycy, zapalenie mięśni, okres okołooperacyjny, równoczesne stosowanie leków metabolizowanych podobnie do statyn i przez to zwiększających ich stężenie we krwi, nadużywanie alkoholu, sok grejpfrutowy (3, 5, 7). Analizując objawy polekowe u 473 343 chorych, którzy przez pięć lat przyjmowali statyny wykazano, że częstość ciężkich powikłań wymagających hospitalizacji była niewielka, a chorzy, którzy otrzymywali równocześnie inne leki hamujące cytochrom P450, mieli 6-krotnie częściej miopatię (8). Objawy interakcji podczas stosowania ze statynami mogą wywołać: fibraty (zwłaszcza gemfibrozyl), leki przeciwgrzybiczne (itrakonazol, ketokonazol), antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna), cyklosporyna, takrolismus, werapamil, amiodaron, doustne antykoagulanty, inhibitory proteazy HIV, niektóre leki przeciwdepresyjne, benzodiazepiny, leki przeciwhistaminowe (3, 4, 6, 9, 10).
Silva i wsp. przeprowadził dwie meta-analizy, które objęły 4 i 18 randomizowanych badań klinicznych i 27,548 oraz 71,108 chorych leczonych statynami (7, 11). Wykazali, że statyny w porównaniu z placebo zmniejszały ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, lecz w wyższych dawkach zwiększały ryzyko objawów ubocznych, takich jak mialgia i wzrost aktywności ALT i AST w surowicy (7, 11). Przegląd randomizowanych badań i opisów przypadków leczonych statynami wykazał, że częstość miopatii wynosiła 11/100 000 osób/rok, a zaburzenia czynności wątroby nie były częstsze w porównaniu z placebo (11).
Działania niepożądane statyn na wątrobę
Statyny, hamując syntezę cholesterolu w wątrobie mogą wywoływać wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy. Pierwsze obserwacje pochodzą z badań klinicznych nad lowastatyną z końca lat osiemdziesiątych (3). Na podstawie dotychczasowych obserwacji, analizy pojedynczych opisów, wielu dużych badań przedrejestracyjnych i zgłoszeń po rejestracji, można rozróżnić cztery główne zespoły związane z niepożądanym działaniem statyn na wątrobę:ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i cholestaza, wzrost aktywności aminotransferaz u chorych bez patologii wątroby lub z przewlekłą chorobą wątroby (np. choroba stłuszczeniowa wątroby, wirusowe zapalenie wątroby typu C) (3, 12).
Ostra niewydolność wątroby
Pełnoobjawowe uszkodzenie wątroby, szczególnie z najpoważniejszym powikłaniem, jakim jest ostra niewydolność wątroby (ONW), występuje u leczonych statynami niezwykle rzadko (3, 12). Ryzyko tego powikłania jest porównywalne do obserwowanego u chorych z ONW bez innej znanej przyczyny. Częstość ONW w populacji generalnej wynosi ok. 1:130 000, a u leczonych statynami 1:114 000 (3, 6). Wzrost aktywności aminotransferaz u leczonych nie jest czynnikiem zagrożenia ONW (3, 12).
Perger i wsp. na podstawie analizy zgonów, spowodowanych ciężkim uszkodzeniem wątroby według raportów WHO podał, że ich częstość w przeliczeniu na milion recept wystawionych na statyny wynosiła: 0,07 dla atorwastatyny, 0,05 fluwastatyny, 0,02 simwastatyny, 0,04 prowastatyny i 0,04 lowastatyny (13). ONW wywołana statynami występowała u chorych w wieku 21-88 lat (średnio 64 lata), z podobną częstością u kobiet i mężczyzn (13).
Zapalenie wątroby i cholestaza
W większości badań klinicznych nie opisano rozwoju ciężkiego zapalenia wątroby lub zespołu cholestatycznego u leczonych statynami (3). Polekowe, ciężkie uszkodzenia wątroby o znaczeniu klinicznym wiążą się z wystąpieniem objawów żółtaczki i tylko wtedy obarczone są złą prognozą. Izolowany i niewielki wzrost ALT i AST bez hiperbilirubinemii, jaki obserwuje się najczęściej po wielu lekach i niekiedy podczas leczenia statynami, posiada bez porównania lepsze znaczenie prognostyczne (14).
Nie jest jasny mechanizm wzrostu aminotransferaz w surowicy u leczonych statynami. Przypuszcza się, że może zależeć od zmian w metabolizmie lipidów i akumulacji reduktazy HMG-CoA lub zmniejszenia napływu metabolitów cholesterolu do wątroby (4). Niektórzy sądzą, że statyny u niektórych osób predysponowanych genetycznie mogą stanowić potencjalny czynnik indukujący reakcję autoimmunologiczną i powodować autoimmunologiczne zapalenie wątroby (15, 16).
Alla i wsp. opisali trzech chorych z prawdopodobnym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby wywołanym statynami (15). U dwóch mężczyzn w wieku 47 i 51 lat oraz u jednej 57-letniej kobiety po rozpoczęciu leczenia statynami wystąpiły objawy kliniczne tej choroby z pojawieniem się hipergammaglobulinemii oraz przeciwciał przeciwjądrowych i przeciw mięśniówce gładkiej. W biopsji wątroby stwierdzono włóknienie i nacieki zapalne złożone z limfocytów i plazmocytów porównywalne do opisywanych u chorych z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (15, 16). Zapalenie wątroby spowodowane statynami wystąpiło u kobiety dwukrotnie podczas leczenia simwastatyną i atorwastatyną, miało ciężki i przewlekły przebieg. Omawiani chorzy dobrze odpowiedzieli na typowe leczenie immunosupresyjne (15, 16).
De Castro i wsp. przedstawili przypadek ostrego cholestatycznego zapalenia wątroby i ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego po atorwastatynie (17). Statyny mogą hamować wydzielanie żółci i wiązanie innych leków z kwasem glikuronowym przed ich wydzieleniem z komórki wątrobowej (10). Stwierdzono, że gemfibrozyl, należący do fibratów i niekiedy kojarzony ze statynami, podawany razem z lowastatyną, simwastatyną lub rozuwastatyną znamiennie zwiększa ryzyko pojawienia się objawów niepożądanych (10). Warto też wspomnieć, że początkowo przypuszczano, iż statyny mogą być karcinogenne; żadne z badań trwających nawet ponad 10 lat nie wykazały zwiększonego ryzyka nowotworzenia (18-20).
Wzrost aktywności aminotransferaz

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Ray KK, Canon CP: The potential relevance of the multiple lipid-independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am College Cardiology 2005; 46: 1425-33.
2. Liao JK: Clinical implications for statin pleiotropy. Curr Opin Lipidol 2005; 16 (6):624-9.
3. Vasudevan AR, Hamirani YS, Jones PH: Safety of statins: effects on muscle and the liver. Cleve C; In J Med 2005; 72 (11): 990-1001.
4. Tolman KG: The liver and lovastatin. Am J Cardiol 2002; 89 (12): 1374-80.
5. Jacobson TA: Statin safety: lessons from new drug applications for marketed statins. Am J Cardiol 2006; 97(8A): 44C-51C.
6. Law M, Rudnicka AR: Statin safety: a systemic review. Am J Cardiol 2006; 97(8A): 52C-60C.
7. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ et al.: Statin-related adverse events: a meta-analysis. Clin Ther 2006; 28 (1): 26-35.
8. Cziraky MJ, Willey VJ, McKenney JM et al.: Statin safety: an assessment using an administrative claims database. Am J Cardiol 2006; 97(8A): 61C-68C.
9. Talbert RL: Safety issues with statin therapy. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 2006; 46 (4): 479-88.
10. Bottorff MB: Statin safety and drug interactions: clinical implications. Am J Cardiol 2006; 97 (8A): 27C-31C.
11. Silva M, Matthews ML, Jarvis C et al.: Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy. Clin Ther. 2007; 29(2): 253-60.
12. Russo MW, Scobey M, Bonkovsky HL: Drug-induced liver injury associated with statins. Semin Liver Dis. 2009; 29(4): 412-22.
13. Perger L, Kohler M, Fattinger K et al.: Fatal liver failure with atorvastatin. J Hepatol 2003; 39: 1095-1097.
14. Mach T: Statyny a ryzyko uszkodzenia wątroby. Przegl Gastroenterolog 2007; 2, 111-115.
15. Alla V, Abraham J, Siddiqui J et al.: Autoimmune hepatitis triggered by statins. J Clin Gastroenterol 2006; 40 (8): 757-761.
16. Pelli N, Setti M, Ceppa P et al.: Autoimmune hepatitis revealed by atorvastatin. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15 (8): 921-924.
17. de Castro ML, Hermo JA, Baz A et al.: Acute cholestatic hepatitis after atorvastatin reintroduction. Gastroenterol Hepatol 2006; 29 (1): 21-24.
18. Thavendiranathan P, Bagai A, Brookhart MA et al.: Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006; 166 (21): 2307-2313.
19. Gibson K, Rindone JP: Experience with statin use in patients with chronic hepatitis C infection. Am J Cardiol 2005; 96 (9): 1278-1279.
20. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al.: Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators.: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366 (9493): 1267-1278.
21. Tsai J, Szarek M et al.: Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10 mg derived from analysis of 49 completed trials in 14,236 patients. Am J Cardiol 2006; 97(1): 61-67.
22. Pfeffer MA, Keech A, Sacks FM et al.: Safety and tolerability of pravastatin in long-term clinical trials: prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation 2002; 105 (20): 2341-2346.
23. Gershovich OE, Lyman AE Jr: Liver function test abnormalities and pruritus in a patient treated with atorvastatin: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2004; 24 (1): 150-154.
24. Smith CC, Bernstein LI, Davis RB et al.: Screening for statin-related toxicity: the yield of transaminase and creatine kinase measurements in a primary care setting. Arch Intern Med 2003; 163 (6): 688-692.
25. Charles EC, Olson KL, Sandhoff BG et al.: Evaluation of cases of severe statin-related transaminitis within a large health maintenance organization. Am J Med 2005; 118 (6): 618-624.
26. Arca M: Atorvastatin: a safety and tolerability profile. Drugs 2007; 67 Suppl 1: 63-69.
27. de Denus S, Spinler SA, Miller K et al.: Statins and liver toxicity: a meta-analysis. Pharmacotherapy 2004; 24 (5): 584-591.
28. Russo MW, Jacobson IM: How to use statins in patients with chronic liver disease. Cleve Clin J Med 2004; 71 (1): 58-62.
29. Anfossi G, Massucco P, Bonomo K et al.: Prescription of statins to dyslipidemic patients affected by liver diseases: a subtle balance between risks and benefits. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2004; 14 (4): 215-224.
30. Gomez-Dominguez E, Gisbert JP, Moreno-Monteagudo JA et al.: A pilot study of atorvastatin treatment in dyslipemid, non-alcoholic fatty liver patients. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (11): 1643-1647.
31. Kiyici M, Gulten M, Gurel S et al.: Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Can J Gastroenterol 2003; 17 (12): 713-718.
32. Vuppalanchi R, Teal E, Chalasani N: Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci 2005; 329 (2): 62-65.
33. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J et al.: Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology 2004; 126 (5): 1287-1292.
34. Athyros VG, Mikhailidis DP, Didangelos TP et al.: Effect of multifactorial treatment on non-alcoholic fatty liver disease in metabolic syndrome: a randomised study. Curr Med Res Opin 2006; 22 (5): 873-883.
35. Browning JD: Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart Study. Hepatology 2006; 44 (2): 466-471.
36. Mihaila RG, Nedelcu L, Fratila O et al.: Effects of lovastatin and pentoxyphyllin in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatogastroenterology 2009; 56(93): 1117-1121.
37. Avins AL, Manos MM, Ackerson L et al.: Hepatic effects of lovastatin exposure in patients with liver disease: a retrospective cohort study. Drug Saf 2008; 31(4): 325-334.
38. Hyogo H, Tazuma S, Arihiro K et al.: Efficacy of atorvastatin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis with dyslipidemia. Metabolism 2008; 57(12): 1711-1718.
39. Nelson A, Torres DR, Morgan AE et al.: A pilot study using simvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: a randomized placebo-controlled trial. J Clin Gastroenterol 2009; 43 (10): 990-994.
40. Khorashadi S, Hasson NK, Cheung RC: Incidence of statin hepatotoxicity in patients with hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4 (7): 902-907.
41. Segarra-Newnham M, Parra D, Martin-Cooper EM: Effectiveness and hepatotoxicity of statins in men seropositive for hepatitis C virus. Pharmacotherapy 2007; 27(6): 845-51.
42. Henderson LM, Patel S, Giordano TP et al.: Statin Therapy and Serum Transaminases Among a Cohort of HCV-Infected Veterans. Dig Dis Sci 2009 Sep 3. [Epub ahead of print].
43. Onofrei MD, Butler KL, Fuke DC et al.: Safety of statin therapy in patients with preexisting liver disease. Pharmacotherapy 2008; 28(4): 522-529.
44. Stojakovic T, Putz-Bankuti C, Fauler G et al.: Atorvastatin in patients with primary biliary cirrhosis and incomplete biochemical response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2007; 46(3): 776-784.
45. Stojakovic T, Claudel T, Putz-Bankuti C et al.: Low-dose atorvastatin improves dyslipidemia and vascular function in patients with primary biliary cirrhosis after one year of treatment. Atherosclerosis. 2009 Sep 6. [Epub ahead of print].
otrzymano: 2009-10-30
zaakceptowano do druku: 2009-12-04

Adres do korespondencji:
*Tomasz Mach
Katedra Gastroenterologii, Hepatologii i Chorób Zakaźnych UJ CM
ul. Śniadeckich 5, 31-501 Kraków
tel.: +48 (12) 424-73-40, fax: +48 (12) 424-73-80
e-mail: tmach@su.krakow.pl

Postępy Nauk Medycznych 1/2010
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych