Piotr Marianowski
Molekularne aspekty procesu implantacji
Molecular aspects of implantation process
z I Katedry i I Kliniki Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Longin Marianowski
Streszczenie
Implantation is a complex process requiring the interaction of the blastocyst and the developing embryo with the endometrium. Recently many signals and molecular pathways were recognized that induce or regulate the complex series of interactions required for implantation.
Pod koniec pierwszego tygodnia rozwoju zarodka, blastocysta przylega do nabłonka wyścielającego światło macicy, a potem wnika do wnętrza błony śluzowej macicy. Implantacja zachodzi między 6 a 12 dniem po zapłodnieniu czyli 1-3 dni po przedostaniu się blastocysty do jamy macicy. W tym czasie dochodzi do pęknięcia osłonki przejrzystej na skutek nadtrawienia jej przez enzymy proteolityczne. W uwolnionej z osłonki blastocyście możemy wyróżnić trofoblast, jamę blastocysty - blastocele - oraz węzeł zarodkowy.
Dialog pomiędzy endometrium a zarodkiem obejmuje interakcje międzykomórkowe oraz między komórkami a matriksem wewnątrzkomórkowym. Mediatorami w tym procesie są lektyny, integryny, cytokiny, czynniki wzrostu oraz specyficzne białka.
Wydaje się, że dialog pomiędzy blastocystą a endometrium rozpoczyna się natychmiast po tym, jak zarodek dostaje się do jamy macicy. Das et al. (2) wykazał, że u myszy pierwszym zjawiskiem odzwierciedlającym kontakt pomiędzy zarodkiem a endometrium jest wzmożona ekspresja HB-EGF (heparin-binding epidermal growth factor) powodująca autofosforylację receptora dla EGF w endometrium. Do reakcji tej dochodzi w momencie przedostania się zarodka do jamy macicy. Ci sami naukowcy wykazali, że HB-EGF przyspiesza proces wylęgania się blastocysty z osłonki przejrzystej (ang. hatching) oraz stymuluje wzrost trofoblastu. Wzmożona aktywność HB-EGF w komórkach blastocysty sugeruje, że wzajemne interakcje zarodka i endometrium pojawiają się jeszcze przed rozpoczęciem właściwego procesu implantacji.
Proces wylęgania blastocysty z osłonki przejrzystej jest jednym z warunków prawidłowego przebiegu procesu implantacji. W warunkach in vivo osłonka zostaje wytrawiona przez enzymy proteolityczne znajdujące się w płynie w jamie macicy. W warunkach in vitro w niektórych sytuacjach konieczne jest przeprowadzenie tzw. wspomaganego wylęgania z osłonki przejrzystej (Assisted Zona Hatching - AZH). W celu przerwania ciągłości osłonki przejrzystej najczęściej wykorzystuje się roztwór Tyroda, laser, piezomanipulator, enzymy lub działanie mechaniczne. Ustalonymi wskazaniami do przeprowadzenia AZH są: gruba osłonka przejrzysta (>15 µm), wiek pacjentki powyżej 38 lat oraz wysokie stężenia FSH w surowicy (9).
Badania eksperymentalne na modelach zwierzęcych wykazały, że endometrium jest przygotowane do implantacji w ściśle określonym przedziale czasowym określanym jako "okno implantacyjne", które w cyklach naturalnych obejmuje 16-22 dzień cyklu natomiast w cyklach stymulowanych egzogennymi gonadotropinami dni 16-19. Gotowość endometrium do implantacji jest uwarunkowana przez działanie progesteronu polegające na wywoływaniu przemian wydzielniczych a następnie doczesnowych. Pod wpływem tego hormonu dochodzi do pojawienia się pinopodów, struktur odpowiedzialnych za procesy endocytozy i pinocytozy. Znajdują się one na powierzchni wyściółki nabłonka endometrium. Znaczenie pinopodów dla procesu implantacji nie jest do końca poznane. Badania przy pomocy analizy obrazów w mikroskopie skanningowym wykazały, że struktury te pojawiają się w ściśle określonym czasie (największe stężenie w szóstym dniu fazy poowulacyjnej) (6).
Przygotowana do implantacji błona śluzowa macicy produkuje liczne molekuły adhezyjne: mucyny, integryny oraz kompleks trofinina/tastyna.
Integryny są glikoproteinami o charakterze heterodimerów. Zbudowane są z podjednostek a i b, służących jako receptory dla fibronektyny, kolagenu i lamininy. Obecność integryny aV b3 w endometrium wykazuje korelację z obecnością receptorów dla progesteronu. U pacjentek z niedomogą fazy lutealnej występuje zmniejszona ekspresja tej integryny w endometrium. Integryny pojawiają się również w blastocyście a ich ekspresja jest regulowana poprzez kolejne stadia rozwoju zarodka (6, 10).
Kompleks trofinina/tastyna obejmuje dwa białka błonowe odgrywające ważną rolę w przyleganiu komórek trofoblastu. Ekspresja tych białek w endometrium jest ściśle określona w czasie i obejmuje okres tzw. okna implantacyjnego.
Endometrium produkuje liczne cytokiny związane z procesem implantacji. W badaniach genetycznych na modelach zwierzęcych, przy pomocy techniki knock-out, czyli celowanego usuwania genów kodujących poszczególne białka, wykazano swoisty związek pomiędzy aktywnością LIF (leukemia inhibitory factor) a niepłodnością. Najprawdopodobniej LIF odpowiada za przemiany cytotrofoblastu poprzez wpływ na syntezę fibronektyny oraz zahamowanie produkcji hCG. Charnock i wsp. porównali stężenie LIF w trakcie trwania fazy wydzielniczej i wykazali, że jest ono sześciokrotnie wyższe w późnej w porównaniu z wczesną fazą. Dodatkowo zastosowanie techniki PCR (polymerase chain reaction) wykazało, że stężenie LIF jest znacząco wyższe w szczytowych warstwach ludzkiego endometrium podczas gdy w komórkach zrębu jego obecność jest śladowa (9).
Inną cytokiną odgrywającą ważną rolę w procesie implantacji jest interleukina-1. Jest ona wydzielana przez zarodek a badania radioimmunologiczne u myszy wykazały w wyściółce endometrium obecność receptora dla antagonisty IL-1. Dang i wsp. przeprowadzili badanie polegające na wszczepieniu rekombinowanego antagonisty receptora dla IL-1 myszom. Efektem był całkowity brak implantacji w badanej grupie. Bardzo interesujące wyniki badań przedstawili Hill i wsp. Wykazali oni mianowicie, że IL-1 wywiera silne działanie toksyczne na zarodki mysie na etapie dwóch blastomerów, natomiast efekt ten był znikomy w przypadku zarodków zbudowanych z czterech i więcej blastomerów (10).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Bedford J.M.: The contraceptive potential of fertilization: a physiological perspective. Hum. Reprod. 1994, 9:842-858. 2. Das S.K. et al.: HBEGF-like growth factor gene is induced in the mouse uterus temporally by the blastocyst solely at the site of its specific apposition: a possible ligand for interaction with blastocyst EGF-receptor in implantation. Development, 1994, 120:1071-1083. 3. Edgar D.H. et al.: Steroid secretion by early human embryos in culture. Hum. Reprod. 1993, 8:277-278. 4. Edwards R.G.: Conception in the Human Female. Academic Press, London 1980. 5. Fav T.N., Grudzinskas J.C.: Human endometrial peptides: a review of their potential role in implantation and placentation. Hum. Reprod. 1991, 6:1311-1326. 6. Fauser B.C.J.M. et al.: Molecular Biology in Reproductive Medicine, 1990, 313-333. 7. Classer S.R.: Biochemical and structural changes in uterine endometrial cell types following natural or artificial deciduodenic stimuli. Trophoblast Res. 1989, 4:377-416. 8. Kliman H.J., Feinberg R.F.: Differentiation of the trophoblast. Springer-Verlag, Berlin 1992, 3. 9. Speroff L., Glass R.H.: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 1999, 267-275. 10. Tabibzadeh S., Babaknia A.: The signals and molecular pathways involved in implantation, a symbiotic interaction between blastocyst and endometrium involving adhesion and tissue invasion, Mol. Hum. Rep. 1995, vol 1, Hum. Rep. 1995, vol. 10 no 6:579-1602.
