Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Fitoterapii 3/2017, s. 203-208 | DOI: 10.25121/PF.2017.18.3.203
*Aleksandra Gurgul, Anna Lityńska
Substancje pochodzenia roślinnego w terapii nowotworów
Plant-derived compounds in the treatment of cancer
Zakład Biochemii Glikokoniugatów, Instytut Zoologii i Badań Biomedycznych, Wydział Biologii i Nauk o Ziemi, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie
Kierownik Zakładu: dr hab. n. biol. Małgorzata Przybyło
Streszczenie
Choroby nowotworowe są częstą przyczyną śmiertelności w krajach rozwiniętych. W terapii nowotworów wykorzystuje się różne metody. Zastosowanie w leczeniu tej choroby mają również substancje pochodzenia roślinnego, takie jak: alkaloidy barwinka, paklitaksel oraz pochodne kamptotecyny i podofilotoksyny. Przykładami alkaloidów barwinka są winblastyna i winkrystyna. Mechanizm przeciwnowotworowego działania tych związków opiera się na ich interakcji z mikrotubulami wrzeciona mitotycznego. Mają one zastosowanie w leczeniu m.in. ziarnicy złośliwej i chłoniaków nieziarniczych. Mikrotubule są również celem dla paklitakselu, wyizolowanego z cisa (Taxus brevifolia). Paklitaksel jest stosowany w terapii takich nowotworów, jak rak jajnika i rak piersi. Przykładami substancji roślinnych, których pochodne są używane w leczeniu niektórych typów nowotworów, są kamptotecyna, występująca w Camptotheca acuminata, i podofilotoksyna wyizolowana z Podophyllum peltatum i P. emodi. Jednym z problemów związanych ze stosowaniem wymienionych związków w leczeniu nowotworów są skutki uboczne. Mimo to, alkaloidy barwinka, paklitaksel, pochodne kamptotecyny i podofilotoksyny są przykładami substancji pochodzenia roślinnego stosowanymi z powodzeniem w terapii nowotworów. Oprócz tego różne substancje roślinne są w trakcie badań pod względem ich potencjału przeciwnowotworowego.
Summary
Cancer is a common cause of death in developed countries. There are several methods of cancer therapy. Plant-derived compounds such as Vinca alkaloids, paclitaxel or camptothecin and podophyllotoxin derivatives are also used in the treatment of this disease. Vinblastine and vincristine are the examples of Vinca alkaloids. Their mechanism of action is based on their interaction with microtubules. They are used in the treatment of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma among others. Microtubules are also the target for paclitaxel which was isolated from Taxus brevifolia. Paclitaxel is used in the therapy of such tumors as ovarian cancer and breast cancer. There are also plant compounds whose derivatives are used in the treatment of some types of cancer, for example camptothecin which occurs in Camptotheca acuminata and podophyllotoxin (from Podophyllum peltatum and P. emodi). There are some problems connected with the use of the aforementioned compounds in cancer treatment, including side effects. Nevertheless, Vinca alkaloids, paclitaxel, camptothecin and podophyllotoxin derivatives are the examples of plant-derived compounds which are successfully used in cancer therapy. In addition, various plant compounds are being investigated for their anticancer potential.
Słowa kluczowe: nowotwory.
Key words: cancer.
Wprowadzenie
Choroby nowotworowe są jedną z głównych przyczyn śmiertelności w krajach rozwiniętych (1). W Polsce nowotwory złośliwe stanowią drugą najpowszechniejszą przyczynę śmierci, podobnie jak w Stanach Zjednoczonych, w których spowodowały 23% zgonów w 2012 roku (2, 3). Przewiduje się też wzrost globalnej zachorowalności (4). Przyczyną tej choroby mogą być zarówno czynniki wewnętrzne, jak i zewnętrzne (1). Do czynników ryzyka należą: palenie tytoniu, niewielka aktywność fizyczna oraz niewłaściwa dieta (4). Rozwój nowotworu jest związany z nabywaniem przez komórki nowotworowe pewnych cech, takich jak zdolność do podtrzymywania sygnalizacji związanej z proliferacją oraz unikanie śmierci komórkowej i sygnałów hamujących ich wzrost. Komórki te potrafią również powodować angiogenezę i są zdolne do nieograniczonych podziałów i tworzenia przerzutów (5). Mimo złożoności chorób nowotworowych i wywoływanej przez nie śmiertelności, liczba zgonów spowodowanych przez nowotwory złośliwe zmniejszyła się w niektórych krajach (na przykład w USA). Przyczyniło się do tego zmniejszenie palenia tytoniu, jak również postęp w zapobieganiu, wczesnym wykrywaniu i leczeniu tej choroby (2, 4, 5).
W związku z tym, że części nowotworów można zapobiec, skutecznym rozwiązaniem może być profilaktyka pierwotna, m.in. poprzez dietę zawierającą owoce (np. borówki, poziomki, maliny, winogrona), warzywa nieskrobiowe czy soję (4, 6). W leczeniu nowotworów wykorzystuje się chemioterapię, radioterapię, chirurgię, terapię hormonalną, immunoterapię i terapię celowaną (7). Chemioterapia jest ważną możliwością w leczeniu nowotworów, a do postępów w jej rozwoju znacząco przyczyniły się czynniki chemioterapeutyczne pochodzenia roślinnego. Wśród substancji pochodzenia roślinnego stosowanych obecnie w terapii nowotworów można wyróżnić winblastynę, winkrystynę (alkaloidy barwinka), paklitaksel oraz pochodne kamptotecyny i podofilotoksyny (8, 9).
Alkaloidy barwinka
Alkaloidy barwinka są grupą związków naturalnych lub półsyntetycznych, które można uzyskać z rośliny o nazwie Catharanthus roseus G. Don (syn. Vinca rosea L.) (10). Zaliczają się do nich winblastyna i winkrystyna, których izolacja rozpoczęła erę wykorzystywania substancji roślinnych jako związków przeciwnowotworowych (1, 11). Catharanthus roseus, należący do rodziny Apocynaceae, jest rośliną ozdobną i leczniczą. Wytwarza ponad 130 terpenoidowych alkaloidów indolowych. Winblastyna i winkrystyna, alkaloidy wykazujące działanie przeciwnowotworowe, są obecne w C. roseus tylko w niewielkich ilościach. Dlatego poszukuje się sposobów wydajnego wytwarzania tych związków przy użyciu roślinnych hodowli in vitro (12). Winblastyna i winkrystyna mają strukturę dimeryczną i powstają z połączenia katarantyny i windoliny. Różnią się od siebie pojedynczą grupą przyłączoną do części windolinowej – metylową w przypadku winblastyny i formylową w strukturze winkrystyny. Ta różnica wpływa na odmienną aktywność farmakologiczną i toksyczność tych związków (10, 12). Oprócz naturalnie występujących alkaloidów, istnieje szereg półsyntetycznych analogów, takich jak windezyna, winorelbina i winflunina (1).
Przeciwnowotworowe działanie alkaloidów barwinka opiera się na ich wpływie na mikrotubule, które są polimerami białkowymi złożonymi z heterodimerów α- i β-tubuliny i wykazują dynamikę, objawiającą się między innymi naprzemiennym wydłużaniem i skracaniem ich końców (11). Mikrotubule tworzą wrzeciono mitotyczne i są bardzo ważne w procesie mitozy, co sprawia, że są dobrym celem dla leków przeciwnowotworowych (11, 12). Winblastyna, jeden z alkaloidów barwinka, wiąże się z podjednostką β dimerów tubuliny. Może łączyć się szybko i odwracalnie z rozpuszczalną tubuliną albo wiązać się bezpośrednio z mikrotubulami (11). Alkaloidy barwinka wiążą się z dużym powinowactwem do końców mikrotubul oraz słabiej wzdłuż ich długości (10). W drugim przypadku, występującym przy wysokich stężeniach (> 1-2 μmol), dochodzi do dezintegracji mikrotubul poprzez rozdzielenie ich na spiralne protofilamenty, które mogą następnie tworzyć parakryształy – duże polimery tubuliny (10, 12). W wysokich stężeniach związki te powodują więc depolimeryzację mikrotubul i zniszczenie wrzeciona mitotycznego, co prowadzi do zablokowania komórek w stanie mitozy (11). Natomiast przy niskich stężeniach (< 1 μmol) alkaloidy barwinka hamują dynamikę mikrotubul i stabilizują je, wiążąc się z dużym powinowactwem do ich końców. Ponieważ dynamika mikrotubul wrzeciona mitotycznego jest bardzo ważna w przebiegu podziału komórkowego, powoduje to zahamowanie mitozy w stadium podobnym do metafazy i prowadzi do apoptozy (10, 11). Szybko dzielące się komórki nowotworowe są szczególnie wrażliwe na działanie alkaloidów barwinka (11).
Alkaloidy barwinka są powszechnie stosowane w terapii nowotworów, zarówno paliatywnej, jak i prowadzącej do wyleczenia (10, 12). Mogą być używane w kombinacji z innymi związkami, zwłaszcza że nie występuje oporność krzyżowa pomiędzy nimi a lekami alkilującymi DNA (10). Winblastyna jest stosowana w leczeniu ziarnicy złośliwej (choroby Hodgkina), chłoniaków nieziarniczych, raka jąder, piersi i płuc, nerwiaka płodowego i innych typów nowotworów (10, 12). W leczeniu choroby Hodgkina winblastyna może być stosowana jako element schematu zwanego w skrócie ABVD (doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna) (10). Innym połączeniem mającym zastosowanie w leczeniu tego typu nowotworu jest BEACOPP (bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon). W badaniu porównującym te dwa schematy leczenia wyniki wskazywały na lepszy pięcioletni czas przeżycia wolnego od progresji w przypadku stosowania zwiększonych dawek BEACOPP w porównaniu do ABVD, jednak ten pierwszy schemat wiązał się również z większym ryzykiem powikłań (13). Winkrystyna, oprócz leczenia ziarnicy złośliwej (na przykład jako składnik BEACOPP), jest stosowana w terapii ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), chłoniaków nieziarniczych, mięsaków i wielu innych rodzajów nowotworów oraz niezłośliwych zaburzeń hematologicznych (10, 12, 13). Półsyntetyczne alkaloidy barwinka również zostały zatwierdzone w różnych krajach jako leki przeciwnowotworowe. Windezyna jest stosowana w kilku krajach Europy i używa się jej w terapii ALL, a winorelbina została zaakceptowana jako lek przeciw niedrobnokomórkowemu rakowi płuca (NSCLC) (1).
Paklitaksel
Paklitaksel jest kolejnym związkiem pochodzenia roślinnego, który podobnie jak alkaloidy barwinka, wykazuje właściwości przeciwnowotworowe (1). Został on wyizolowany z kory cisa, Taxus brevifolia Nutt., w wyniku programu prowadzonego w latach 1960-1981 przez NCI (National Cancer Institute) i USDA (US Department of Agriculture). Program ten miał na celu poszukiwanie i identyfikację nowych związków roślinnych o właściwościach przeciwnowotworowych (14, 15). Ponieważ jednak wydajność izolacji paklitakselu z kory cisa jest niewielka, podejmowano próby uzyskania tego związku na drodze półsyntetycznej lub pełnej syntezy, przy czym ta ostatnia okazała się nieopłacalna (16). W strukturze paklitakselu, należącego do klasy taksanów, można wyróżnić pierścień taksanowy oraz łańcuch boczny przy węglu 13, który odpowiada za wiązanie się do mikrotubul i aktywność cytotoksyczną (14). Paklitaksel jest związkiem nierozpuszczalnym w wodzie, dlatego prowadzone są próby zsyntetyzowania jego analogów o lepszej rozpuszczalności, które dodatkowo byłyby mniej toksyczne i bardziej skuteczne w przypadku oporności nowotworów (1, 14). Przykładami półsyntetycznych pochodnych są docetaksel i kabazytaksel (1).
Paklitaksel, podobnie jak alkaloidy barwinka, jest lekiem przeciwmitotycznym, dla którego celem są mikrotubule (11). Związek ten wiąże się odwracalnie z podjednostką β-tubuliny przy jej końcu, w miejscu odmiennym od alkaloidów barwinka (11, 14). Miejsce wiązania paklitakselu znajduje się po wewnętrznej stronie mikrotubul, z którymi łączy się on z dużym powinowactwem, w przeciwieństwie do jego słabego wiązania z rozpuszczalną tubuliną. Efekt działania paklitakselu na mikrotubule jest zależny od jego stężenia. W przypadku wysokich stężeń związek ten stymuluje polimeryzację mikrotubul, a więc działa inaczej niż alkaloidy barwinka, które tę polimeryzację hamują. Mechanizm ten jest prawdopodobnie związany z wywołaniem zmian dostosowawczych tubuliny, które powodują zwiększenie wzajemnego powinowactwa wśród cząsteczek tego białka w obrębie mikrotubul. Niskie stężenia paklitakselu powodują natomiast stabilizację dynamiki mikrotubul bez zwiększania ich masy. Zjawisko to, występujące również przy niskich stężeniach alkaloidów barwinka, prowadzi do zablokowania lub spowolnienia mitozy i ostatecznie śmierci apoptotycznej komórki. Wydaje się, że to właśnie ten mechanizm związany z hamowaniem dynamiki mikrotubul wrzeciona podziałowego ma największe znaczenie w przypadku działania takich leków, jak paklitaksel, winblastyna i winkrystyna (11). Istnieją również dane, że klinicznie istotne stężenia paklitakselu mogą powodować śmierć komórki nie w wyniku zahamowania mitozy, ale poprzez podziały wielobiegunowe i nieprawidłową segregację chromosomów (15).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Khazir J, Mir BA, Pilcher L i wsp. Role of plants in anticancer drug discovery. Phytochem Lett 2014; 7:173-81.
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016; 66:7-30.
3. Wojciechowska U, Didkowska J, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2012 roku. Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2014.
4. Vineis P, Wild CP. Global cancer patterns: causes and prevention. Lancet 2014; 383:549-57.
5. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144:646-74.
6. Kałędkiewicz E, Lange E. Znaczenie wybranych związków pochodzenia roślinnego w diecie zapobiegającej chorobom nowotworowym. Post Fitoter 2013; (1):42-7.
7. Jones R. Cytotoxic chemotherapy: Clinical aspects. Medicine 2016; 44:25-9.
8. Pan L, Chai H-B, Kinghorn AD. Discovery of new anticancer agents from higher plants. Front Biosci 2012; 4:142-56.
9. Yousefzadi M, Sharifi M, Behmanesh M i wsp. Podophyllotoxin: current approaches to its biotechnological production and future challenges. Eng Life Sci 2010; 10:281-92.
10. Rowinsky E. The Vinca alkaloids. [In:] Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR i wsp. (eds.). Holland-Frei Cancer Medicine. 6th ed., BC Decker, Hamilton (ON) 2003.
11. Jordan MA, Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rev Cancer 2004; 4:253-65.
12. Almagro L, Fernández-Pèrez F, Pedreño MA. Indole alkaloids from Catharanthus roseus: bioproduction and their effect on human health. Molecules 2015; 20:2973-3000.
13. Mounier N, Brice P, Bologna S i wsp. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles ≥ 4 baseline): final results in stage III-IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol 2014; 25:1622-8.
14. Kampan NC, Madondo MT, McNally OM i wsp. Paclitaxel and its evolving role in the management of ovarian cancer. Biomed Res Int 2015; 2015:1-21.
15. Weaver BA. How taxol/paclitaxel kills cancer cells. Mol Biol Cell 2014; 25:2677-81.
16. Kohlmünzer S. Farmakognozja. Wyd 5, Wyd Lek PZWL, Warszawa 2007; 199, 487, 492.
17. Fabi A, Giannarelli D, Malaguti P i wsp. Prospective study on nanoparticle albumin-bound paclitaxel in advanced breast cancer: clinical results and biological observations in taxane-pretreated patients. Drug Des Devel Ther 2015; 9:6177-83.
18. Habib S, Delourme J, Dhalluin X i wsp. Bevacizumab and weekly paclitaxel for non-squamous non small cell lung cancer patients: a retrospective study. Lung Cancer 2013; 80:197-202.
19. Pommier Y. Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond. Nat Rev Cancer 2006; 6:789-802.
20. Patankar N, Waterhouse D. Nano-particulate drug delivery systems for camptothecins. Cancer Ther 2012; 8:90-104.
21. Pommier Y. Drugging topoisomerases: lessons and challenges. ACS Chem Biol 2013; 8:82-95.
22. Goto K, Ohe Y, Shibata T i wsp. Combined chemotherapy with cisplatin, etoposide, and irinotecan versus topotecan alone as second-line treatment for patients with sensitive relapsed small-cell lung cancer (JCOG0605): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17:1147-57.
23. Sadahiro S, Suzuki T, Tanaka A i wsp. A phase II trial of combined chemotherapy with oral S-1 and 24-hour infusions of irinotecan plus bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer. Oncology 2015; 88:353-9.
24. Khaled M, Jiang Z-Z, Zhang L-Y. Deoxypodophyllotoxin: a promising therapeutic agent from herbal medicine. J Ethnopharmacol 2013; 149:24-34.
25. Nitiss JL. DNA topoisomerase II and its growing repertoire of biological functions. Nat Rev Cancer 2009; 9:327-37.
26. Xiao X, Wang S, Xia S i wsp. Retrospective study of irinotecan/cisplatin followed by etoposide/cisplatin or the reverse sequence in extensive-stage small cell lung cancer. Oncol Targets Ther 2015; 8:2209-14.
27. Gang AO, Strøm C, Pedersen M i wsp. R-CHOEP-14 improves overall survival in young high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma compared with R-CHOP-14. A population-based investigation from the Danish Lymphoma Group. Ann Oncol 2012; 23:147-53.
28. Lü S, Wang J. Homoharringtonine and omacetaxine for myeloid hematological malignancies. J Hematol Oncol 2014; 7:2.
29. Lu J-J, Bao J-L, Chen X-P i wsp. Alkaloids isolated from natural herbs as the anticancer agents. Evid Based Complement Alternat Med 2012; 2012:485042.
otrzymano: 2017-05-15
zaakceptowano do druku: 2017-06-30

Adres do korespondencji:
*Aleksandra Gurgul
Zakład Biochemii Glikokoniugatów Instytut Zoologii i Badań Biomedycznych Wydział Biologii i Nauk o Ziemi Uniwersytet Jagielloński
ul. Gronostajowa 9, 30-387 Kraków
tel.: +48 (12) 664-50-06
e-mail: aleksandra.gurgul741@gmail.com

Postępy Fitoterapii 3/2017
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii