© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2016, s. 738-746
*Paweł Płudowski1, Waldemar Misiorowski2, Jerzy Konstantynowicz3, Jacek Łukaszkiewicz4, Ewa Marcinowska-Suchowierska5
Profilaktyka i leczenie niedoboru witaminy D – wybór właściwych rekomendacji
Best practices for the management of vitamin D deficiency
1Zakład Biochemii, Radioimmunologii i Medycyny Doświadczalnej, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Roman Janas
2Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Wojciech Zgliczyński
3Klinika Pediatrii, Reumatologii, Immunologii i Chorób Metabolicznych Kości, Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny im. Ludwika Zamenhofa w Białymstoku
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Jerzy Konstatynowicz
4Zakład Biochemii i Chemii Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Jacek Łukaszkiewicz
5Klinika Geriatrii, Chorób Wewnętrznych i Chorób Metabolicznych Kości, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Marek Tałałaj
Streszczenie
Postęp wiedzy na temat metabolizmu witaminy D spowodował istotną zmianę jej postrzegania: od skoncentrowanego na homeostazie wapniowej i kostnej do koncepcji roli plejotropowej. Wobec nagromadzenia coraz większej liczby dowodów potwierdzających działania plejotropowe witaminy D, konieczna jest stała aktualizacja zaleceń jej suplementacji. Z punktu widzenia codziennej praktyki lekarskiej, wybór najbardziej odpowiednich rekomendacji zależeć będzie od wielu czynników, zarówno klinicznych, jak i środowiskowych. Różnice związane z szerokością geograficzną miejsca zamieszkania, takie jak: ekspozycja na światło słoneczne, barwa skóry, praktyki żywieniowe, ubiór i nawyki kulturowe, a także związane z organizacją systemu opieki zdrowotnej i wieloma innymi czynnikami specyficznymi dla danej populacji ograniczają użyteczność jednolitych wytycznych. Należy raczej dążyć do formułowania rekomendacji na poziomie ogólnokrajowym lub regionalnym jako bardziej racjonalnego narzędzia przeciwdziałania niedoborowi witaminy D. W opracowaniu zaleceń Endocrine Society oraz zaleceń dla Europy Środkowej uwzględniono zarówno klasyczne, jak i plejotropowe działania, przyjmując docelowe minimalne zaopatrzenie w witaminę D jako stężenie 25(OH)D w surowicy = 30 ng/ml. Społeczność medyczna i decydenci w zakresie zdrowia publicznego powinni zadbać o wzrost świadomości społeczeństwa w kwestii zalecanych dawek i korzyści zdrowotnych wynikających z regularnej suplementacji witaminą D według dostępnych rekomendacji. Praktycznym rozwiązaniem kryzysu niedoboru witaminy D dla władz ochrony zdrowia i organów ustawodawczych mogłoby być wzbogacanie w witaminę D produktów żywnościowych, zaś u dzieci i młodzieży należałoby rozważać obligatoryjną suplementację witaminą D, podawaną w szkole i finansowaną ze źródeł publicznych.
Summary
The progress of knowledge on the metabolism of vitamin D caused a significant change in the perception of vitamin D: from focusing on calcium and bone homeostasis to the concept of its pleiotropic role. Considering a growing evidence of vitamin D related pleiotropic effects, an update of supplementation guidelines is warranted to ensure its optimum supply and health benefits. From practical perspective, the choice of the most appropriate recommendations will depend on many factors. Differences related to the latitude of residence and related exposure to sunlight, the skin phototype, dress code and cultural habits, the national health care system as well as many other factors specific to the population, all together limit the utility of the uniform guidelines. The US Endocrine Society and Central European vitamin D supplementation guidelines, that considered both classic and pleiotropic actions, assumed the optimal vitamin D status as serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] concentration of at least 30 ng/ml. The medical community and public health policy makers should assure an increased awareness in the society on vitamin D recommended doses and health benefits related to its regular supplementation. Practical resolutions for the crisis associated with vitamin D deficiency and future directions to be considered by health authorities and legislative bodies may include food fortification with vitamin D and, for children and adolescents, the mandatory systematic vitamin D supplementation which could be administered at schools and supported by public sources.
Wprowadzenie
W ciągu ostatnich 10 lat ukazało się na świecie ponad 30 000 publikacji wskazujących na szerokie i zróżnicowane korzyści zdrowotne witaminy D. Jednocześnie brakuje jednoznacznych dowodów (ang. evidence) na znaczenie podaży witaminy D dla poprawy zdrowia czy dobrego samopoczucia (pubmed.gov).
W licznych pracach przeglądowych, badaniach oryginalnych oraz metaanalizach wykazano, że o ile witamina D nie jest prawdziwym panaceum, to przynajmniej jednym z najbardziej znaczących graczy w zapobieganiu licznym chorobom i w ograniczaniu skutków starzenia (1-3). Oczywiście, sceptycyzm środowiska medycznego jest zrozumiały w zetknięciu się z raportami sugerującymi, że poprawa zaopatrzenia w witaminę D może zmniejszać ryzyko: chorób sercowo-naczyniowych, udaru mózgu, niewydolności serca, nowotworów, cukrzycy, zakażeń czy chorób autoimmunizacyjnych. Ponadto, w skali populacji ogólnej spożycie witaminy D w ciągu ostatniego dziesięciolecia znacząco wzrosło i chociaż – przynajmniej w Stanach Zjednoczonych – spowodowało to jedynie niewielki wzrost średniego stężenia 25(OH)D w surowicy (4). Zjawisko to generuje narastanie obaw dotyczących częstszego występowania skutków niepożądanych, takich jak zwiększenie ryzyka wapnicy nerek, kamicy nerkowej i innych potencjalnych toksycznych skutków witaminy D – zwłaszcza wobec negatywnych doświadczeń zdobytych w historycznych „modach” na powszechne stosowanie innych witamin (C lub A), mikroelementów czy antyoksydantów. Warta co najmniej miliard dolarów suplementacja witaminy D i koszty oznaczeń jej metabolitów w surowicy rodzą ponadto spekulacje i podejrzenia wśród lekarzy, dietetyków, ale także decydentów oraz w mediach co do istnienia potencjalnego konfliktu interesów pomiędzy propagatorami powszechnego stosowania witaminy D a zaangażowanym przemysłem.
W 2014 roku Autier i wsp. (5) oraz Bolland i wsp. (6) w przedstawionych przeglądach literatury na temat witaminy D sformułowali opinie, że niedobór witaminy D jest epifenomenem zbiegającym się z ogólnie złym stanem zdrowia, wyrównanie niedoboru witaminy D jest pozbawione znaczenia klinicznego (5), zaś prowadzenie szerokich badań z randomizacją (RCT) w poszukiwaniu zależnych od suplementacji witaminy D korzyści zdrowotnych ma być bezcelowe i nieuzasadnione (6).
Niezależnie od wspomnianej krytyki, od ponad dekady witamina D nadal utrzymuje silną pozycję wśród składników odżywczych najważniejszych dla ogólnego stanu zdrowia. W ciągu tych lat niezwykły postęp wiedzy na temat metabolizmu witaminy D spowodował istotną zmianę sposobu jej postrzegania: od skoncentrowanego na homeostazie wapniowej i kostnej do koncepcji roli plejotropowej. Wobec nagromadzenia coraz większej liczby dowodów potwierdzających działanie plejotropowe witaminy D, konieczna jest stała aktualizacja zaleceń, tak aby zapewnić optymalne zaopatrzenie w witaminę D. Optymalne, a nie dostateczne, bowiem problem „wystarczalności” (ang. sufficiency) zaopatrzenia w witaminę D stanowi przedmiot niekończącej się dyskusji między ekspertami koncentrującymi się tylko na szkielecie a entuzjastami plejotropowego działania witaminy D.
„Klasyczne” działania witaminy D
Witamina D jest rozpuszczalna w tłuszczach, zaś termin „witamina D” odnosi się zarówno do ergokalcyferolu (witamina D2, roślinna), jak i cholekalcyferolu (witamina D3, pochodząca ze źródeł zwierzęcych), które powstają odpowiednio z ergosterolu i 7-dehydrocholesterolu (7-DHC). Witamina D3 powstaje z 7-DHC w skórze, w dwuetapowej reakcji w wyniku działania światła ultrafioletowego (UV-B) i izomeryzacji cieplnej. Witamina D z pożywienia wchłaniana jest w jelicie cienkim. Zarówno endogenna witamina D, jak i pochodząca ze źródeł pokarmowych ulega następnie transformacji do formy aktywnej w dwóch etapach: 25-hydroksylacji wątrobowej do 25-hydroksywitaminy D [25(OH)D], a następnie 1α-hydroksylacji w nerkach do 1,25-dihydroksywitaminy D [1,25(OH)2D, kalcitriol]. Hydroksylacja wątrobowa w pozycji 25 nie podlega ścisłej regulacji, a jej aktywność wydaje się zależeć głównie od ilości 25(OH)D, podstawowej krążącej formy witaminy D (nieaktywnej). Synteza aktywnej biologiczne 1,25(OH)2D jest ściśle kontrolowana: stymulowana przez parathormon, zaś hamowana przez wapń, fosforany i czynnik wzrostowy fibroblastów-23 (FGF23) oraz przez samo stężenie krążącej 1,25(OH)2D (7-9). Konwersja witaminy D do kalcitriolu jest znacznie bardziej aktywna w stanach niedoboru/hipowitaminozy D. Pierwszym etapem degradacji zarówno 25(OH)D, jak i 1,25(OH)2D jest 24-hydroksylacja do odpowiednio 24,25(OH)2D i 1,24,25(OH)3D zachodząca w licznych tkankach. Aktywność odpowiedzialnego enzymu, 24-hydroksylazy, jest indukowana przez 1,25(OH)2D, co stanowi ważny mechanizm zapobiegania zatruciu witaminą D (10). Działanie biologiczne kalcitriolu mediowane jest przez wewnątrzkomórkowy, wysoko swoisty receptor dla witaminy D (VDR), który stanowi modulowany ligandem czynnik transkrypcyjny, należący do rodziny receptorów genomowych dla steroidów, hormonów tarczycy i retinoidów. Obecność VDR wykazano w licznych tkankach, co potwierdza możliwość pozakostnych, plejotropowych działań witaminy D (11).
Główną funkcją 1,25(OH)2D jest utrzymanie homeostazy wapnia i fosforu w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, we współdziałaniu z hormonem przytarczyc (PTH) i fosfatoniną (czynnikiem wzrostu fibroblastów FGF23). Stężenie wapnia w surowicy krwi jest utrzymane w wąskim przedziale około 8,5-10,5 mg/dl, zaś spadek stężenia zjonizowanego wapnia poniżej normalnego zakresu uruchamia sekwencję aktywności przeciwhipokalcemicznych i następuje przywrócenie stężenia wapnia do wartości koniecznych dla prawidłowej czynności komórek i tkanek (12). 1,25(OH)2D jest najważniejszym czynnikiem stymulującym aktywny transport przezjelitowy wapnia, a w mniejszym stopniu fosforanów i magnezu. Stąd zaburzenia w aktywności witaminy D prowadzą do zmniejszenia dopływu wapnia do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, hipokalcemii i wtórnej nadczynności przytarczyc. Towarzysząca temu hipofosfatemia stanowi łączny efekt zmniejszonego wchłaniania fosforanów z przewodu pokarmowego i zwiększonego wydalania przez nerki w efekcie nadczynności przytarczyc. Niskie stężenie wapnia i fosforanów w płynie zewnątrzkomórkowym prowadzi w konsekwencji do upośledzenia mineralizacji organicznej macierzy kostnej.
W szkielecie kalcitriol i PTH współpracują w celu inicjowania obrotu kostnego. W osteoblastach kompleks 1,25(OH)2D/VDR nasila genomową ekspresję RANKL. W wyniku interakcji RANKL z jego receptorem RANK znajdującym się na powierzchni niezróżnicowanych monocytów/makrofagów dochodzi do ich agregacji w komórki wielojądrzaste i dalszego różnicowania w kierunku dojrzałych, aktywnych metabolicznie osteoklastów (13).
Niedobór witaminy D, a w konsekwencji niedostateczna mineralizacja nowo tworzonej kości (i chrząstki nasad wzrostowych) owocuje charakterystycznym morfologicznym, klinicznym i histologicznym obrazem krzywicy u dzieci i osteomalacji u dorosłych (14, 15).
„Nieklasyczne” plejotropowe działania witaminy D
Obecnie uważa się, że większość tkanek i komórek organizmu ludzkiego posiada receptor witaminy D (VDR), zaś szereg komórek i tkanek (m.in. keratynocyty, makrofagi, komórki doczesnej) również wykazuje lokalną aktywność 1α-hydroksylazy (CYP27B1), czyli zdolność do lokalnej, pozanerkowej syntezy 1,25(OH)2D (16). Rodzi to pytania: jeśli korzyści zdrowotne witaminy D miałyby być ograniczone jedynie do wpływu na metabolizm wapniowo-fosforanowy i mineralizację tkanki kostnej (5, 6), jaki jest sens obecności VDR w tak wielu innych komórkach, tkankach i narządach? Jakie znaczenie ma pozanerkowa synteza kalcitriolu, zwłaszcza że w warunkach fizjologicznych nie wpływa znacząco na stężenie krążącej 1,25(OH)2D? Czy miałaby to być jedynie niczym nieuzasadniona rozrzutność przyrody?
Dziś uważa się, że lokalne wytwarzanie 1,25(OH)2D i jej wiązanie z VDR jest odpowiedzialne za aktywację ponad 2000 genów, wiązanych z funkcjonowaniem licznych szlaków metabolicznych, co w konsekwencji przekłada się na liczne pozawapniowe korzyści zdrowotne, wynikające bezpośrednio lub pośrednio z optymalnego zaopatrzenia w witaminę D (1-3, 15, 17-20). Udokumentowano, że kalcitriol między innymi moduluje wzrost i różnicowanie komórek, nasila produkcję katelicydyny i beta-defensyny, moduluje aktywność limfocytów i syntezę cytokin przeciwzapalnych (IL-4, IL-5) oraz usprawnia produkcję/sekrecję insuliny (1, 2). Te informacje tłumaczą związki pomiędzy optymalnym zaopatrzeniem w witaminę D i jej suplementacją a redukcją ryzyka szeregu zagrożeń zdrowotnych.
Wykazano, że ryzyko jakiegokolwiek raka inwazyjnego (wyłączając raka skóry) u kobiet ze stężeniem 25(OH)D w surowicy ≥ 40 ng/ml było o 67% niższe niż u kobiet z niedoborem witaminy D definiowanym jako stężenie 25(OH)D < 20 ng/ml (HR = 0,33; 95% CI = 0,12-0,90) (21). W randomizowanym badaniu klinicznym kobiet po menopauzie (Nebraska, USA) wykazano, że stężenie 25(OH)D w surowicy stanowi znamienny, niezależny czynnik predykcyjny ryzyka zachorowania na raka. W tym samym badaniu wykazano, że suplementacja wapnia 1400-1500 mg/d i witaminy D 1100 IU/d powodowała od drugiego roku obserwacji znamienne zmniejszenie ryzyka wszystkich nowotworów w tej grupie (22). Zaopatrzenie w witaminę D wydaje się pełnić istotną rolę w zmniejszaniu ryzyka innych nowotworów, takich jak rak piersi i rak jelita grubego oraz gruczolaków jelita grubego (23). Według Granta (24) optymalne stężenie 25(OH)D w zapobieganiu nowotworom wynosi 30-40 ng/ml. Wskazuje on także na lepszą przeżywalność osób, które w momencie rozpoznania raka mają wyższe stężenia 25(OH)D.
Witamina D wykazuje wybitne działanie immunomodulacyjne. Duża zawartość VDR w praktycznie wszystkich komórkach układu immunokompetentnego, a zwłaszcza w makrofagach, komórkach dendrytycznych, limfocytach T i B dowodzi słuszności koncepcji o zasadniczej roli witaminy D w zwalczaniu bakterii i wirusów oraz zapobieganiu zarówno ostrym i przewlekłym stanom zapalnym, jak i chorobom z autoagresji (25-27). Częstość incydentów ostrego wirusowego zapalenia dróg oddechowych u dorosłych (Connecticut, USA) ze stężeniem 25(OH)D ≥ 38 ng/ml w surowicy była 2,7 raza mniejsza (p = 0,015), zaś czas trwania choroby był krótszy niż w pozostałej części badanej populacji. Autorzy tego badania postulują, że zwiększenie stężenia 25(OH)D w populacji ogólnej powyżej 38 ng/ml mogłoby istotnie ograniczyć zagrożenie infekcjami wirusowymi, a przynajmniej wirusowymi zakażeniami układu oddechowego u zdrowych dorosłych żyjących w klimacie umiarkowanym (28).
Obecność „maszynerii” koniecznej do metabolizmu i działania witaminy D wykazano w sercu, ścianie naczyń tętniczych, a także większości komórek i tkanek związanych z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Stąd niewątpliwie układ sercowo-naczyniowy i jego choroby stanowią kolejne pole zainteresowań nad plejotropowym działaniem witaminy D – szczególnie w aspekcie wyraźnego związku pomiędzy szerokością geograficzną zamieszkania oraz porą roku a częstością występowania incydentów sercowo-naczyniowych (17, 29, 30). Wieloośrodkowe badanie Cardiovascular Risk in Young Finns Study wykazało, że u badanych, którzy w dzieciństwie mieli stężenie 25(OH)D w najniższym kwartylu (< 40 nmol/l), istotnie wzrasta ryzyko miażdżycy i zawału mięśnia sercowego po 27 latach, w wieku dojrzałym, oceniane ultrasonograficznie jako miara grubości warstwy środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej (wskaźnik IMT, ang. intima-media thickness). Wyniki tego badania są szczególnie ważne, wskazują bowiem na kliniczne konsekwencje niedoboru witaminy D (< 20 ng/ml) w wieku dziecięcym, który może znacząco zwiększać ryzyko rozwoju miażdżycy tętnic i choroby wieńcowej w wieku dojrzałym (31).
Również różne formy neurodegeneracji, takie jak choroba Alzheimera, otępienie czy obniżenie funkcji poznawczych wydają się wykazywać związek z niedostatecznym zaopatrzeniem w witaminę D i odnosić korzyści z suplementacji witaminy D. W badaniu InCHIANTI wykazano, że w subpopulacji starszych osób z głębokim niedoborem witaminy D [25(OH)D < 10 ng/ml] ryzyko wystąpienia zaburzeń poznawczych w ciągu 6 lat było znamiennie wyższe (RR = 1,6; 95% CI = 1,2-2,0) w porównaniu z rówieśnikami z prawidłowym zaopatrzeniem w witaminę D [25(OH)D ≥ 30 ng/ml] (32). W innym badaniu, ciężka hipowitaminoza D [25(OH)D < 10 ng/ml] u starszych kobiet stanowiła czynnik predykcyjny wystąpienia otępienia nie-Alzheimerowskiego w perspektywie 7-letniej, zaś większa podaż witaminy D w diecie wiązała się z niższym ryzykiem zachorowania na chorobę Alzheimera (33, 34). Podobnie u starych mężczyzn z ciężką hipowitaminozą D Slinin i wsp. wykazali istotnie większy globalny ubytek zdolności poznawczych, w porównaniu z grupą równolatków z prawidłowym zaopatrzeniem w witaminę D (OR = 1,6; 95% CI: 1,1-2,2) (35).
Liczba dowodów pozaszkieletowego działania witaminy D i związanych z nimi korzyści zdrowotnych stale rośnie. Bezspornie, optymalne zaopatrzenie w witaminę D i dostępność substratu, jakim jest 25(OH)D, dla zróżnicowanych szlaków endokrynnych, autokrynnych i parakrynnych wydaje się być kluczowa nie tylko dla obniżenia ryzyka osteoporozy i złamań, krzywicy, osteomalacji czy upadków, ale także chorób autoimmunizacyjnych, w tym stwardnienia rozsianego, cukrzycy typu 1 czy układowego tocznia rumieniowatego, chorób zakaźnych, w tym gruźlicy i grypy, chorób układu sercowo-naczyniowego, zaburzeń neuropoznawczych, w tym choroby Alzheimera, autyzmu, powikłań ciąży, cukrzycy typu 2, a także zmniejszenia zapadalności oraz poprawy przeżywalności i jakości życia w przebiegu chorób nowotworowych, nie wspominając o śmiertelności całkowitej (18).
Witamina D: minimum, maksimum, optimum
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Souberbielle JC, Body JJ, Lappe JM et al.: Vitamin D and musculoskeletal health, cardiovascular disease, autoimmunity and cancer: Recommendations for clinical practice. Autoimmun Rev 2010 Sep; 9(11): 709-715.
2. Pludowski P, Holick MF, Pilz S et al.: Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality – a review of recent evidence. Autoimmun Rev 2013 Aug; 12(10): 976-989.
3. Hossein-Nezhad A, Holick MF: Vitamin D for health: a global perspective. Mayo Clin Proc 2013; 88: 720-755.
4. Schleicher RL, Sternberg MR, Lacher DA et al.: The vitamin D status of the US population from 1988 to 2010 using standardized serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D shows recent modest increases. Am J Clin Nutr 2016 Aug; 104(2): 454-461.
5. Autier P, Boniol M, Pizot C, Mullie P: Vitamin D status and ill health: a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2(1): 76-89.
6. Bolland MJ, Grey A, Gamble GD, Reid IR: The effect of vitamin D supplementation on skeletal, vascular, or cancer outcomes: a trial sequential meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2(4): 307-320.
7. Jones G: Metabolism and biomarkers of vitamin D. Scand J Clin Lab Invest Suppl 2012; 243: 7-13.
8. Jones G, Prosser DE, Kaufmann M: Cytochrome P450-mediated metabolism of vitamin D. J Lipid Res 2014; 55(1): 13-31.
9. Norman AW: From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr 2008; 88(suppl.): 491S-499S.
10. Jones G, Prosser DE, Kaufmann M: 25-Hydroxyvitamin D-24-hydroxylase (CYP24A1): its important role in the degradation of vitamin D. Arch Biochem Biophys 2012; 523(1): 9-18.
11. Norman AW: Minireview: vitamin D receptor: new assignments for an already busy receptor. Endocrinology 2007; 147(12): 5542-5548.
12. Weaver CM, Heaney RP: Calcium. [In:] Shils ME, Ross AC, Caballero B, Cousins RJ (eds.): Modern nutrition in health and disease. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, Philadelphia, PA, USA 2006: 194-210.
13. van der Meijden K, Bakker AD, van Essen HW et al.: Mechanical loading and the synthesis of 1,25(OH)2D in primary human osteoblasts. J Steroid Biochem Mol Biol 2016; 156: 32-39.
14. Holick MF: Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. J Clin Invest 2006; 116(8): 2062-2072.
15. Holick MF: Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-281.
16. Jones G: Extrarenal Vitamin D Activation and Interactions between Vitamin D2, Vitamin D3, and Vitamin D Analogs. Annu Rev Nutr 2013; 33: 23-44.
17. Wang L, Song Y, Manson JE et al.: Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: A meta-analysis of prospective studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012 Nov; 5(6): 819-829.
18. Garland CF, Kim JJ, Mohr SB et al.: Meta-analysis of all-cause mortality according to serum 25-hydroxyvitamin D. Am J Pub Health 2014 Aug; 104(8): e43-50.
19. Song Y, Wang L, Pittas AG et al.: Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care 2013 May; 36(5): 1422-1428.
20. Hossein-Nezhad A, Spira A, Holick MF: Influence of Vitamin D Status and Vitamin D3 Supplementation on Genome Wide Expression of White Blood Cells: A Randomized Double-Blind Clinical Trial. PLoS One 2013; 8(3): e58725.
21. McDonnell SL, Baggerly C, French CB et al.: Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentrations ≥ 40 ng/ml Are Associated with > 65% Lower Cancer Risk: Pooled Analysis of Randomized Trial and Prospective Cohort Study. PLoS One 2016 Apr 6; 11(4): e0152441.
22. Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM et al.: Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007 Jun; 85(6): 1586-1591.
23. Grant WB: 25-Hydroxyvitamin D and breast cancer, colorectal cancer, and colorectal adenomas: case-control versus nested case-control studies. Anticancer Res 2015; 35(2): 1153-1160.
24. Grant WB: Roles of Solar UVB and Vitamin D in Reducing Cancer Risk and Increasing Survival. Anticancer Res 2016; 36(3): 1357-1370.
25. Veldman CM, Cantorna MT, DeLuca HF: Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in the immune system. Arch Biochem Biophys 2000; 374: 334-338.
26. Harant H, Andrew PJ, Reddy GS et al.: 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and a variety of its natural metabolites transcriptionally repress nuclear-factor-kappa B-mediated interleukin-8 gene expression. Eur J Biochem 1997 Nov 15; 250(1): 63-71.
27. Antico A, Tampoia M, Tozzoli R, Bizzaro N: Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune diseases? A systematic review of the literature. Autoimmun Rev 2012 Dec; 12(2): 127-136.
28. Sabetta JR, DePetrillo P, Cipriani RJ et al.: Serum 25-hydroxyvitamin D and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults. PLoS One 2010 Jun 14; 5(6): e11088.
29. Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L et al.: Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev 2008 Oct; 29(6): 726-776.
30. Scragg R: Seasonality of cardiovascular disease mortality and the possible protective effect of ultra-violet radiation. Int J Epidemiol 1981; 10(4): 337-341.
31. Juonala M, Voipio A, Pahkala K et al.: Childhood 25-OH vitamin D levels and carotid intima-media thickness in adulthood: the cardiovascular risk in young Finns study. J Clin Endocrinol Metab 2015 Apr; 100(4): 1469-1476.
32. Llewellyn DJ, Lang IA, Langa KM et al.: Vitamin D and risk of cognitive decline in elderly persons. Arch Intern Med 2010 Jul 12; 170(13): 1135-1141.
33. Annweiler C, Rolland Y, Schott AM et al.: Serum vitamin D deficiency as a predictor of incident non-Alzheimer dementias: a 7-year longitudinal study. Dement Geriatr Cogn Disord 2011; 32(4): 273-278.
34. Annweiler C, Rolland Y, Schott AM et al.: Higher vitamin D dietary intake is associated with lower risk of Alzheimer’s disease: a 7-year follow-up. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2012 Nov; 67(11): 1205-1211.
35. Slinin Y, Paudel ML, Taylor BC et al.; Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Study Research Group: 25-Hydroxyvitamin D levels and cognitive performance and decline in elderly men. Neurology 2010 Jan 5; 74(1): 33-41.
36. Henry HL: The 25-hydroxyvitamin D 1α-hydroxylase. [In:] Feldman D, Pike JW, Glorieux FH (eds.): Vitamin D. Elsevier Academic Press, San Diego, CA 2005: 69-83.
37. Morris HA, Anderson PH: Autocrine and paracrine actions of vitamin D. Clin Biochem Rev 2010 Nov; 31(4): 129-138.
38. Spedding S, Vanlint S, Morris H, Scragg R: Does vitamin d sufficiency equate to a single serum 25-hydroxyvitamin d level or are different levels required for non-skeletal diseases? Nutrients 2013; 5(12): 5127-5139.
39. Ross AC, Manson JE, Abrams SA et al.: The 2011 Report on Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D from the Institute of Medicine: What Clinicians Need to Know. J Clin Endocrinol Metab 2011 Jan; 96(1): 53-58.
40. Jeans PC: Vitamin D. J Am Med Assoc 1950; 1243: 177-181.
41. Priemel M, von Domarus C, Klatte TO et al.: Bone mineralization defects and vitamin D deficiency: histomorphometric analysis of iliac crest bone biopsies and circulating 25-hydroxyvitamin D in 675 patients. J Bone Miner Res 2010 Feb; 25(2): 305-312.
42. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA et al.; Endocrine Society: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011 Jul; 96(7): 1911-1930.
43. Płudowski P, Karczmarewicz E, Bayer M et al.: Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe – recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol 2013; 64(4): 319-327.
44. Munns CF, Shaw N, Kiely M et al.: Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. J Clin Endocrinol Metab 2016 Feb; 101(2): 394-415.
45. Rizzoli R, Boonen S, Brandi ML et al.: Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Curr Med Res Opin 2013 Apr; 29(4): 305-313.
46. Moe SM, Drüeke TB, Block GA et al.: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group, KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2009; 113: S1-130.
47. American Geriatrics Society Workgroup on Vitamin D Supplementation for Older Adults: Recommendations abstracted from the American Geriatrics Society Consensus Statement on vitamin D for Prevention of Falls and Their Consequences. J Am Geriatr Soc 2014 Jan; 62(1): 147-152.
48. Pèrez-López FR, Brincat M, Erel CT et al.: EMAS position statement: Vitamin D and postmenopausal health. Maturitas 2012 Jan; 71(1): 83-88.
49. Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S et al.: Mutations in CYP24 A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. N Engl J Med 2011 Aug 4; 365(5): 410-421.
50. Jones KL: Williams syndrome: an historical perspective of its evolution, natural history, and etiology. Am J Med Genet Suppl 1990; 6: 89-96.
51. Pober BR: Williams-Beuren syndrome. N Engl J Med 2010; 362(3): 239-252.
52. Holick MF: Vitamin D Is Not As Toxic As Was Once Thought: A Historical and an Up-to-Date Perspective. Mayo Clin Proc 2015; 90(5): 561-564.
53. Dudenkov DV, Yawn BP, Oberhelman SS et al.: Changing incidence of serum 25-hydroxyvitamin D values above 50 ng/mL: A 10 year population-based study. Mayo Clin Proc 2015; 90(5): 577-586.
54. Pietras SM, Obayan BK, Cai MH, Holick MF: Vitamin D2 treatment for vitamin D deficiency and insufficiency for up to 6 years. Arch Intern Med 2009; 169: 1806-1818.
55. Lightwood R, Stapleton T: Idiopathic hypercalcaemia in infants. Lancet 1956 Jun 30; 270(6931): 1028-1032.
56. Stapleton T, Macdonald WB, Lightwood R: The pathogenesis of idiopathic hypercalcemia in infancy. Am J Clin Nutr 1957; 5(5): 533-542.
57. Samuel HS: Infantile hypercalcaemia, nutritional rickets, and infantile scurvy in Great Britain. Br Med J 1964; 1(5399): 1659-1661.
58. Luxwolda MF, Kuipers RS, Kema IP et al.: Traditionally living populations in East Africa have a mean serum 25-hydroxyvitamin D concentration of 115 nmol/l. Brit J Nutr 2012; 23: 1-5.
59. Garland CF, Kim JJ, Mohr SB et al.: Meta-analysis of all-cause mortality according to serum 25-hydroxyvitamin D. Am J Public Health 2014 Aug; 104(8): e43-50.
60. Grant WB, Karras SN, Bischoff-Ferrari HA et al.: Do studies reporting ‘U’-shaped serum 25-hydroxyvitamin D-health outcome relationships reflect adverse effects? Dermatoendocrinol 2016 May 16; 8(1): e1187349.
61. Shea RL, Berg JD: Self-administration of Vitamin D supplements in the general public can result in high to toxic 25-hydroxyvitamin D levels. Ann Clin Biochem 2016 Jul 15. pii: 0004563216662073 (Epub ahead of print).
62. Grant WB, Cross HS, Garland CF et al.: Estimated benefit of increased vitamin D status in reducing the economic burden of disease in Western Europe. Prog Biophys Mol Biol 2009; 99(2-3): 104-113.
63. Grant WB: An estimate of the global reduction in mortality rates through doubling vitamin D levels. Eur J Clin Nutr 2011; 65(9): 1016-1126.
64. Poole CD, Smith J, Davies JS: Cost-effectiveness and budget impact of Empirical vitamin D therapy on unintentional falls in older adults in the UK. BMJ Open 2015; 5(9): e007910. DOI: 10.1136/bmjopen-2015-007910.
65. Heaney RP: Guidelines for optimizing design and analysis of clinical studies of nutrient effects. Nutr Rev 2014; 72(1): 48-54.
66. U.S. Food and Drug Administration: Food Additives Permitted for Direct Addition to Food for Human Consumption; Vitamin D2. 2016; https://www.federalregister.gov/articles/2016/07/18/2016-16738/food-additives-permitted-for-direct-addition-to-food-for-human-consumption-vitamin-d2-and-vitamin-d3, 2016 (accessed: 22.07.2016).
