Małgorzata Gajewska
Patogeneza zespołu policystycznych jajników PCOS
Pathogenesis of PCOS
z I Katedry i I Kliniki Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Longin Marianowski
Streszczenie
Regarding PCOS pathogenesis the opinion in the world are different. Dysfunctions as hypothalamus, pituary gland, ovary, adrenal gland and insulin receptor are taken to consideration. The reason becames still unknown.
Zaburzenia miesiączkowania są jednym z wielu problemów współczesnej ginekologii. Pojawiają się w każdym okresie życia kobiety i stosownie do wieku należy dane schorzenie rozpatrywać.
Wiele danych wskazuje, że nieprawidłowo przebiegający okres dojrzewania implikuje późniejsze zaburzenia miesiączkowania.
Początek pokwitania, zgodnie z teorią gonadostatu (1), związany jest ze stopniowym spadkiem wrażliwości podwzgórzowych receptorów na hamujące działanie sterydów płciowych. W okresie przedpokwitaniowym stężenie LH i FSH jest niskie, stosunek FSH/LH jest wysoki, sekrecja GnRH obecna - z przerwą między pulsami 2-4 godz. (5). W bardzo wczesnym i wczesnym okresie pokwitania dochodzi do wzrostu nocnej sekrecji GnRH, a zatem i gonadotropin. W miarę postępu dojrzewania amplituda szczytów nocnych rośnie, regularna natomiast pulsacja dzienna pojawia się dopiero ok. 1-2 lata po menarche. Chociaż przed menarche dzienne poziomy LH są zbliżone do wartości u dorosłych kobiet, to nocne są jeszcze znacznie wyższe (1). Wartości, jak u dojrzałych kobiet, osiągają gonadotropiny pod koniec okresu dojrzewania.
Stwierdzono przetrwanie modelu przedpokwitaniowego wydzielania gonadotropin u dziewczat z nieregularnymi, bezowulacyjnymi cyklami. Venturoli i wsp. (11) obserwując dziewczęta z cechami hiperandrogenizmu przez trzy lata, zauważyli przetrwały podwyższony poziom LH u 4 z 7. Porcu i wsp. (7) stwierdzili zwiększony dobowy profil LH z dominacją w ciągu dnia - podobnie jak w PCOS, w grupie dziewcząt z cyklami bezowulacyjnymi. Podobne obserwacje uzyskał Zummof i wsp.(15) Venturoli i wsp.(12) w innej pracy obserwowali dziewczęta po menarche z podwyższonym LH. Kilkuletnia obserwacja wykazała normalizację i obecność cykli owulacyjnych u ok. 30%. U ok. 66% badanych po 3-5 latach wykazano utrzymującą się zwiększoną amplitudę i częstość LH. Maksymalna sekrecja występowała - podobnie jak w PCOS - w godzinach popołudniowych. Być może, utrzymujące się cykle bezowulacyjne po menarche są istotnym czynnikiem ryzyka PCOS.
W prawidłowym cyklu GnRH stymuluje wydzielanie zarówno FSH jak i LH. Wysoka częstotliwość hormonu podwzgórzowego pobudza LH, spadek jej natomiast wpływa na wydzielanie FSH. Pulsy jeden na godzinę stymulują zarówno FSH jak i LH. Komórki gonadotropowe zawierają również folistatynę i aktywinę. Wysoka częstotliwość GnRH pobudza folistatynę, która inaktywuje aktywinę (pobudza transkrypcję FSH - beta genu). Zatem wysoka częstotliwość GnRH pobudza LH oraz hamuje FSH (5).
U kobiet z PCOS obserwuje się wysoką częstość pulsów LH, co może być wynikiem zwiększonej generacji GnRH. Folikularny wzrost poziomu GnRH i lutealne zwolnienie wystepujące w prawidłowym cyklu, prawdopodobnie nie mają miejsca w PCOS. U około 30-90% kobiet z PCOS obserwuje się zwiększone poziomy LH (5). Powstaje pytanie, co powoduje zwiększoną częstotliwość i amplitudę pulsów GnRH u kobiet z rozpoznanym PCOS? Z jednej strony może być to następstwo istniejących z innej przyczyny cykli bezowulacyjnych i brak ujemnego sprzężenia zwrotnego w fazie lutealnej (wpływ estradiolu i progesteronu). W II fazie cyklu sterydy płciowe działają również na podwzgórze częściowo poprzez opioidy, których niskie stężenie w przypadku niskiej sekrecji sterydów jajnikowych stwierdzano w podwzgórzu u chorych kobiet (5). Szybka częstość pulsów GnRH odzwierciedla zatem niski poziom sterydów płciowych lub zmniejszoną wrażliwość podwzgórza na hamujący efekt E2 i progesteronu - sytuacja prawdopodobna w PCOS. Mechanizm osłabionej wrażliwości na sterydy pozostaje nieznany. Być może wynika z nadmiaru androgenów lub insuliny stwierdzanej w PCOS, bądź jest konsekwencją ekspozycji podwzgórza na nadmiar androgenów w życiu płodowym lub okresie przedpokwitaniowym (5).
Istnieje hipoteza, jakoby brak dopaminy (hamuje GnRH) inicjował PCOS. Około 10-15% kobiet z tym zespołem ma hiperprolaktynemię (5).
Ryc. 1. Budowa receptora insulinowego.
Nie potwierdzono wpływu androgenów na nieprawidłową sekrecję podwzgórzowego GnRH. Nie jest wykluczone, że jest związek między podwzgórzem a jego ekspozycją na androgeny w określonym czasie, bowiem u kobiet z wrodzonym deficytem 21-hydroksylazy stwierdzono poziomy LH powyżej normy, podczas gdy u chorych z późno stwierdzonym defektem - LH pozostawało w normie.
Zdania na temat patogenezy PCOS pozostają wciąż podzielone. Wielu autorów patologię jajnika czyni odpowiedzialną za genezę tego schorzenia. Gonady (w usg) są często powiększone, z leżącymi obwodowo pęcherzykami (przynajmniej 10 o śr. 2-8 mm) i zwiększoną echogenicznością zrębu.
Warto zwrócić uwagę, że w okresie pokwitania, "burza hormonalna" w organizmie dziewczynki powoduje bardzo zróżnicowany obraz jajników: od małych o jednolitej echostrukturze, poprzez prawidłową wielkość o strukturze niejednolitej do powiększonych i policystycznych. Ta zróżnicowana morfologia gonad nie jest patologią w tym okresie. Policystyczne jajniki mogą jednak wykazywać zwiększoną wrażliwość na nieprawidłowe wydzielanie LH, z drugiej strony czynność jajnika pozostającego pod wpływem wysokich poziomów LH podczas dojrzewania, tj. "wymyka się" spod pierwotnej stymulacji LH i nie wraca do swych funkcji po normalizacji stężenia tej gonadotropiny (13).
Proces sterydogenezy przebiega podobie zarówno w jajniku jak i w korze nadnerczy, podobne grupy enzymów biorą w nim udział. Jednym z enzymów jest cytochrom P450C17, który jest pojedynczym enzymem o aktywności 17-hydroksylazy i 17, 20-liazy. Nieznane jest jednak znaczenie P450C17 jako 17,20-liazy na drodze delta 4 u człowieka (9). Głównym stymulatorem sterydogenezy w jajniku jest lutropina. Folitropina odpowiada za aromatyzację androgenów, powstawanie receptorów dla estrogenów oraz wspólnie z estrogenami tworzenie receptorów dla LH. Estrogeny w procesie ujemnego sprzężenia zwrotnego działają hamująco na FSH, nie ma natomiast takiej zależności między androgenami i LH. Androgeny i estrogeny w samym jajniku na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego hamują P450C17. Synteza sterydów zależy więc od regulacji genu P450C17, na który ma wpływ również stężenie LH w jajniku, a w nadnerczach od stężenia ACTH w tej tkance. Syntezę androgenów hamują więc same androgeny, jak i LH w mechanizmie "down regulation" - w warunkach fizjologicznych wzrost LH do górnych wartości normy powoduje spadek po kolei aktywności: enzymu rozszczepiającego łańcuch boczny, 17, 20-liazy i 17-hydroksylazy (9). Pozytywnymi modulatorami syntezy androgenów są insulina i IGF.
Jedną z hipotez wyjaśniających przyczynę PCOS jest nadreaktywność cytochromu P450C17. Po podaniu kobietom z PCOS analogów GnRH uzyskuje się nadmierny wzrost 17-hydroksyprogesteronu (17OHP) oraz androstendionu (A) co świadczyć może o dysregulacji 17-hydroksylazy i 17, 20-liazy.
Ryc. 2. Główne drogi metaboliczne kortyzolu.
W badaniach Rosenfield i wsp. (9) u 40 hiperandrogenicznych kobiet, po podaniu agonistów GnRH u 23 (58%) poziom 17OHP był znacznie podwyższony. Spośród tych kobiet około połowa miała podwyższony podstawowy poziom LH. Warto zatem w tym miejscu zauważyć, że czynnościowy jajnikowy hiperandrogenizm równie często występował z podwyższonym i prawidłowym poziomem LH.
Jak już wspomniano, podwyższony poziom LH nie powoduje u zdrowych kobiet hiperandrogenizmu ("down regulation"). U kobiet ze stwierdzonym PCOS P450C17 reaguje nadmiernie zarówno na podwyższone i prawidłowe poziomy LH. Za dysregulacją cytochromu P450C17 przemawia:
- komórki otoczki wytwarzają nadmierne ilości androgenów przed i po stymulacji LH, w porównaniu do grupy kontrolnej. U kobiet z PCOS zarówno z podwyższonym i prawidłowym podstawowym poziomem LH, stymulacja wydzielania lutropiny prowadzi do hipersekrecji 17OHP i A, porównując ze zdrowymi kobietami. Sekrecja tych właśnie androgenów zależy od aktywności P450C17,
- w wielu badaniach PCOS występuje z tą samą częstością z nadmiernym i z prawidłowym poziomem LH. Możliwe jest jednak, że hiperandrogenizm u tych kobiet jest następstwem zwiększonej bioaktywności LH (przy prawidłowym jego poziomie).
Rosenfield i wsp. wśród 40 hiperandrogenicznych kobiet, stwierdzili u 35% hiperandrogenizm pochodzenia jajnikowego, u 25% pochodzenia nadnerczowego, natomiast u 35% zauważyli nieprawidłową czynność obu gruczołów (9).
Szukając przyczyn PCOS w patologii nadnerczy, niektórzy autorzy (9) utrzymują, że przyczyną hiperandrogenizmu i cykli bezowulacyjnych jest wzrost aktywności 17, 20-liazy i wykazali, że utrzymuje się on po supresji gonad.
Wcześniej brano pod uwagę niedobór dehydrogenazy 3beta hydroksysterydowej i przewagę drogi metabolicznej delta 5. Deficyt tego enzymu musiałby istnieć również w jajniku i charakteryzować się przewagą drogi delta5/delta4 po stymulacji GnRH, badania jednak tego nie potwierdziły (9).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Andrzejewska-Chmura M., Romer T.E.: Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Warszawa 1993. 2. Dunaif A.: Insulin action in the polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 28(2):340-59. 3. Gordon C.M.: Menstrual disorders in adolescents. Ped. Clin. North. Am. 1999, 46(3):519-43. 4. Krasnodębska M.A.: Zespół policystycznych jajników oraz jego leczenie. Terapia 1999, 5:16-9. 5. Marshall J.C., Eagleson Ch.A.: Neuroendocrine aspects of polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 28(2):295-324. 6. Popiela A. i wsp.: Dysmenorrhoea primaria u pacjentek młodocianych. Gin. Pol. 1993, 64(5):250-2. 7. Porcu E. et al.: Circadian variations of LH can have two different profiles in adolescent anovulation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987, 65:488-500. 8. Rajkhowa M., Clayton R.N.: Zespół policystycznych jajników. WPG 1996,2(2):80-8 (tłum.). 9. Rosenfield R.L.: Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 28(2):265-93. 10. Stewart P.M. et al.: 5-alfa reductase activity in polycystic ovary syndrome. Lancet 1990, 24:431-3. 11. Utiger R.D.: Insulin and Polycystic Ovary Syndrome. N. Eng. J. Med. 1996, 29:657-8. 12. Venturoli S. et al.: Longitudinal evaluation of different gonadotropin pulsatile patterns in anovulatory cycles of young girls. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 74:836-844. 13. Venturoli S. et al.:Polycystic ovary syndrome. Cur. Opin. Ped. 1994, 6:388-96. 14. Walczak L.M. i wsp.: Analiza zaburzeń miesiączkowania u młodocianych. Gin. Pol. 1995, 66(5):280-3. 15. Zumoff B. et al.: A chronobiologic abnormality in luteinizing hormone secretion in teenage girls with the polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 1983, 309:1206-20.
