Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Fitoterapii 3-4/2005, s. 71-79
Justyna Ostrowska, Elżbieta Skrzydlewska
Aktywność biologiczna flawonoidów
The biological activity of flavonoids
Zakład Chemii Nieorganicznej i Analitycznej Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Elżbieta Skrzydlewska
Summary
Flavonoids are benzo-g-pirone compounds occuring in plants – in fruit and vagetables in particular – as well as in tea. Due to polyphenol structure of its particle, these compounds may protect cells against the toxic action of reactive oxygen species (ROS). Their antioxidative properties are connected with their ability to scavenge free radicals and the other oxidants, to chelate cupper and iron ions, to inhibit prooxidative enzymes activity, to induce enzymatic antioxidants and to protect non-enzymatic ones (preventing oxidation of small molecular antioxidant – a-tocophetol, ascorbic acid). Therefore flavonoids reveal properties to protect biological membranes against ROS action through prevention enzymatic and non-enzymatic lipid peroxidation and direct interaction with biological membrane. In addition to their proved antioxidative actions, flavonoids can influence the intensification of ROS generation in the presence of transitions metal ions, revealing prooxidative action in this way. Flavonoids also modify metabolism of xenobiotics, including carcinogens, through results of studies dealing with this problem are unonimous. Due to modification of cellular redox status as well as xenobiotics metabolism and inhibition of kinase activity, flavonoids slow down cancerogenic process.
Flawonoidy (nazywane też związkami flawonowymi) to duża grupa (około 7000) związków chemicznych, powszechnie występujących w roślinach. Ich obecność stwierdzono m.in. w owocach (szczególnie cytrusowych), warzywach (np. pomidorach, brokułach, papryce, sałacie), roślinach strączkowych, a także w licznych roślinach leczniczych. Dużą ilość flawonoidów zawierają też takie napoje jak herbata, zwłaszcza zielona i wino, głównie czerowne (1, 2). Związki te często są barwne i odpowiadają m.in. za czerwone i granatowe zabarwienie owoców jagodowych oraz pomarańczowe i żółte – owoców cytrusowych. Flawonoidy odgrywają znaczącą rolę w fizjologii roślin, wykazując działanie hormonów roślinnych i regulatorów wzrostu, przenośników energii w systemach fotosyntezy, inhibitorów i prekursorów enzymatycznych, a także barwników (1). Ponadto chronią komórki roślinne przed szkodliwym działaniem słońca, grzybów i owadów (3). Wprowadzone do organizmu człowieka lub zwierząt mogą pełnić podobną rolę jak witaminy. W związku z powyższym wiele roślin, w których występują flawonoidy (np. Ginkgo biloba, Camelia sinensis), jest obecnie wszechstronnie wykorzystywanych w profilaktyce i leczeniu rozmaitych schorzeń (4, 5).
Budowa i metabolizm flawonoidów
Podstawową strukturę cząsteczki flawonoidów stanowią dwa pierścienie benzenowe (A i B), pomiędzy którymi znajduje się heterocykliczny pierścień piranu lub pironu (C) (ryc. 1). Ogromna różnorodność flawonoidów wynika z faktu, że atomy węgla pierścieni A, B i C mogą ulegać hydroksylacji, metoksylacji oraz glikozydacji za pomocą mono- lub oligosacharydów, a także acylacji w różnych pozycjach (6). Stwierdzono, że na przykład kwercetyna (3,5,7,3´,4´-pentahydroksyflawon) występuje w materiale roślinnym w postaci ponad 140 różnych strukturalnie pochodnych (7).
W cząsteczkach większości naturalnych flawonoidów pierścień A zawiera dwie grupy hydroksylowe w pozycji 5 i 7, a pierścień B grupę hydroksylową w pozycji 3 (zwaną grupą katecholową). W związku z tym związki te należą do polifenoli. Flawonoidy mogą występować w dwóch postaciach izomerycznych – flawonoidowej i izoflawonoidowej (ryc. 1 a, b). W cząsteczce flawonoidów przy atomie węgla w pozycji 2 pierścienia heterocyklicznego, znajduje się zwykle grupa hydroksylowa lub podstawnik fenylowy, w izoflawonoidach są one usytuowane przy atomie węgla w pozycji 3. W zależności od obecności lub nieobecności grupy karbonylowej w pozycji 4 pierścienia C, obecności lub nieobecności wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycji 2 i 3 pierścienia C oraz liczby grup hydroksylowych, wśród flawonoidów można wyróżnić flawony, flawanony, flawan-3-ole (zwane inaczej katechinami), flawon-3-ole oraz chalkony (ryc. 1, tab. 1).
Ryc. 1. Podstawowe struktury cząsteczek flawonoidów: a – postać flawonoidowa, b – postać izoflawonoidowa; gl – reszta glukozowa; ru – reszta rutynozowa, me – grupa metylowa
Tabela 1. Klasy i budowa powszechnie występujących flawonoidów.
KlasaFlawonoidyPozycja substytucji
357
Flawan-3-ole(+) KatechinaOHOHOHOHOHH
AntycyjanidynyCyjanidyna
Pelargonidyna
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
H
H
H
FlawonyApigenina
Diosmina
Luteolina
H
H
H
OH
OH
OH
OH
Oru
OH
H
OH
OH
OH
Ome
OH
H
H
H
FlawanonyNaryngenina
Naryngina
Hesperetyna
Hesperedyna
H
H
H
H
OH
OH
OH
OH
OH
Oru
OH
Oru
H
H
OH
OH
OH
OH
Ome
Ome
H
H
H
H
ChalkonyFloretyna
Aflorydzyna
OH
Ogl
OH
H
OH
OH
H
H
H
H
OH
OH
Flawon-3-oleKwercetyna
Kemferol
Myrycetyna
Fisteina
Moryna
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
H
OH
OH
OH
OH
OH
OH
H
H
OH
OH
H
OH
OH
OH
OH
OH
H
H
OH
H
H
Ze względu na obecność w cząsteczce znacznej liczby grup hydroksylowych, flawonoidy wykazują właściwości antyoksydacyjne. Siła ich antyoksydacyjnego działania zależy od liczby i położenia grup hydroksylowych (6). Zdolności antyoksydacyjne związków obdarzonych większą liczbą grup hydroksylowych są silniejsze. Wykazano, że myrycetyna (mająca 6 grup hydroksylowych) wykazuje większe zdolności antyoksydacyjne niż np. kemferol – mający 4 grupy hydroksylowe (8). Spośród obecnych w cząsteczce grup hydroksylowych szczególnie istotna jest obecność dwóch grup w pierścieniu B w pozycji orto (tab. 2) (9). Mimo, iż wykazano, że cząsteczka zawierająca grupy hydroksylowe w położeniu para wykazuje wyższą aktywność antyoksydacyjną niż struktura zawierająca ugrupowanie orto, jednak struktura taka występuje tylko w niektórych, rzadko spotykanych flawonoidach (6). Obecność grup hydroksylowych w położeniu meta nie wpływa natomiast na właściwości antyoksydacyjne związku. Obecność dodatkowo trzeciej grupy hydroksylowej w położeniu 5´ nasila zdolności antyoksydacyjne flawonoidów (9). Hydroksylacja pierścieni benzenowych w pozycji 5 i 7 może podwyższać właściwości antyoksydacyjne flawonoidu, co wykazano porównując zdolności antyoksydacyjne kwercetyny, flawonoidu, który ma grupy hydroksylowe w tych pozycjach, z właściwościami antyoksydacyjnymi 3,3´,4´-trihydroksyflawanonu (10). Izoflawony, izoflawanony i izoflawany, mające w swej cząsteczce ugrupowanie 6,7,4´-trihydroksy- oraz 6,7-dihydroksylowe, wykazują bardzo wysoką aktywność antyoksydacyjną, zwłaszcza w fazie lipidowej. W badaniach in vitro wykazano, że obecność grupy metoksylowej w cząsteczce flawonoidu, ze względu na jej znaczne rozmiary przestrzenne oraz zablokowanie grupy hydroksylowej, wpływa na obniżenie właściwości antyoksydacyjnych związku. Istnieją jednak dane wykazujące, że metylacja grupy hydroksylowej atomu węgla C7 w izoflawonoidach nie obniża zdolności do hamowania procesu peroksydacji (11-13).
Tabela 2. Ugrupowania obecne we flawonoidach, które nadają im największą aktywność antyoksydacyjną.
Ugrupowanie aktywneDziałanie antyoksydacyjne
Grupa (o-dihydroksylowa) katecholowa w pierścieniu Bwykazuje dużą zdolność wychwytywania rodników tlenowych, jednak nie przyczynia się przez swe reakcje do ochrony przed peroksydacją lipidów w mitochondriach mózgu szczura
Ugrupowanie pirogalolowe (trihydroksylowe) w pierścieniu Bnadaje cząsteczce wyższą aktywność antyoksydacyjną. Podwójne wiązanie pomiędzy węglem C2 i C3 w pierścieniu C przyczynia się do wzrostu zdolności wychwytywania rodników, ponieważ po reakcji z rodnikiem powstaje stabilny rodnik fenoksylowy
Ugrupowanie 4-okso (grupa ketonowa, podwójne wiązanie pomiędzy węglem C4 pierścienia C i atomem tlenu)szczególnie w obecności podwójnego wiązania pomiędzy C2 i C3, wzrasta zdolność wychwytywania rodników dzięki zdelokalizowanym elektronom pierścienia B
Grupa hydroksylowa przy węglu C3 pierścienia Cwykazuje szczególnie silne zdolności wychwytywania rodników spotęgowane obecnością podwójnego wiązania pomiędzy węglem C2 i C3 oraz grupowania 4-okso (jest to najbardziej korzystne połączenie dla nadania cząsteczce zdolności wychwytywania rodników)
Grupy hydroksylowe przy węglu C5 i C7mogą także zwiększać zdolności do wychwytywania wolnych rodników w wielu reakcjach wolnorodnikowych.
W roślinach flawonoidy występują najczęściej w postaci sacharydów, takich jak glikozydy, ramnozydy, glukoramnozydy, galaktozydy i arabinozydy (14). Reszta sacharydowa przyłączona jest zazwyczaj do atomu węgla w pozycji 3 lub 7. W badaniach in vitro stwierdzono, że ze względu na zablokowanie przez resztę cukrową grup hydroksylowych, glikozydy wykazują słabsze właściwości antyoksydacyjne w porównaniu do odpowiednich aglikonów (14). Wykazano ponadto, że różnice we właściwościach antyoksydacyjnych zależą również od rodzaju reszty sacharydowej obecnej w cząsteczce. Stwierdzono, że glikozydacja grupy hydroksylowej przy węglu w pozycji 3 cząsteczką monosacharydu nie obniża zdolności antyoksydacyjnych flawonoidów, natomiast aktywność antyoksydacyjna jest istotnie niższa w przypadku glikozydacji resztą disacharydową (14).
Jednak badania przeprowadzone w warunkach in vivo wskazują na brak zależności pomiędzy obecnością grupy metoksylowej lub reszty węglowodanowej w cząsteczkach flawonoidów, a ich działaniem antyoksydacyjnym w organizmie zwierząt (15). Przypuszcza się, że spowodowane jest to faktem, iż w jelitach obecne są bakterie zawierające glikozydazy, enzymy katalizujące reakcje hydrolizy reszt cukrowych z glikozydów flawonoidów (15). Powstałe w wyniku ich działania aglikony ulegają następnie metabolizmowi w sposób właściwy dla flawonoidów. Wprowadzone do przewodu pokarmowego, pod wpływem transferazy urydyno-5´-difosfoglukurozynylowej zawartej w śluzówce jelita, tworzą koniugaty z kwasem glukuronowym i w tej formie są wchłaniane przez śluzówkę jelita, przy czym wykazano, że np. b-glukozyd kwercetyny jest wchłaniany łatwiej niż w formie aglikonu (16). Istnieją jednak doniesienia wskazujące na brak wchłaniania aglikonów, czy też ich metabolitów z układu trawiennego do krwiobiegu (17). Koniugaty flawonoidów po wchłonięciu przez żyłę wrotną przenoszone są do wątroby, gdzie pod wpływem fenolosulfotransferazy tworzą koniugaty z jonami siarczanowymi (18). Pod wpływem O-metylotransferazy katecholowej, w wątrobie i nerce, flawonoidy ulegają metylacji i w takiej postaci rozprowadzane są z krwiobiegiem po całym organizmie oraz wydalane są do żółci i moczu (18).
Stwierdzono, że we krwi katechiny występują głównie w postaci koniugatów, a istnienie glukuronianów i siarczanów wykazano w moczu szczura i człowieka (18). Nie wszystkie jednak flawonoidy wydalane są do moczu – np. kwercetyna i jej koniugaty, po jej przyjęciu doustnym zostały zidentyfikowane tylko w osoczu krwi (19). Oprócz tworzenia koniugatów flawonoidy ulegają w organizmie także innym przemianom, np. większość galusanu epigalokatechiny zanim zostanie wchłonięta z jelit, ulega przemianom pod wpływem esterazy katecholowej bakterii jelitowych, w których pierwszym etapem jest hydroliza cząsteczki galusanu epigalokatechiny z odłączeniem reszty kwasu galusowego (20). Powstająca epigalokatechina pod wpływem mikroflory bakteryjnej ulega degradacji z utworzeniem związków typu hydroksyfenylowalerolaktonu (20). Powstałe metabolity, podobnie jak niezmienione flawonoidy, ulegają następnie glukuronidacji, sulfatacji i metylacji, a produkty ich metabolizmu – głównie glukuroniany i siarczany, zostały zidentyfikowane we krwi i moczu zarówno ludzi, jak i zwierząt (20). Wykazano, że powstające w powyższych procesach metabolity mają niezmienioną strukturę ugrupowań odpowiedzialnych za aktywność antyoksydacyjną tych związków i wykazują właściwości antyoksydacyjne podobne do właściwości niezmienionych flawonoidów.
Antyoksydacyjne właściwości flawonoidów
Podczas oddziaływania na organizm różnych drobnoustrojów oraz podczas rozwoju zakażenia dochodzi do aktywacji fagocytów, wytwarzających duże ilości anionorodnika ponadtlenkowego, który podczas dalszych przemian stanowi źródło innych reaktywnych form tlenu (RFT) (9). Powstające RFT mogą być przyczyną uszkodzenia składników komórek, w wyniku czego może dochodzić do wytworzenia się stanów zapalnych i licznych uszkodzeń tkankowych.
Dzięki strukturze polifenolowej flawonoidy wykazują silne właściwości antyoksydacyjne. W licznych eksperymentach wykazano, że mogą one charakteryzować się następującymi właściwościami:
1) hamowaniem powstawania RFT (21),
2) chelatowaniem oraz redukowaniem jonów metali przejściowych (22),
3) wychwytywaniem RFT (anionorodnika ponadtlenkowego) (22, 23), rodników nadtlenowych (24), hydroksylowych (10, 25) i wygaszaniem tlenu singletowego (24),
4) przerywaniem kaskady reakcji wolnorodnikowych (poprzez wychwyt rodników lipidowych oraz alkoksylowych (10, 26)) prowadzących do peroksydacji lipidów,
5) ochranianiem antyoksydantów – askorbinianu w cytozolu (działanie ochronne jest wzajemne gdyż askorbinian może również wpływać ochronnie na flawonoidy narażone na uszkodzenia oksydacyjne) oraz tokoferoli w błonach biologicznych.
Flawonoidy zapobiegają tworzeniu się rodników tlenowych poprzez hamowanie aktywności enzymów biorących udział w ich wytwarzaniu (10, 25, 27). Wykazano, że flawonoidy obniżają aktywność oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego powstawanie anionorodnika ponadtlenkowego, przy czym ich sposób działania jest różny (28). Stwierdzono, że 7-hydroksyflawony hamują aktywność tego enzymu kompetycyjnie, natomiast 3´,4´- lub 3´,4´,5´-hydroksyflawony są inhibitorami niekompetycyjnymi (29). Flawonoidy obniżają także aktywność uczestniczącej w generowaniu anionorodnika ponadtlenkowego błonowej oksydazy NADPH (30). Również aktywność mieloperoksydazy, enzymu katalizującego wytwarzanie anionu tlenochlorowego, jest obniżana przez flawonoidy (31). Wykazano, że działanie flawonoidów może prowadzić nawet do całkowitej inaktywacji tego enzymu (10). Flawonoidy zapobiegają powstawaniu RFT również poprzez chelatowanie jonów metali przejściowych (głównie miedzi i żelaza), będących katalizatorami reakcji prowadzących do powstania RFT, głównie rodnika hydroksylowego (32, 33).
Antyoksydacyjne właściwości flawonoidów przejawiają się również ich zdolnością do unieczynniania już wytworzonych rodników tlenowych. Do rodników, które najłatwiej są wychwytywane przez flawonoidy, zaliczyć możemy anionorodnik ponadtlenkowy, rodnik hydroksylowy, tlen singletowy oraz rodniki lipidowe (25). Szczególnie efektywna jest reakcja flawonoidów z rodnikiem hydroksylowym, który łatwo reaguje ze związkami aromatycznymi. Flawanole, a przede wszystkim katechiny izolowane z zielonej herbaty, wykazują zdolność do wychwytywania nadtlenku wodoru i anionorodnika ponadtlenkowego, generowanego w układzie ksantyna-oksydaza ksantynowa (10). Wykazano, że w wyniku wychwytywania anionorodnika ponadtlenkowego i tlenu singletowego flawonoidy ulegają przekształceniu w stabilne produkty (34-36), natomiast wychwyt innych rodników prowadzi do powstania produktów niestabilnych, ulegających dalszym reakcjom rodnikowym (37).
Właściwości antyoksydacyjne flawonoidów potwierdzono także w badanich in vivo. Stwierdzono, że spożywanie flawonoidów wraz z dietą przyczynia się do wzrostu zdolności antyoksydacyjnych organizmu. Przejawia się to przede wszystkim wzrostem aktywności enzymów antyoksydacyjnych (dysmutazy ponadtlenkowej, peroksydazy glutationowej i katalazy), obserwowanym głównie w wątrobie, jelicie cienkim i płucach oraz wzrostem stężenia antyoksydantów niskocząsteczkowych (askorbinianu oraz a-tokoferolu) (10).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Postępy Fitoterapii 3-4/2005
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii