Angiogeneza to tworzenie nowych naczyń krwionośnych na bazie naczyń już istniejących. Jest to proces niezwykle złożony i skomplikowany, podlegający bardzo wielu różnorodnym uwarunkowaniom. Fizjologicznie angiogenezę obserwujemy podczas embrionalnej i płodowej organogenezy, w procesach reparacyjnych, w przebiegu gojenia i regeneracji tkanek oraz w cyklu płciowym kobiety. Zainteresowanie procesami angiogenezy sięga roku 1971, kiedy to Folkman po raz pierwszy zaproponował swoją hipotezę dotyczącą roli angiogenezy w procesie nowotworowym (1). Kolejnym okresem przełomowym w badaniach nad angiogenezą były lata 90., które przyniosły odkrycie angiostatyny i endostatyny – inhibitorów angiogenezy. Fakty te sprawiły, że naukowcy bardzo poważnie zaczęli myśleć o antyangiogennej terapii przeciwnowotworowej, opartej o hamowanie unaczynienia nowotworu. Ponadto zbadano znaczenie procesów angiogenezy w przebiegu takich chorób, jak: łuszczyca, retinopatia cukrzycowa, reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżyca. Badania te przyniosły przede wszystkim odkrycie faktu, że unaczynienie nowotworu rozpoczyna się dużo wcześniej niż do tej pory sądzono. Uważano, że unaczynienie guza rozpoczyna się, gdy osiąga on średnicę 2 mm. W roku 1999 Holash i wsp. dowiedli, że do inicjacji unaczynienia wystarczy 60-80 komórek, a nowe funkcjonalne naczynia można już zaobserwować, gdy guz osiąga 100-300 komórek (2).

Podstawowym warunkiem w procesie angiogenezy jest zadziałanie czynnika proangiogennego, w odpowiedzi na który dochodzi do aktywacji komórek śródbłonka, naczyń kapilarnych lub żyłek postkapilarnych. Następuje rozszerzenie tych naczynek oraz zwiększenie przepuszczalności ich ścian. Kolejno dochodzi do kumulacji wynaczynionego włóknika w macierzy pozakomórkowej, następnie do degradacji błony podstawnej naczynia i migracji – w stronę bodźca proangiogennego – komórek śródbłonka, które podlegają ciągłym podziałom, co prowadzi do stałego wydłużania się naczynia. Rozwój procesu angiogenezy nowotworowej oraz w przebiegu innych chorób, zależy od tzw. stymulatorów i inhibitorów angiogenezy. Przede wszystkim są to naturalne czynniki endogenne. Obecnie, w wielu ośrodkach naukowych na całym świecie, trwają próby kliniczne zastosowania syntetycznych inhibitorów angiogenezy w leczeniu chorób nowotworowych; między innymi: raka piersi, jajników, raka jelita grubego, płuc, trzustki, raka gruczołu krokowego, nerek oraz guzów litych różnych narządów i glejaków złośliwych.

Antyangiogenne postępowanie terapeutyczne w leczeniu przeciwnowotworowym polega zwykle na hamowaniu aktywności stymulatorów angiogenezy lub pobudzaniu jej endogennych supresorów. W warunkach fizjologicznych istniejące w macierzy pozakomórkowej białkowe czynniki angiogenezy są hamowane przez czynniki angiostatyczne. Ten mechanizm ma zabezpieczać przed nadmiernym i niekontrolowanym tworzeniem naczyń krwionośnych. Większość komórek organizmu człowieka wytwarza inhibitory angiogenezy (glikoproteina 140, trombospondyna). Zablokowanie tego czynnika powoduje odhamowanie angiogenezy i wzrost unaczynienia, np. nowotworu. Również wszelkie zaburzenia wewnątrzkomórkowe mogą spowodować zwiększenie ekspresji receptorów błonowych dla czynników angiogennych.

Procesy angiogenezy są indukowane przez, tzw. stymulatory, które wywierają działanie chemotaktyczne i mitogenne w stosunku do komórek śródbłonka, pobudzając je do produkcji enzymów proteolitycznych (kolagenazy i aktywatora plazminogenu), powodując tym samym degradację błon podstawnych i umożliwiając tym samym, migrację nowo powstałych komórek śródbłonka oraz proliferację i różnicowanie fibroblastów. Powodują również formowanie trójwymiarowych struktur tubularnych, z których utworzone zostaną przyszłe naczynia krwionośne. Poznano szereg stymulatorów angiogenezy: angiogenina, angiotropina, czynnik wzrostu fibroblastów, naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF), epidermalny czynnik wzrostu, transformujący czynnik wzrostu-alfa, aktywator plazminogenu, czynnik martwicy nowotworów, proteazy, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, szpikowe czynniki wzrostu, czynnik wzrostu komórek wątrobowych, insulinopodobny czynnik wzrostu, prostaglandyna E, miedź, niedotlenienie, czynnik P wydzielany przez makrofagi oraz wiele innych substancji pochodzenia endogennego. Hamowanie procesów angiogenezy odbywa się bezpośrednio poprzez całkowitą supresję funkcjonowania czynników proangiogennych lub pośrednio poprzez konkurencyjne blokowanie specyficznych receptorów dla tych czynników. Inhibitorami angiogenezy są interferony, trombospondyna, angiostatyna, endostatyna, transformujący czynnik wzrostu-beta, IL-10, IL-12, czynnik płytkowy, inhibitor naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGI), tkankowe inhibitory MMP, inhibitor aktywatora plasminogenu, cynk i wiele innych związków endogennych oraz niektóre znane leki, np. cymetydyna, furosemid, spirnolakton, talidomid. Ich działanie polega przede wszystkim na hamowaniu migracji i proliferacji komórek śródbłonka oraz całkowitym zatrzymaniu procesów różnicowania. Interferony dodatkowo blokują ekspresję onkogenów. Znanymi inhibitorami angiogenezy są tetracykliny (metacyklina, minocyklina, doksycyklina) – antybiotyki popularne w leczeniu periodontologicznym. Ich niebakteriobójcze właściwości polegają na blokowaniu komórkowej syntezy MMP (matrix-metalloproteinases), co powoduje hamowanie procesów angiogenezy.