Wybrane aspekty farmakoterapii w ciąży

Podejmując decyzję o podawaniu leków kobiecie ciężarnej należy uwzględnić nie tylko ich wpływ na organizm matki lecz również wziąć pod uwagę ewentualne konsekwencje zastosowania tego leczenia dla płodu. Bardzo istotnym z punktu widzenia prowadzenia prawidłowej terapii matki jest ocena zmienionej farmakokinetyki podawanych leków oraz ich innej dystrybucji co zmieniać może zarówno dawki jak i częstotliwość podawanych leków.

Substancje farmakologiczne przechodzą do płodu głównie przez łożysko oraz w znacznie mniejszym stopniu przez błony płodowe pozałożyskowe do płynu owodniowego. Podane leki metabolizowane są w organizmie matki jak również w tkankach płodu i popłodu.

Powszechnie znanym jest fakt, że niektóre leki podawane w pierwszym trymestrze ciąży mogą wywołać efekt teratogenny. Z tego względu wszelkie środki farmakologiczne stosowane w tym okresie ciąży powinny być zalecane tylko w uzasadnionych sytuacjach. Obecnie we wszystkich informacjach o lekach, zamieszcza się dane dotyczące ich potencjalnego wpływu teratogennego, jak również inne zastrzeżenia dotyczące stosowania tych leków u ciężarnych, w początkowym okresie ciąży.

Z odmienną sytuacją mamy do czynienia w przypadku podawania leków w trzecim trymestrze ciąży i okresie przedporodowym. Nie istnieje już niebezpieczeństwo wystąpienia wad rozwojowych, natomiast możliwy jest niepożądany wpływ tych leków na czynność narządów, układów oraz metabolizm płodu i noworodka. W pewnych sytuacjach ciężarnej kobiecie podajemy leki w celu leczenia płodu. Przykładem takiego postępowania jest między innymi zastosowanie tokolityków w resuscytacji wewnątrzmacicznej, glikokortykosterydów w stymulacji dojrzewania płuc płodu oraz leków nasercowych w niektórych zaburzeniach rytmu serca płodu.

Ważny problem kliniczny w opiece perinatalnej stanowi również grupa pacjentek przewlekle chorych, ze schorzeniami ogólnoustrojowymi. U pacjentek po transplantacji narządów oraz cierpiących na schorzenia przewlekłe ekspozycja rozwijających się płodów na środki farmakologiczne ma miejsce przez okres całej ciąży.

Przeszczepianie narządów jest uznaną metodą leczenia chorych ze schyłkową niewydolnością organów. Wyniki transplantacji są coraz lepsze, a dzięki wprowadzeniu nowych, skuteczniejszych leków okres przeżycia pacjentów z przeszczepionym organem staje się coraz dłuższy oraz w istotny sposób poprawia się jakość ich życia. Powrót do zdrowia i normalnego stylu życia wyzwala u kobiet w wieku rozrodczym naturalną potrzebę macierzyństwa. W literaturze znajdujemy liczne doniesienia o udanych ciążach u pacjentek po przeszczepach nerki, wątroby, serca, płuco-serca, trzustki i szpiku kostnego. W Polsce odnotowano porody u pacjentek po transplantacji nerki, serca i wątroby. Kobiety po przeszczepach narządowych wymagają szczególnego podejścia, z uwagi na zachodzące zmiany adaptacyjne w przeszczepionym narządzie w trakcie trwania ciąży. Wzrost objętości krwi krążącej, masy ciała, metabolizmu, zwiększenie filtracji kłębkowej może zwiększać szybkość eliminacji leków immunosupresyjnych. Zmieniony metabolizm leków immunosupresyjnych w ciąży i połogu wymaga monitorowania tych leków we krwi. Większość z nich przechodzi przez łożysko i może być metabolizowana w jednostce matczyno-płodowej, potencjalnie działając immunosupresyjnie i teratogennie na płód. Stała immunosupresja u matki zwiększa ryzyko infekcji wewnątrzmacicznej.

Najczęściej stosowanymi lekami po transplantacji narządu w ciąży są sterydy nadnerczowe, Cyklosporyna A i Azathiopryna. W świetle piśmiennictwa światowego, stosowania leków immunosupresyjnych wydaje się bezpieczne dla płodu. Sterydy nadnerczowe przechodzą przez łożysko, ale ich stężenie we krwi matki jest 10 razy wyższe niż u płodu. U kobiety ciężarnej mogą wywoływać retencję sodu i wody oraz oporność na insulinę, co może przyczyniać się do zaostrzenia nadciśnienia i rozwoju cukrzycy. W małych ilościach przechodzą do mleka i nie stanowią przeciwwskazania do karmienia. Długo stosowane sterydy powodują osłabienie tkanki łącznej, przez co zwiększają ryzyko przedwczesnego pęknięcia pęcherza płodowego i odpłynięcia płynu owodniowego w ciąży.

Cyklosporyna A zwiększa ryzyko porodów przedwczesnych, opóźnionego rozwoju płodu i jego niskiej masy urodzeniowej. Lek przechodzi przez łożysko i jego stężenie we krwi płodu może być zbliżone do stężenia we krwi matki. Przechodzi do mleka i stanowi przeciwwskazanie do karmienia piersią. CsA hamuje proces apoptozy - czyli zaprogramowanej śmierci komórek. W warunkach doświadczalnych zaburza proces selekcji pozytywnej i negatywnej w grasicy, co teoretycznie może powodować występowanie schorzeń z autoagresji u dzieci. U matki wywołuje nadciśnienie, niedokrwistość, hirsutyzm, dnę, przerost dziąseł i wykazuje toksyczny wpływ na wątrobę i nerki.

Stosowana od wielu lat u chorych po przeszczepieniu nerki Azathiopryna może zwiększać częstość wad wrodzonych u płodu, wywoływać supresję szpiku kostnego (trombocytopenię i lekopenię), uszkodzenie toksyczne wątroby i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. U płodu główne zagrożenia to wcześniactwo i wewnątrzmacicze zahamowanie wzrostu płodu (IUGR). Wady wrodzone obserwowano przed erą CsA, kiedy to stosowano wyższe dawki Azathiopryny.

Poród przedwczesny jest jednym z ważniejszych problemów współczesnej medycyny perinatalnej ze względu na wysoki wskaźnik umieralności okołoporodowej w tej grupie noworodków.

Etiologia porodu przedwczesnego jest złożona i trudno jest w większości przypadków ustalić przyczynę wystąpienia przedwczesnej czynności skurczowej macicy. Z tych powodów leczenie zagrażającego porodu przedwczesnego ma charakter objawowy. W chwili obecnej do tokolizy, czyli farmakologicznego zahamowania przedwczesnej czynności skurczowej macicy, stosujemy leki b-mimetyczne, blokery wolnego kanału wapniowego, siarczan magnezu oraz inhibitory syntetazy prostaglandyn. Najskuteczniejszymi i najczęściej stosowanymi lekami tokolitycznymi są b-mimetyki takie jak: salbutamol, fenoterol, rytodryna i terbutalina, przy czym w Europie najpopularniejsze są dwa pierwsze. Wyniki tokolizy uzyskanej za pomocą leków b-mimetycznych wskazują, że ich skuteczność w odniesieniu do zahamowania czynności skurczowej macicy i przedłużenia czasu trwania ciąży powyżej 37 tygodnia wynosi około 60-70% oraz, że przy ich zastosowaniu udaje się czasami przedłużyć czas trwania ciąży o wiele dni, nawet po przedwczesnym odpłynięciu płynu owodniowego. Leki z tej grupy łatwo przechodzą przez łożysko i w surowicy krwi płodu osiągają stężenia około 10% stężeń stwierdzanych we krwi matki. Dawka maksymalna przy podawaniu doustnym wynosi 24 mg dziennie, natomiast przy wlewie dożylnym od 10 do 45 mg/min.

Wpływ b-mimetyków na płód może dokonywać się bezpośrednio lub za pośrednictwem zmian w organizmie matki, takich jak zmiany w metabolizmie, czy też zwiększony przepływ maciczno-łożyskowy związany ze spadkiem oporu naczyniowego w łożysku. Przykładem bezpośredniego działania b-mimetyków na płód może być wzrost poziomu hormonu wzrostu stwierdzanego we krwi pępowinowej. W przypadku zmian hemodynamicznych występują one u płodu z pewnym opóźnieniem i w mniejszym nasileniu. U płodów matek leczonych tymi lekami w ciąży częściej stwierdza się tachykardię, przedwczesne skurcze komorowe i zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Opisano również przypadki uszkodzenia serca płodu. Najlepiej udokumentowanym działaniem niepożądanym b-mimetyków na płód i noworodka jest wpływ na jego gospodarkę węglowodanową. Jest ona zaburzona, ponieważ b-mimetyki powodują zwiększenie glikodenolizy w wątrobie czego efektem jest hiperglikemia i w następstwie zwiększona sekrecja insuliny (laki z tej grupy zwiększają również uwalnianie insuliny bezpośrednio stymulując receptory b₂ wysepek Langerhansa). Zazwyczaj w wyniku przewlekłej tokolizy tymi lekami obserwuje się początkowo zwiększone uwalnianie insuliny przez trzustkę płodu, a następnie hiperglikemię płodową. Po porodzie natomiast obserwuje się następową hipoglikemię u noworodków.

Podsumowując, stymulacja receptorów b₁ powoduje pobudzenie pracy serca wywierając dodatni efekt chrono-, ino-, i batmotropowy, zwiększa się pojemność wyrzutowa serca oraz nasila lipoliza. Stymulacja b₂ receptorów powoduje poszerzenie łożyska naczyniowego i oskrzeli, zatrzymanie wody w organizmie, hypokaliemię oraz glikogenolizę. Pobudzenie lipolizy powoduje zwiększenie ilości we krwi wolnych kwasów tłuszczowych i glicerylu. Innym metabolicznym efektem działania b-mimetyków jest zwiększone przechodzenie jonów potasu do wnętrza komórek, co jest wynikiem zarówno zmian w zakresie gospodarki węglowodanowej, jak i bezpośredniego wpływu na wymianę jonów sodu i potasu przez błonę komórkową. b-mimetyki wywierają działanie antydiuretyczne wynikające ze wzrostu poziomu reniny osoczowej i aldosteronu, wpływa również na równowagę kwasowo-zasadową. Na podstawie badań przeprowadzonych na modelu doświadczalnym należy również rozważać wpływ leków b-mimetycznych na ontogenezę układu immunologicznego płodów. Receptory b występują powszechnie na komórkach układu immunologicznego. Wiele danych wskazuje na wpływ leków b₂-adrenergicznych na komórki biorące udział w immunologicznej odpowiedzi humoralnej oraz komórkowej i biorąc pod uwagę niedojrzałość rozwijającego się płodu oraz długotrwałość podawania agonistów b receptora skutki oddziaływania tych leków na układ immunologiczny są trudne do przewidzenia. Zmiany czynności układu immunologicznego mogą utrzymywać się jedynie przez okres podawania leku, mogą jednak dotyczyć również okresu noworodkowego i niemowlęcego i w konsekwencji rzutować na rozwój dziecka.

W wielu ośrodkach, głównie w USA terapię porodu przedwczesnego rozpoczyna się od stosowania sierczanu magnezu. Argumentem przemawiającym za wyższością tego leczenia nad stosowanymi w Polsce z wyboru b-mimetykami jest jego skuteczność, zbliżona do b-mimetyków oraz słabsze działania niepożądane. Jednym bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania siarczanu magnezu jest nużliwość mięśni (miastenia gravis). Terapeutyczne oraz bezpieczne stężenie magnezu w surowicy, nie powinno przekraczać 5-8 mg%. W przypadku przedawkowania leku u ciężarnej może dojść do osłabienia (kontrola odruchów ścięgnistych), bólów w klatce piersiowej, nudności oraz senności. Względnymi przeciwwskazaniami do stosowania siarczanu magnezu jest niewydolność nerek, astma oskrzelowa oraz choroby serca (zaburzenia rytmu). Zwykle terapię rozpoczyna się od podania dożylnego 4 gramów siarczanu magnezu w ciągu 20 minut, a następnie stosuje się ciągły wlew dożylny 2 g/godzinę ewentualnie zwiększając dawkę, aż do osiągnięcia efektu tokolitycznego.

W literaturze istnieją doniesienia opisujące negatywny wpływ tokolizy siarczanem magnezu na płód i noworodka. W czasie monitorowania stanu płodu obserwuje się rzadsze ruchy oddechowe, zaburzenia przepływu w tętnicy środkowej mózgu, obniżenie podstawowej czynności serca płodu, opóźnioną reakcję na test wibroakustyczny i obniżenie zmienności krótkoterminowej. Wykazano związek między dożylnym podawaniem siarczanu magnezu w celu uzyskania efektu tokolitycznego u pacjentek z zagrażającym porodem przedwczesnym i występowaniem nieprawidłowości w mineralizacji kości płodu i noworodka. Zmiany te oceniane radiologicznie obserwowano u noworodków matek otrzymujących powyższe leczenie dłużej niż 7 dni. Z tego powodu należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia nieprawidłowości układu kostnego w okresie noworodkowym i niemowlęcym oraz poinformować matkę o konieczności kontroli ortopedycznej u dziecka (krzywica wrodzona).

Rozważając możliwość zastosowania siarczanu magnezu w leczeniu przedwczesnej czynności skurczowej pod kątem jej wpływu na noworodka, należy również wziąć pod uwagę zależność między podawaniem tego leku i występowaniem mózgowego porażenia dziecięcego u dzieci matek poddanych takiej terapii. Stwierdzono, że ekspozycja na siarczan magnezu w życiu płodowym wiąże się z rzadszym występowaniem mózgowego porażenia dziecięcego, w grupie dzieci urodzonych przedwcześnie z masą poniżej 1500 g (very low birthweight), należy się jednak liczyć w przypadku szybkiego porodu, z depresją układu oddechowego, albowiem magnez jest eliminowany powoli. Przez 3-4 dni może występować obniżone napięcie mięśniowe, czasami obserwuje się niedrożność smółkową jelit. Rzadko obserwuje się zaburzenia gospodarki elektrolitowej w postaci hipo- i hipercalcemii, hypermagnezemii.

Kolejną grupą leków znajdujących zastosowanie w terapii porodu przedwczesnego są inhibitory syntezy prostaglandyn (kwas acetylosalicylowy, indometacyna, naproksen). Stosowanie tej terapii jest obarczone występowaniem poważnych powikłań ze strony noworodka i w wielu ośrodkach nie znajduje ona zastosowania u ciężarnych. W celu zahamowania czynności skurczowej macicy stosowano następujące dawki dobowe leków: indometacyna 100-150 mg, naproksen 750-1200 mg i kwas acetylosalicylowy - około 4 gramów. Jednym z częściej opisywanych powikłań po stosowaniu indometacyny jest przedwczesne zamknięcie przewodu Botala. W piśmiennictwie opisano przypadki obrzęku oraz śmierci wewnątrzmacicznej płodu w przypadku występowania wrodzonych wad serca (stenoza aortalna) podczas stosowania u matki indometacyny, podkreślając, że występowanie takich wad jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania antagonistów syntezy prostaglandyn u ciężarnych. Inne doniesienia wskazują, że w przypadku stosowania indometacyny u ciężarnych w terapii porodu przedwczesnego istnieje ryzyko wystąpienia uszkodzenia nerek płodu i noworodka. W sytuacji, gdy indometacyna stosowana jest przez krótki okres, zaburzenia czynności nerek mogą być niewielkie i przejściowe. Opisano jednak ciężkie uszkodzenie nerek przy dłuższym stosowaniu tego leku, które dawało objawy znacznego małowodzia, a u noworodków anurii, hyperkalemii, azotemii oraz nieprawidłowego ultrasonograficznego obrazu nerek. Zaburzenia te mogą ulec częściowej poprawie, jednak funkcja nerek może zostać trwale upośledzona. Zaburzenia czyności nerek są częstsze u dzieci urodzonych z bardzo niską masą urodzeniową. Kolejne działania niepożądane obserwowane u przedwcześnie urodzonych noworodków matek otrzymujących w ciąży indometacynę to zwiększona częstość występowania dysplazji oskrzelowo-płucnej. Pomimo, że stosowanie indometacyny w sposób istotny statystycznie przedłuża czas trwania ciąży, u dzieci tych częściej obserwuje się RDS (respiratory distress syndrom), dysplazję oskrzelowo-płucną oraz NEC (necrotizing enterocolitis) w stosunku do noworodków matek otrzymujących tokolizę b-mimetykami. W przypadku zastosowania indometacyny na 24 godziny lub krócej przed porodem oraz czasu jej podawania powyżej 48 godzin, istnieje statystycznie wyższe ryzyko wystąpienia NEC u noworodków o niskiej masie urodzeniowej ciała, oraz wcześniejsze wystąpienie objawów od pierwszego karmienia noworodka, w stosunku do dzieci matek otrzymujących siarczan magnezu oraz sterydy. W celu oceny wpływu indometacyny stosowanej w celu leczenia przedwczesnej czynności skurczowej na rozwój neurologiczny dzieci, przeprowadzono obserwacje niemowląt, narażonych w życiu wewnątrzmacicznym na działanie tego leku w wieku 12 oraz 18 miesięcy, w porównaniu do dzieci matek poddanych terapii b-mimetykami. Wykazano, że w grupie dzieci 12-miesięcznych statystycznie większa grupa niemowląt matek otrzymujących indometacynę wykazała ciężkie zaburzenia neurologiczne (włącznie z ciężkimi postaciami porażenia mózgowego) niż w grupie b-mimetyków.

Nadal trwają poszukiwania leku skutecznie hamującego przedwczesną czynność skurczową macicy, a jednocześnie pozbawionego wpływu na rozwijający się płód. Wydaje się, że w najbliższej przyszłości nadzieje te mogą spełnić antagoniści oksytocyny, leki które w badaniach doświadczalnych wykazują minimalne działania niepożądane oraz charakteryzują się dużą skutecznością w relaksacji mięśniówki macicy.

Często i chętnie stosowanym lekiem hipotensyjnym u młodych kobiet są inhibitory enzymu konwertującego. Oprócz efektu teratogennego, wywoływanego przez te leki w pierwszym trymestrze ciąży, opisano liczne działania niepożądane u płodów i noworodków związane z ich stosowaniem w trzecim trymestrze ciąży. U noworodków matek leczonych tymi preparatami stwierdzano niską urodzeniową masę ciała, wykazano zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu RDS (respiratory distress syndrom) oraz częściej obserwowano przetrwanie przewodu Botalla. Zanotowano również, oporne na leczenie farmakologiczne, niskie wartości ciśnienia tętniczego krwi u noworodków. Kolejną charakterystyczną nieprawidłowością stwierdzaną u dzieci matek leczonych inhibitorami enzymu konwertującego jest uszkodzenie nerek z ciężką oligurią lub anurią. Nie zawsze jednak stosowanie leków z tej grupy w ciąży, wpływa niekorzystnie na stan noworodka. Efekt ten zależy prawdopodobnie od trymestru ciąży, w którym zalecane jest leczenie i związany jest z mechanizmem działania hipotensyjnego tych leków. Głównym ich efektem jest zmniejszenie filtracji kłębkowej, którą z kolei, powoduje nieprawidłowy rozwój cewek nerkowych u płodu. Stosowanie inhibitorów konwertazy w drugim i trzecim trymestrze ciąży, czyli w momencie funkcjonalnej dojrzałości cewek nerkowych nie wpływa na czynność nerek noworodka. Podsumowując należy podkreślić, że badania epidemiologiczne wyraźnie wskazują, że u noworodków z ekspozycją in utero na inhibitory enzymu konwertującego stwierdza się większą zachorowalność i śmiertelność. Z tego powodu leki z tej grupy nie powinny być stosowane w ciąży, a jedynym od tego wyjątkiem są sytuacje, w których nie jest możliwe zastosowanie innego leku u ciężarnej kobiety.

W 1972 roku Liggins i Howie opublikowali pierwsze badania kliniczne dotyczące stosowania kortykosterydów u kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym w celu zapobiegania RDS. We wspomnianym doniesieniu autorzy opisali 50% zmniejszenie częstości występowania tego zespołu u noworodków przedwcześnie urodzonych. Inne korzystne efekty podawania kortykosterydów to zmniejszenie częstości występowania u noworodków wylewów dokomorowych oraz martwiczego zapalenia jelita grubego. Stosowanie tych leków, oprócz korzystnego wpływu na płód i noworodka, obarczone jest jednak również pewnymi działaniami niepożądanymi. Obserwuje się przejściowe zahamowanie aktywności adrenokortykotropowej nadnerczy płodu, jakkolwiek nie stwierdza się wpływu prenatalnie podawanych sterydów na odpowiedź organizmu na stres. Poza szeroko opisanym i poznanym korzystnym wpływem sterydoterapii na dojrzałość oddechową płuc płodu, wykazano jej pozytywne działanie na układ sercowo-naczyniowy płodu. Przejawia się to w poprawieniu kurczliwości mięśnia serca i zwiększeniu objętości wyrzutowej. U noworodków przedwcześnie urodzonych stwierdzono również, poprawę funkcji nerek - filtrację kłębkową oraz korzystny wpływ na równowagę sodowo-potasową.

Na podstawie danych epidemiologicznych szacuje się, że zatorowość płucna spowodowana zakrzepicą żył głębokich jest przyczyną około 11% zgonów związanych z ciążą. Kobiety ciężarne z czynną chorobą zakrzepowo-zatorową, z epizodami choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie bądź z grupy podwyższonego ryzyka powinny w ciąży otrzymywać leki przeciwzakrzepowe. Pochodne kumaryny, takie jak warfaryna i dikumarol, ze względu na niewielki ciężar cząsteczkowy, łatwo pokonują barierę łożyskową. Stosowanie tych leków w I trymestrze ciąży wywołuje u około 25-50% płodów narażonych na ich wpływ, tak zwaną embriopatię warfarynową. Składają się na nią między innymi: zaburzenia rozwojowe układu kostnego i oczu oraz opóźnienie w rozwoju umysłowym. Okazało się, że najbardziej niebezpieczny dla płodu jest okres ciąży pomiędzy 6 i 9 tygodniem jej trwania, jednak również po stosowaniu pochodnych kumaryny w drugim i trzecim trymestrze ciąży opisuje się mikrocefalię, ślepotę, głuchotę i zahamowanie wzrostu. Częściej również obserwuje się poronienia, porody przedwczesne i zgony wewnątrzmaciczne. Przyczyną tych patologii są prawdopodobnie wylewy krwi do tkanek płodowych. Pochodne kumaryny można jednak podawać bezpiecznie kobietom karmiącym piersią.

Lekiem z wyboru w leczeniu zmian zakrzepowych podczas ciąży jest heparyna. Heparyna standardowa, jak również heparyna drobnocząsteczkowa, nie przechodzi przez barierę łożyskową. Nie odnotowano również żadnych niepożądanych działań tego leku u płodu, nie stwierdzono zwiększonej liczby poronień i porodów przedwczesnych u kobiet, u których stosowano heparynę w czasie trwania ciąży. Tak więc heparyna i jej pochodne stały się lekami z wyboru w przypadku choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet, natomiast doustne leki przeciwzakrzepowe, są przeciwwskazane do stosowania, w każdym okresie trwania ciąży.

Około 1% populacji choruje na padaczkę i wymaga stałego podawania leków przeciwdrgawkowych. Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że większe zagrożenie dla płodu stanowi padaczka nieleczona, niż potencjalnie niekorzystne działanie leków przeciwdrgawkowych. W czasie ataku padaczkowego istnieje zagrożenie płodu, uwarunkowane dużym ryzykiem wystąpienia niedotlenienia wewnątrzmacicznego. Spośród leków przeciwdrgawkowych, trimetadion i parametadion są bezwzględnie przeciwwskazane w pierwszym trymestrze ciąży ze względu na udowodnione działanie teratogenne. Wywołują one zaburzenia morfologiczne twarzy, istnieje również duże ryzyko poronienia. W chwili obecnej za lek przeciwpadaczkowy pierwszego wyboru uważa się karbamazepinę.

Podsumowując stosując różne środki farmakologiczne u kobiet ciężarnych należy się również liczyć z ich potencjalnym działaniem na rozwijający się płód. W większości przypadków mamy do czynienia z ich niepożądanym wpływem na dziecko jednak czasami, w pewnych sytuacjach leki podajemy w celu leczenia płodu. W tych sytuacjach, wykorzystując zdolność leku do przechodzenia przez barierę łożyskową w sposób celowy modyfikujemy czynność narządów lub metabolizm płodowy.