Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 5/2002, s. 161-165
Elżbieta Mazur
Rola zakażenia Chlamydia pneumoniae w chorobach układu krążenia
The role of Chlamydia pneumoniae infection in atherosclerosis
z Katedry i Zakładu Mikrobiologii Lekarskiej Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. Maria Kozioł-Montewka
Summary
The article reviews state-of-the-art knowledge on the role of Chlamydia pneumoniae infection in the genesis, progression and ultimate clinical manifestations of atherosclerosis. The results of some antibiotic intervention studies in patients with coronary artery disease and abdominal aortic aneurysm are included.
Miażdżyca jest chorobą o złożonej etiologii, posiadającą szereg dobrze poznanych czynników ryzyka, do których należą m. in. palenie papierosów, nadciśnienie i dyslipidemia. Różnice w występowaniu u chorych konwencjonalnych czynników ryzyka nie wyjaśniają jednak całkowicie czasowego i geograficznego zróżnicowania w pojawianiu się i ciężkości tej choroby – około 1/3 chorych z objawami miażdżycy nie posiada żadnego z najważniejszych czynników ryzyka. Z tego powodu poszukuje się innych czynników ryzyka np. związanych z procesami krzepnięcia, z reakcjami zapalnymi lub czynnikami zakaźnymi.
1. Miażdżyca jako choroba zapalna
Według współczesnego stanu wiedzy, miażdżycę uznaje się za chorobę zapalną. Proces aterogenezy rozpoczyna się od niewielkiego „początkowego uszkodzenia”, uruchamiającego odpowiedź zapalną, w której biorą udział limfocyty, makrofagi, komórki mięśni gładkich i komórki śródbłonka. Do czynników odpowiedzialnych za „początkowe uszkodzenie” zalicza się m.in. tlenek węgla obecny w dymie tytoniowym, hemodynamiczny nacisk („tarcie”) na komórki śródbłonka, podwyższony poziom cholesterolu, obecność utlenionego cholesterolu LDL; ostatnio zaczęto do nich zaliczać również czynniki zakaźne, takie jak wirus opryszczki, wirus cytomegalii, Helicobacter pylori i Chlamydia pneumoniae. Wczesne zmiany, czyli smugi tłuszczowe, mogą pojawiać się już w dzieciństwie. Zawierają one makrofagi, wypełnione związkami tłuszczowymi, które nazwano komórkami piankowatymi. Bardziej zaawansowane zmiany zawierają, obok komórek piankowatych, proliferujące komórki mięśni gładkich, fibroblasty i uszkodzone komórki śródbłonka. Zanurzone są one w martwiczym, nasyconym lipidami rdzeniu. Powierzchnię zmiany pokrywa włóknik.
Uznanie miażdżycy za chorobę zapalną spowodowało powrót zainteresowania czynnikami zakaźnymi i ich potencjalnym wpływem (sugerowanym przez Oslera na początku dwudziestego wieku) na zainicjowanie i progresję tej choroby.
2. Charakterystyka zakażeń wywoływanych przez Chlamydia pneumoniae
Chlamydia pneumoniae jest niedawno opisanym ludzkim patogenem, należącym do rodzaju Chlamydia. Związek Chlamydia pneumoniae z chorobami występującymi u ludzi po raz pierwszy wykazali Grayston i wsp. w 1986 roku, opisując przypadki zapalenia płuc, oskrzeli i gardła u waszyngtońskich studentów. Następnie wykazano związek tego drobnoustroju z innymi ostrymi chorobami dróg oddechowych, jak zapalenie zatok i zapalenie ucha środkowego.
Zakażenia C. pneumoniae występują na całym świecie. Częstość występowania zakażeń zależy od położenia geograficznego i zmienia się z roku na rok. Ludzie są jedynym znanym rezerwuarem C. pneumoniae, przenoszenie odbywa się drogą kropelkową. Okres inkubacji zakażenia wynosi 2-4 tygodni. Ma ono najczęściej przebieg bezobjawowy lub łagodny i w większości przypadków nie jest diagnozowane i rozpoznawane. Najczęściej rozpoznawanymi zakażeniami, wywoływanymi przez ten drobnoustrój, są zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli. Zapalenie płuc, wywołane przez C. pneumoniae, występuje sporadycznie lub epidemicznie. Okresy epidemiczne trwają kilka miesięcy. Ocenia się, że w okresach pozaepidemicznych, C. pneumoniae odpowiedzialna jest za 10% przypadków zapalenia płuc oraz 5% przypadków zapalenia oskrzeli i zatok. Objawy zapalenia płuc, wywołanego przez C. pneumoniae, są na ogół niecharakterystyczne. Najczęściej zaczyna się ono od bólu gardła, chrypki i bólu głowy. Chorzy odkrztuszają skąpą ilość plwociny, ale kaszel jest nasilony. Może utrzymywać się tygodniami, a nawet miesiącami. Początek i przebieg choroby określany jest najczęściej jako podostry, z niewysoką gorączką. Często podczas badania chorego nie stwierdza się gorączki, jedynie wywiad potwierdza jej występowanie. Przebieg zakażenia może być również dwufazowy, pierwszym etapem choroby bywa zapalenie gardła, a dopiero po jego zakończeniu pojawiają się bardziej typowe objawy zapalenia oskrzeli lub płuc. Liczba leukocytów w mm3 krwi nie ulega zmianie, ale OB jest często podwyższone. W łagodnych, leczonych ambulatoryjnie przypadkach, na zdjęciu rentgenowskim płuc występują pojedyncze subsegmentalne zmiany zapalne. Zmiany rozlane, obustronne, obserwowane są u chorych hospitalizowanych. W ciężkich przypadkach stwierdzano również wysięk opłucnowy. Większość przypadków zapalenia płuc ma przebieg łagodny i nie wymaga leczenia szpitalnego. Jednak nawet w tych przypadkach choroba trwa długo, pomimo stosowania odpowiednich antybiotyków, a kaszel i złe samopoczucie mogą utrzymywać się przez wiele tygodni po zakończeniu ostrego jej okresu. U starszych chorych zakażenie ma na ogół cięższy przebieg niż u młodych dorosłych. Cięższy przebieg obserwuje się również u chorych na przewlekłe choroby płuc oraz w przypadku zakażeń mieszanych, w których oprócz C. pneumoniae występują inne drobnoustroje – najczęstszym z nich jest Streptococcus pneumoniae. Przypadki te wymagają na ogół leczenia szpitalnego. Opisano również przypadki zapalenia płuc, wywołane przez C. pneumoniae u chorych z upośledzoną odpornością, zakażenia szpitalne oraz zakażenia o szczególnie ciężkim przebiegu, wymagające leczenia w oddziałach intensywnej terapii. Nie ma dotychczas danych wskazujących, że chorzy z upośledzoną odpornością są grupą bardziej narażoną na zakażenie tym drobnoustrojem.
Pierwotne zakażenie C. pneumoniae pojawia się na ogół w dzieciństwie lub w młodości, w późniejszym życiu często występują reinfekcje lub reaktywacje przetrwałej infekcji. Określa się je wspólną nazwą nawracających zakażeń. Na podstawie objawów klinicznych trudno jest zróżnicować pierwotne i wtórne zakażenie, niemniej jednak u większości chorych, u których zapalenie płuc, wywołane przez C. pneumoniae miało ciężki, wymagający hospitalizacji przebieg, stwierdzano nawracające zakażenia. Istnieją sugestie, że procesy autoimmunologiczne mogą odgrywać rolę w patogenezie nawracających zakażeń.
50% zakażeń C. pneumoniae to zakażenia mieszane z udziałem innych bakterii lub wirusów. W przypadkach infekcji mieszanych, C. pneumoniae może być patogenem, który zakaża jako pierwszy i wywołuje zahamowanie ruchu rzęsek nabłonka rzęskowego, co pozwala wtórnemu patogenowi na łatwiejszy dostęp do tkanki płucnej. Infekcje mieszane są bardzo często stwierdzane w zapaleniu zatok i zapaleniu ucha środkowego.
C. pneumoniae jest bezwzględnym pasożytem wewnątrzkomórkowym. Wiele zakażeń chlamydiowych to zakażenia bezobjawowe lub skąpoobjawowe, z tendencją do przewlekłości. Ochronne działanie przeciwciał po przebyciu zakażenia C. pneumoniae trwa przez czas ograniczony; przewlekłe zakażenie może wystąpić wtedy, kiedy chory nie jest w stanie wyeliminować patogenu. Zarówno przewlekłe, jak i nawracające zakażenia wywołują nasiloną reakcję zapalną.
Pierwotne zakażenie C. pneumoniae indukuje produkcję przeciwciał w klasie IgM i IgG, natomiast powtórne zakażenie wywołuje szybki wzrost miana przeciwciał klasy IgG i IgA, bez odpowiedzi w klasie IgM. Rola przeciwciał w ochronie przed powtórnym zakażeniem jest nieznana. U niektórych osób podwyższone miana IgG i IgA utrzymują się przez długi czas po zakończeniu ostrego okresu zakażenia – uważa się, że świadczą one o przejściu zakażenia w formę przewlekłą. Wykazano związek między podwyższonymi mianami swoistych przeciwciał w klasie IgG i IgA oraz obecnością krążących kompleksów immunologicznych zawierających antygen C. pneumoniae a wieloma przewlekłymi chorobami, takimi jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), sarkoidoza, astma oskrzelowa oraz choroba wieńcowa serca, tętniak aorty brzusznej, miażdżycowe zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej.
3. Związek zakażenia Chlamydia pneumonia z chorobami układu krążenia
Związek zakażenia C. pneumoniae z chorobami naczyń wieńcowych, tętnic szyjnych i obwodowych, opisano w wielu krajach, na podstawie badań seroepidemiologicznych, anatomopatologicznych i prac doświadczalnych. Zespół prof. P. Saikku w 1988 roku jako pierwszy opisał związek między obecnością swoistych przeciwciał anty-C. pneumoniae a chorobą wieńcową serca. Ten sam zespół wykrył obecność kompleksów immunologicznych, zawierających lipopolisacharyd (LPS) C. pneumoniae u ponad 60% chorych z ostrym zawałem serca. Opisano również związek między obecnością przeciwciał, skierowanych przeciwko C. pneumoniae a miażdżycą tętnic szyjnych. Alan Shor przy użyciu mikroskopu elektronowego wykrył w blaszce miażdżycowej obecność struktur, przypominających swym gruszkowatym kształtem C. pneumonie. C.-C. Kuo metodą immunohistochemiczną z użyciem przeciwciał monoklonalnych oraz Ann Lee Campbell metodą PCR wykazali, że struktury obserwowane przez Shora to istotnie C. pneumoniae. Udało się również wyhodować ten drobnoustrój ze skrawków tętnic; wykazano w ten sposób, że C. pneumoniae żyje i może namnażać się w tkance naczyń.
Związek między zakażeniem C. pneumoniae a miażdżycą wciąż jednak budzi kontrowersje – opublikowano również szereg prac, w których nie został on wykazany.
4. Patomechanizm udziału Chlamydia pneumoniae w rozwoju miażdżycy
Badania epidemiologiczne, badania na modelach zwierzęcych oraz badania molekularne wskazują na Chlamydia pneumoniae jako najbardziej prawdopodobny czynnik zakaźny, mogący brać udział w patogenezie miażdżycy. C. pneumoniae jako jedyny gatunek z rodzaju Chlamydia może namnażać się we wszystkich niemalże typach komórek, znajdujących się w blaszce miażdżycowej – w makrofagach, komórkach mięśni gładkich i komórkach śródbłonka. Co ciekawe, nie stwierdzono obecności tego drobnoustroju w otaczającej zmianę miażdżycową zdrowej tkance. Zakażenie komórek śródbłonka wzmaga ekspresję ich molekuł powierzchniowych, co ułatwia migrację neutrofili i makrofagów oraz ich adhezję i wywołuje odczyn zapalny. Wywołuje ono również sekrecję czynnika III (tromboplastyny tkankowej), co sugeruje, że C. pneumoniae może modulować aktywność procesów krzepnięcia. Zakażenie makrofagów przez C. pneumoniae powoduje wydzielanie cytokin, które przyczyniają się do podtrzymywania stanu zapalnego i progresji zmian miażdżycowych. Ponadto, zakażenie makrofagów przez C. pneumoniae lub stymulowanie ich chlamydiowym LPS-em, zapoczątkowuje przekształcanie się ich w komórki piankowate, które są charakterystyczne dla wczesnych zmian miażdżycowych. Powyższe dane wskazują, że zakażenie C. pneumoniae wywołuje szereg zmian zapalnych, charakterystycznych dla wczesnych i zaawansowanych zmian miażdżycowych.
Badania in vitro prowadzone na ludzkich makrofagach wykazały, że po dodaniu do podłoża cholesterolu LDL, makrofagi fagocytują go. Jeśli jednak makrofagi zakażono C. pneumoniae, fagocytowały one znacznie większe ilości LDL-u, a wiele z nich przekształcało się w komórki piankowate. Wykazano, że chlamydiowe białka szoku termicznego (hsp-60) są obecne w blaszce miażdżycowej i mogą wpływać regulująco na ekspresję TNF-alfa i metaloprotein macierzy, uczestnicząc w ten sposób w najistotniejszych mechanizmach rozwoju miażdżycy i jej następstw.
C. pneumoniae może odgrywać rolę przyczynową w wielu stadiach rozwoju miażdżycy – choroby rozwijającej się przez niemal całe życie. Może brać udział w zapoczątkowaniu choroby, jak też w różnych etapach jej rozwoju; może również przyspieszać jej rozwój. Wczesne badania na modelach zwierzęcych potwierdzają udział C. pneumoniae, działającej synergistycznie z lipidami, w rozwoju i przyspieszaniu progresji choroby, nie wykluczają jednak udziału tego patogenu w jej zapoczątkowaniu. C. pneumoniae może również uczestniczyć w końcowych etapach choroby, kiedy powikłania miażdżycy doprowadzają do zawału serca lub udaru mózgu (ryc. 1).
Ryc. 1. Mechanizmy patogenetyczne na drodze których zakażenie Chlamydia pneumoniae może wpływać na rozwój miażdżycy i choroby wieńcowej.
Według Lancet Infectious Diseases 2002; 2: 11-17 [1], reprodukowane za zgodą w polskiej wersji językowej.
5. Próby leczenia zakażenia C. pneumoniae w chorobach układu krążenia
Wyniki badań podstawowych i doświadczalnych stały się podstawą prób klinicznych, w których zastosowano leczenie antybiotykami chorych z rozpoznaną chorobą wieńcową. Gurfinkel i wsp. leczyli roksytromycyną chorych z niestabilną chorobą wieńcową. Opublikowane w 1997 roku wstępne wyniki wskazywały na zmniejszenie się liczby zaostrzeń choroby wieńcowej oraz zawałów serca i zgonów w grupie chorych leczonych antybiotykiem, w stosunku do grupy otrzymującej placebo. Jednak publikacja z 1999 roku, podsumowująca wyniki przeprowadzonych badań, nie wykazała istotnej statystycznie różnicy między grupą otrzymującą antybiotyk i placebo. Podobne wyniki do Gurfinkela i wsp. otrzymali Gupta i wsp., którzy leczyli azytromycyną chorych po świeżo przebytym zawale serca. Anderson i wsp. z kolei opublikowali wyniki badań leczenia azytromycyną chorych ze stabilną chorobą wieńcową. Autorzy ci wykazali spadek stężenia markerów ostrego zapalenia w osoczu, ale w czasie 6-miesięcznej obserwacji nie stwierdzili mniejszej liczby hospitalizacji, zawałów i zgonów w grupie leczonej antybiotykiem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
Obecnie trwają próby kliniczne, prowadzone na dużych grupach chorych z chorobą wieńcową serca. Należą do nich: WIZARD („weekly intervention with zithromax in atherosclerosis-related disorders”), ACES („azithromycin and coronary events study”), AZACS („azithromycin in acute coronary syndromes”), MARBLE („Might azithromycin reduce bypass-list events?”), CLAINF („C. pneumoniae and myocardial infarction”), PROVE-IT („pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy”). Łącznie około 20 tysięcy chorych bierze udział w tych badaniach, otrzymując antybiotyk lub placebo.
Próby leczenia antybiotykami zastosowano również u chorych z małymi tętniakami.
Mosorin i wsp. (Finlandia) badali 32 chorych, podzielonych losowo na dwie grupy – jedna otrzymywała doxycyklinę (150 mg dziennie) przez 3 miesiące, a druga placebo. Obserwację ultrasonograficzną tętniaków prowadzono przez 18 miesięcy. Współczynnik wzrostu tętniaka okazał się istotnie statystycznie niższy w grupie otrzymującej antybiotyk, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
Vammen i wsp. (Dania) badali 66 mężczyzn, których podzielono losowo na dwie grupy – jedna otrzymywała doustnie roxithromycynę (300 mg dziennie) przez 28 dni, a druga placebo. Obserwację ultrasonograficzną prowadzono również przez 18 miesięcy po zakończeniu terapii. Współczynnik wzrostu tętniaka obniżył się o 43% rocznie w grupie otrzymującej antybiotyk, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
Obecny stan wiedzy wskazuje na zapalne tło miażdżycy oraz potencjalną rolę etiologiczną różnych czynników zakaźnych, w szczególności zaś Chlamydia pneumoniae, w jej patogenezie. Prace seroepidemiologiczne potwierdziły istnienie związku między miażdżycą a zakażeniem C. pneumoniae. Różnymi metodami (PCR, metody immunohistochemiczne, immunofluorescencja in situ, metody hodowlane) potwierdzono obecność C. pneumoniae w zmianach miażdżycowych u ludzi i zwierząt. Wykazano, że C. pneumoniae może nasilać proces miażdżycowy poprzez różnorodne mechanizmy immunologiczne. W ostatnich kilku latach dokonał się znaczny postęp w rozumieniu wzbudzanych przez C. pneumoniae mechanizmów patogenetycznych, które potencjalnie mogą uczestniczyć w rozwoju miażdżycy i choroby wieńcowej. Wiadomo obecnie, że patogen ten może stymulować szereg komórek gospodarza zarówno do wydzielania mediatorów reakcji zapalnej, jak też wywoływać ich wzmożoną wrażliwość na te mediatory. Wiadomo również w jaki sposób czynniki wirulencji C. pneumoniae, przede wszystkim hsp60, oddziałują na komórki gospodarza oraz, że interakcje tych komórek z hsp60 wywołują odpowiedź immunologiczną i uczestniczą w procesach patogenetycznych zbieżnych z tymi, jakie zachodzą w rozwoju blaszki miażdżycowej i procesach autoimmunologicznych.
Trwające obecnie badania kliniczne, w których dużym grupom chorych podawane są antybiotyki, mogą pomóc potwierdzić lub wykluczyć związek przyczynowo-skutkowy między zakażeniem C. pneumoniae a chorobą wieńcową, która jest jedną z postaci klinicznych miażdżycy.
Wciąż jednak nie znamy odpowiedzi na następujące pytania:
1. Czy C. pneumoniae wywołuje miażdżycę?
2. Czy uczestniczy w jednym, czy wielu etapach rozwoju tej choroby?
3. Czy przyspiesza jej rozwój, czy, być może, bierze udział tylko w jej końcowym etapie, w którym powikłania miażdżycy doprowadzają m. in. do zawału serca?
Zaawansowanie badań, prowadzonych w wielu ośrodkach, daje nadzieję na uzyskanie odpowiedzi na te pytania, co z pewnością będzie miało implikacje praktyczne w postaci nowych strategii zapobiegania i leczenia miażdżycy.
Piśmiennictwo
1. Leinonen M., Saikku P.: Evidence for infectious agents in cardiovascular disease and atherosclerosis. Lancet Infectious Diseases 2002; 2:11. 2. Ngeh J. et al.:Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis – what we know and what we don´t. Clin. Microbiol. Infect. 2002; 8:2. 3. Wolski A. i wsp.: Związek zakażenia Chlamydia pneumoniae z patogenezą tętniaka aorty brzusznej. Pol. Merk. Lek., 2001, XI, 66, 491. 4. Mahony J.: Does Chlamydia pneumoniae play a role in atherosclerosis? Clinical Laboratory International 2002; 26(2):8. 5. Vammen S. et al.: Randomized double-blind controlled trial of roxithromycin for prevention of abdominal aortic aneurysm expansion. Br. J. Surg. 2001; 88:1066. 6. Mosorin M. et al.: Use of doxycycline to decrease the growth rate of abdominal aortic aneurysms: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. J. Vasc. Surg. 2001; 34(4):606. 7. Byrne G.I.: Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis: pathogenic mechanisms. Proceedings Fourth Meeting of the European Society for Chlamydia Research, Helsinki, Finland, August 20-23, 2000, Editor: P. Saikku, 376. 8. Grayston J.T.: Chlamydia pneumoniae (TWAR) and coronary heart disease: from hypothesis to treatment. Proceedings Fourth Meeting of the European Society for Chlamydia Research, Helsinki, Finland, August 20-23, 2000, Editor: P. Saikku, 380. 9. Huittinen T. et al.: Autoimmunity to human heat shock protein 60, Chlamydia pneumoniae infection, and inflammation in predicting coronary risk. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002; 22:431. 10. Niedźwiadek J. et al.: Serological markers of Chlamydia pneumoniae infection in patients with cardiovascular disease. Acta. Angiol. 2002; 8(2):55.
Medycyna Rodzinna 5/2002
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna