Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 7/2014, s. 447-452
*Michał Mączewski
Interwencyjne metody modulacji równowagi współczulno-przywspółczulnej w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego
Interventional methods of modulation of sympathetic-parasympathetic balance in the treatment of cardiovascular diseases
Zakład Fizjologii Klinicznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Andrzej Beręsewicz
Streszczenie
Układ autonomiczny jest podstawowym regulatorem czynności układu sercowo-naczyniowego. W warunkach prawidłowych istnieje równowaga między częścią współczulną i przywspółczulną układu autonomicznego, co umożliwia odpowiednią reakcję układu sercowo-naczyniowego na stres, wypoczynek, wysiłek fizyczny i inne zmiany. W różnych chorobach układu sercowo-naczyniowego, przede wszystkim w nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca, równowaga ta jest zaburzona; aktywność układu współczulnego rośnie, a przywspółczulnego spada. Ostatnio jesteśmy świadkami dynamicznego rozwoju różnych interwencyjnych metody ingerencji w tę równowagę. W pracy przedstawiono siedem punktów uchwytu takich interwencji. Trzy z nich polegają na hamowaniu układu współczulnego, a cztery na pobudzaniu układu przywspółczulnego. Techniki omawiane w tym artykule znajdują się na różnym etapie rozwoju. Odnerwienie tętnic nerkowych wchodzi już do rutynowego stosowania. Bliskie tego są także aktywacja odruchu z baroreceptorów tętniczych i stymulacja nerwu błędnego. Stymulacja rdzenia kręgowego znajduje się w początkowej fazie badań klinicznych. Natomiast odnerwienie współczulne, wewnątrzsercowa stymulacja nerwu błędnego i odnerwienie kłębków szyjnych znajdują się dopiero w fazie badań podstawowych.
Summary
Autonomic nervous system is a basic regular of cardiovascular function. Normal sympatho/parasympathetic balance enables adequate response to stress, exercise, rest, and multiple other changes. This balance is impaired in various cardiovascular disease, mainly in hypertension and chronic heart failure. This impairment involves upregulation of activity of sympathetic and downregulation of parasympathetic nervous system. Recently we have seen dynamic development of various interventional techniques that target this impaired balance. Three of these techniques involve inhibition of sympathetic nervous system, while four of them – stimulation of parasympathetic nervous system. Three of these techniques seem to be near to introduction to routine medical practice: renal denervation, baroreceptor activation therapy and vagal stimulation, while the development of the other four techniques has only just begun. Despite recent concerns over efficacy of renal denervation, the whole concept of regulation of sympatho/parasympathetic balance remains valid and promising area for further research and possible routine use in the future.
WSTĘP
Układ autonomiczny jest podstawowym regulatorem czynności układu sercowo-naczyniowego. Jego część współczulna zaopatruje serce, gdzie za pośrednictwem receptorów β1- i β2-adrenergicznych zwiększa częstotliwość rytmu serca, kurczliwość i szybkość przewodzenia w łączu przedsionkowo-komorowym, oraz naczynia krwionośne, gdzie za pośrednictwem receptorów α1-adrenergicznych kurczy tętniczki i żyły. W ten sposób zwiększa czynność hemodynamiczną serca, opór obwodowy i powrót żylny, prowadząc do wzrostu pojemności minutowej serca i ciśnienia tętniczego krwi. Układ przywspółczulny unerwia głównie serce, gdzie za pośrednictwem receptorów M cholinergicznych zmniejsza częstotliwość rytmu serca i zwalnia przewodnictwo w łączu przedsionkowo-komorowym. Poza bezpośrednimi efektami, układy te hamują się nawzajem na wielu poziomach, stąd aktywacja układu przywspółczulnego prowadzi do zahamowania układu współczulnego i osłabienia wszystkich efektów jego działania (1, 2).
Ośrodki współczulne i przywspółczulne są położone w ośrodkowym układzie nerwowym, w rdzeniu przedłużonym: współczulne w jego brzusznej części (tzw. dogłowowy brzuszno-boczny obszar rdzenia przedłużonego – RVLM), przywspółczulne w jego części grzbietowej (jądro pasma samotnego, jądro dwuznaczne i grzbietowe jądro ruchowe pnia mózgu) (3). Ośrodki przywspółczulne nie mają aktywności spontanicznej i do aktywacji wymagają dopływu impulsów: z baroreceptorów tętniczych, neuronów czuciowych w układzie oddechowym i rdzenia kręgowego. Ośrodek współczulny jest aktywny spontanicznie, ale jest dodatkowo aktywowany przez impulsy dośrodkowe z chemo- i ergoreceptorów mięśni szkieletowych oraz impulsację z innych narządów, w tym z nerki. Między tymi częściami układu autonomicznego istnieje czynnościowy antagonizm: jądro pasma samotnego hamuje aktywność obszaru RVLM (ryc. 1). W warunkach prawidłowych istnieje równowaga między częścią współczulną i przywspółczulną układu autonomicznego, co umożliwia odpowiednią reakcję układu sercowo-naczyniowego na stres, wypoczynek, wysiłek fizyczny i inne zmiany (1, 2). W różnych chorobach układu sercowo-naczyniowego, przede wszystkim w nadciśnieniu tętniczym (NT) i niewydolności serca (NS), równowaga ta jest zaburzona; aktywność układu współczulnego rośnie, a przywspółczulnego spada (1, 4, 5). Dane doświadczalne i kliniczne wskazują, że zaburzenia tej równowagi mogą odgrywać rolę w powstawaniu i progresji tych schorzeń. Stąd podejmowane są próby farmakologicznej i niefarmakologicznej modyfikacji tej równowagi. Ogólnie może to polegać na hamowaniu aktywności współczulnej (vide β-adrenolityki) lub na stymulacji aktywności przywspółczulnej (trening fizyczny). Ostatnio zaczęły się dynamicznie rozwijać różne interwencyjne metody ingerencji w tę równowagę. Rycina 1 przedstawia siedem punktów uchwytu takich interwencji. Trzy z nich polegają na hamowaniu układu współczulnego, a cztery na pobudzaniu układu przywspółczulnego. Techniki te opierają się na znanych i od dawna stosowanych metodach, takich jak ablacja prądem o wysokiej częstotliwości, stymulacja elektryczna (rutynowo stosowana w kardiologii i neurologii) czy zwykłe przecięcie lub zaciśnięcie nerwu.
Ryc. 1. Schemat unerwienia układu sercowo-naczyniowego przez układ nerwowy autonomiczny. x oznacza hamowanie, + oznacza pobudzenie terapeutyczne.
1 – odnerwienie nerki; 2 – aktywacja odruchu z baroreceptorów tętniczych; 3 – stymulacja nerwu błędnego; 4 – stymulacja rdzenia kręgowego; 5 – odnerwienie współczulne; 6 – wewnątrzsercowa stymulacja nerwu błędnego unerwiającego węzeł przedsionkowo-komorowy; 7 – odnerwienie kłębków szyjnych. Ośrodki autonomiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego: W – współczulne, P – przywspółczulne. Pełna strzałka oznacza efekt pobudzający, pusta – hamujący
Techniki omawiane w tym artykule znajdują się na różnym etapie rozwoju. Odnerwienie tętnic nerkowych wchodzi już do rutynowego stosowania. Bliskie tego są także aktywacja odruchu z baroreceptorów tętniczych i stymulacja nerwu błędnego. Stymulacja rdzenia kręgowego znajduje się w początkowej fazie badań klinicznych. Natomiast odnerwienie współczulne, wewnątrzsercowa stymulacja nerwu błędnego i odnerwienie kłębków szyjnych znajdują się dopiero w fazie badań podstawowych.
DENERWACJA TĘTNIC NERKOWYCH W LECZENIU NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO
Szereg danych wskazuje na udział aktywacji współczulnej w mechanizmie NT: (a) u osób z NT stężenie katecholamin w surowicy i aktywność nerwów współczulnych w nerce, mięśniach szkieletowych i w sercu są zazwyczaj zwiększone oraz (b) antagoniści receptorów zarówno beta-, jak i alfa-adrenergicznych są skutecznymi lekami hipotensyjnymi (4). Już w połowie XX wieku podejmowano próby stosowania chirurgicznej sympatektomii w leczeniu NT (6). Metoda ta była skuteczna i w niekontrolowanych badaniach nawet zmniejszała śmiertelność, ale została zarzucona z powodu działań niepożądanych i dostępności nowych, skuteczniejszych leków hipotensyjnych.
Następujące dane przemawiają obecnością związku przyczynowo-skutkowego między chorobami nerek, aktywnością współczulną i NT: (a) schyłkowa niewydolność nerek prowadzi do wzrostu aktywności układu współczulnego i rozwoju NT i zaburzenia te ulegają normalizacji po nefrektomii (7); (b) u szczurów z samoistnym NT (SHR), u których aktywność współczulna jest zwiększona, obustronna denerwacja współczulna nerek opóźnia rozwój NT (8); (c) stymulacja nerkowego układu współczulnego u psów prowadzi do rozwoju NT i, obok zaburzeń ukrwienia nerki, ma to związek z antydiuretycznym efektem stymulacji (8).
Nerki mają unerwienie współczulne zarówno dośrodkowe, jak i odśrodkowe. Zazwojowe włókna współczulne biegną wzdłuż aorty, a następnie w przydance tętnicy nerkowej i wraz z jej rozgałęzieniami unerwiają poszczególne części nerki. Taką samą drogą biegnie współczulne odśrodkowe unerwienie nerki (4). Pobudzenie układu współczulnego w samej nerce powoduje: (a) pobudzenie (via receptory β1-adrenergiczne) uwalniania reniny z aparatu przykłębuszkowego, (b) skurcz tętniczek nerkowych i spadek przepływu krwi przez nerkę (via receptory α1A-adrenergiczne) oraz (c) zwiększone zatrzymywanie Na+ w moczu pierwotnym (via receptory α1B-adrenergiczne). Natomiast pobudzenie nerkowych włókien dośrodkowych (głównym bodźcem jest niedokrwienie) skutkuje wzrostem ośrodkowego napięcia współczulnego, i tym samym wzrostem aktywności współczulnej w sercu, naczyniach, nerce i innych narządach (9). Istnieją zatem teoretyczne przesłanki dla wystąpienia efektu hipotensyjnego po przerwaniu zarówno dośrodkowych, jak i odśrodkowych nerkowych włókien współczulnych.
Wychodząc od tych przesłanek, opracowano technikę przeznaczyniowej ablacji współczulnych nerwów nerkowych. Zabieg jest wykonywany z dostępu przez tętnicę udową. Pod kontrolą fluoroskopową do tętnic nerkowych wprowadzany jest specjalny cewnik i w każdej tętnicy wykonywanych jest od 4 do 8 cykli ablacji. Pod wpływem miejscowej wysokiej temperatury (do 70°C) dochodzi do nieodwracalnego zniszczenia nerwów współczulnych znajdujących się w przydance tętnic.
Badania kliniczne
W wieloośrodkowym, nierandomizowanym badaniu Symplicity HTN-1 (10) zabieg odnerwienia nerek wykonano u 45 pacjentów z lekoopornym NT (średnie ciśnienie 177/101 mmHg pomimo przyjmowania średnio 4,7 leków hipotensyjnych), a w późniejszym randomizowanym badaniu Symplicity HTN-2 (11) – u 106 pacjentów (średnie ciśnienie 178/96 mmHg pomimo 5,3 leków hipotensyjnych). W obu badaniach wykazano silny spadek ciśnienia tętniczego (o 32/16 mmHg), który utrzymywał się w 3-letniej obserwacji, co sugeruje brak reinerwacji współczulnej nerek i występowanie jakichś mechanizmów kompensacyjnych. Wydzielanie noradrenaliny w nerce spadło o 47% w 15.-30. dniu po zabiegu, co wskazuje na jego dużą skuteczność w hamowaniu aktywności współczulnej w nerkach (10). W 6. miesiącu po zabiegu u 84% pacjentów skurczowe ciśnienie tętnicze było obniżone o ponad 10 mmHg. Okazało się, że zabieg jest bezpieczny: czynność nerek mierzona 3 i 6 miesięcy po zabiegu nie ulegała zmianie. Wśród 206 pacjentów włączonych do badań Symplicity HTN-1 i -2 tylko u jednego pacjenta wystąpiło poważne powikłanie w postaci rozwarstwienia tętnicy nerkowej, które skutecznie zaopatrzono, wszczepiając stent (4, 10). W konsekwencji badań Symplicity, denerwacja nerkowa jest zalecana do rutynowego stosowania w leczeniu lekoopornego NT. Aczkolwiek w styczniu 2014 roku ogłoszono zakończenie badania Symplicity HTN-3, w którym całkowicie zakwestionowano wyniki wcześniejszych badań (12). W tym badaniu wzięło udział 535 pacjentów z lekoopornym nadciśnieniem. Jednakże istotna różnica w porównaniu z poprzednimi badaniami z tej serii polegała na randomizacji uczestników w stosunku 2:1 do grupy denerwacji tętnic nerkowych lub zabiegu pozorowanego. Okazało się, że po 6 miesiącach obserwacji w obu grupach wystąpił spadek ciśnienia tętniczego, zarówno mierzonego w gabinecie lekarskim, jak i metodą całodobowego zapisu holterowskiego, ale między badanymi grupami nie stwierdzono różnic. Wyniki tego badania spowodowały znaczne ochłodzenie entuzjazmu towarzyszącego tej metodzie leczenia NT, chociaż z ostatecznymi wnioskami musimy poczekać na weryfikację tych danych w dalszych badaniach.
Obecnie toczą się badania nad skutecznością denerwacji tętnic nerkowych w leczeniu niewydolności serca (NS), której, podobnie jak NT, towarzyszą objawy zwiększonej aktywacji współczulnej. W badaniu I fazy REACH (ang. REnal Artery denervation in Chronic Heart failure) wykonano obustronną denerwację tętnic nerkowych u 7 pacjentów ze skurczową NS, średnim ciśnieniem tętniczym 112/65 mmHg i otrzymujących standardowe leczenie (13). Po 6 miesiącach obserwacji stwierdzono znaczną redukcję objawów NS, bez istotnych zdarzeń niepożądanych, w tym hipotonii. Wiadomo, że w różnych ośrodkach prowadzone są badania nad skutecznością denerwacji nerkowej w leczeniu skurczowej NS. Interesujące, że właśnie rozpoczyna się badanie DIASTOLE, w którym 60 pacjentów z NS z zachowaną frakcją wyrzutową (z rozkurczową NS) zostanie zrandomizowanych do grup: odnerwienie nerki + leczenie farmakologiczne vs. samo leczenie farmakologiczne (14). Niewykluczone, że już wkrótce denerwacja nerek wejdzie także do terapii NS.
AKTYWACJA ODRUCHU Z BARORECEPTORÓW W LECZENIU NADCIŚNIENIA
Baroreceptory znajdują się przede wszystkim w dużych tętnicach i są mechanoreceptorami wrażliwymi na odkształcenie ściany tętnic pod wpływem zmian ciśnienia (15). Szczególnie dużo baroreceptorów jest w łuku aorty i w rozwidleniu tętnicy szyjnej wspólnej na tętnicę szyjną wewnętrzną i zewnętrzną (zatoce szyjnej). Baroreceptory są zmodyfikowanymi zakończeniami włókien przywspółczulnych, kończącymi się głównie w ośrodku przywspółczulnym pnia mózgu w jądrze pasma samotnego. Ciśnienie tętnicze zapewnia stałą aktywację baroreceptorów i tym samym ciągły dopływ sygnałów stymulujących ośrodki przywspółczulne, a te z kolei hamują ośrodki współczulne w pniu mózgu (15).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Olshansky B, Sabbah HN, Hauptman PJ, Colucci WS: Parasympathetic Nervous System and Heart Failure: Pathophysiology and Potential Implications for Therapy. Circulation 2008; 118: 863-871.
2. Triposkiadis F, Karayannis G, Giamouzis G et al.: The Sympathetic Nervous System in Heart Failure: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Implications. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1747-1762.
3. Kuck KH, Bordachar P, Borggrefe M et al.: New devices in heart failure: an European Heart Rhythm Association report: Developed by the European Heart Rhythm Association; Endorsed by the Heart Failure Association. Europace 2014; 16: 109-128.
4. DiBona GF: Nervous Kidney: Interaction Between Renal Sympathetic Nerves and the Renin-Angiotensin System in the Control of Renal Function. Hypertension 2000; 36: 1083-1088.
5. Zucker IH: Novel Mechanisms of Sympathetic Regulation in Chronic Heart Failure. Hypertension 2006; 48:1005-1011.
6. Grimson KS: Total thoracic and partial to total lumbar sympathectomy and celiac ganglionectomy in the treatment of hypertension. Ann Surg 1941; 114: 753-775.
7. Converse RL, Jacobsen TN, Toto RD et al.: Sympathetic Overactivity in Patients with Chronic Renal Failure. New England Journal of Medicine 1992; 327: 1912-1918.
8. Bertog SC, Sobotka PA, Sievert H: Renal Denervation for Hypertension. JACC: Cardiovascular Interventions 2012: 5: 249-258.
9. Bigazzi R, Kogosov E, Campese VM: Altered norepinephrine turnover in the brain of rats with chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 1994; 4: 1901-1907.
10. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R et al.: Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373: 1275-1281.
11. Esler MD, Krum H, Sobotka PA et al.: Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: 1903-1909.
12. Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW et al.: A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014; 370: 1393-1401.
13. Davies JE, Manisty CH, Petraco R et al.: First-in-man safety evaluation of renal denervation for chronic systolic heart failure: Primary outcome from REACH-Pilot study. International journal of cardiology 2013; 162(3): 189-192.
14. Verloop WL, Beeftink MMA, Nap A et al.: Renal denervation in heart failure with normal left ventricular ejection fraction. Rationale and design of the DIASTOLE (DenervatIon of the renAl Sympathetic nerves in hearT failure with nOrmal LV Ejection fraction) trial. Eur J Heart Fail 2013; 15: 1429-1437.
15. Brown AM: Receptors under pressure. An update on baroreceptors. Circ Res 1980; 46: 1-10.
16. Grassi G, Seravalle G, Quarti-Trevano F: The “neuroadrenergic hypothesis” in hypertension: current evidence. Experimental Physiology 2010; 95: 581-586.
17. Lohmeier TE, Iliescu R: Chronic Lowering of Blood Pressure by Carotid Baroreflex Activation: Mechanisms and Potential for Hypertension Therapy. Hypertension 2011; 57: 880-886.
18. Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J et al.: Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1254-1258.
19. Bakris GL, Nadim MK, Haller H et al.: Baroreflex activation therapy provides durable benefit in patients with resistant hypertension: results of long-term follow-up in the Rheos Pivotal Trial. J Am Soc Hypertens 2012: 6: 152-158.
20. Sabbah HN, Gupta RC, Imai M et al.: Chronic Electrical Stimulation of the Carotid Sinus Baroreflex Improves Left Ventricular Function and Promotes Reversal of Ventricular Remodeling in Dogs With Advanced Heart Failure. Circ Heart Fail 2011; 4: 65-70.
21. Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD et al.: Arterial Baroreflex Modulation of Heart Rate in Chronic Heart Failure: Clinical and Hemodynamic Correlates and Prognostic Implications. Circulation 1997; 96: 3450-3458.
22. Li M, Zheng C, Sato T et al.: Vagal Nerve Stimulation Markedly Improves Long-Term Survival After Chronic Heart Failure in Rats. Circulation 2004; 109: 120-124.
23. Zhang Y, Popoviç ZB, Bibevski S et al.: Chronic Vagus Nerve Stimulation Improves Autonomic Control and Attenuates Systemic Inflammation and Heart Failure Progression in a Canine High-Rate Pacing Model. Circ Heart Fail 2009; 2: 692-699.
24. De Ferrari GM, Crijns HJGM, Borggrefe M et al.: Chronic vagus nerve stimulation: a new and promising therapeutic approach for chronic heart failure. Eur Heart J 2011; 32: 847-855.
25. Issa ZF, Zhou X, Ujhelyi MR et al.: Thoracic Spinal Cord Stimulation Reduces the Risk of Ischemic Ventricular Arrhythmias in a Postinfarction Heart Failure Canine Model. Circulation 2005; 111: 3217-3220.
26. Lopshire JC, Zhou X, Dusa C et al.: Spinal Cord Stimulation Improves Ventricular Function and Reduces Ventricular Arrhythmias in a Canine Postinfarction Heart Failure Model. Circulation 2009; 120: 286-294.
27. Conceicao-Souza GE, Pego-Fernandes PM, Cruz FDD et al.: Left cardiac sympathetic denervation for treatment of symptomatic systolic heart failure patients: a pilot study. Eur J Heart Fail 2012; 14: 1366-1373.
28. Zhuang S, Zhang Y, Mowrey KA et al.: Ventricular Rate Control by Selective Vagal Stimulation Is Superior to Rhythm Regularization by Atrioventricular Nodal Ablation and Pacing During Atrial Fibrillation. Circulation 2002; 106: 1853-1858.
29. Paton JFR, Sobotka PA, Fudim M et al.: The Carotid Body as a Therapeutic Target for the Treatment of Sympathetically Mediated Diseases. Hypertension 2013; 61: 5-13.
30. McBryde FD, Abdala AP, Hendy EB et al.: The carotid body as a putative therapeutic target for the treatment of neurogenic hypertension. Nat Commun 2013; 4: 2395-2400.
31. DiBona GF: The Sympathetic Nervous System and Hypertension: Recent Developments. Hypertension 2004; 43: 147-150.
otrzymano: 2014-04-09
zaakceptowano do druku: 2014-06-03

Adres do korespondencji:
*Michał Mączewski
Zakład Fizjologii Klinicznej CMKP
ul. Marymoncka 99/103, 01-813 Warszawa
tel. +48 (22) 569-38-41
maczmich@cmkp.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 7/2014
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych