Angiogeneza a choroby jamy ustnej

Angiogeneza to tworzenie nowych naczyń krwionośnych na bazie naczyń już istniejących. Jest to proces niezwykle złożony i skomplikowany, podlegający bardzo wielu różnorodnym uwarunkowaniom. Fizjologicznie angiogenezę obserwujemy podczas embrionalnej i płodowej organogenezy, w procesach reparacyjnych, w przebiegu gojenia i regeneracji tkanek oraz w cyklu płciowym kobiety. Zainteresowanie procesami angiogenezy sięga roku 1971, kiedy to Folkman po raz pierwszy zaproponował swoją hipotezę dotyczącą roli angiogenezy w procesie nowotworowym (1). Kolejnym okresem przełomowym w badaniach nad angiogenezą były lata 90., które przyniosły odkrycie angiostatyny i endostatyny – inhibitorów angiogenezy. Fakty te sprawiły, że naukowcy bardzo poważnie zaczęli myśleć o antyangiogennej terapii przeciwnowotworowej, opartej o hamowanie unaczynienia nowotworu. Ponadto zbadano znaczenie procesów angiogenezy w przebiegu takich chorób, jak: łuszczyca, retinopatia cukrzycowa, reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżyca. Badania te przyniosły przede wszystkim odkrycie faktu, że unaczynienie nowotworu rozpoczyna się dużo wcześniej niż do tej pory sądzono. Uważano, że unaczynienie guza rozpoczyna się, gdy osiąga on średnicę 2 mm. W roku 1999 Holash i wsp. dowiedli, że do inicjacji unaczynienia wystarczy 60-80 komórek, a nowe funkcjonalne naczynia można już zaobserwować, gdy guz osiąga 100-300 komórek (2).

Podstawowym warunkiem w procesie angiogenezy jest zadziałanie czynnika proangiogennego, w odpowiedzi na który dochodzi do aktywacji komórek śródbłonka, naczyń kapilarnych lub żyłek postkapilarnych. Następuje rozszerzenie tych naczynek oraz zwiększenie przepuszczalności ich ścian. Kolejno dochodzi do kumulacji wynaczynionego włóknika w macierzy pozakomórkowej, następnie do degradacji błony podstawnej naczynia i migracji – w stronę bodźca proangiogennego – komórek śródbłonka, które podlegają ciągłym podziałom, co prowadzi do stałego wydłużania się naczynia. Rozwój procesu angiogenezy nowotworowej oraz w przebiegu innych chorób, zależy od tzw. stymulatorów i inhibitorów angiogenezy. Przede wszystkim są to naturalne czynniki endogenne. Obecnie, w wielu ośrodkach naukowych na całym świecie, trwają próby kliniczne zastosowania syntetycznych inhibitorów angiogenezy w leczeniu chorób nowotworowych; między innymi: raka piersi, jajników, raka jelita grubego, płuc, trzustki, raka gruczołu krokowego, nerek oraz guzów litych różnych narządów i glejaków złośliwych.

Antyangiogenne postępowanie terapeutyczne w leczeniu przeciwnowotworowym polega zwykle na hamowaniu aktywności stymulatorów angiogenezy lub pobudzaniu jej endogennych supresorów. W warunkach fizjologicznych istniejące w macierzy pozakomórkowej białkowe czynniki angiogenezy są hamowane przez czynniki angiostatyczne. Ten mechanizm ma zabezpieczać przed nadmiernym i niekontrolowanym tworzeniem naczyń krwionośnych. Większość komórek organizmu człowieka wytwarza inhibitory angiogenezy (glikoproteina 140, trombospondyna). Zablokowanie tego czynnika powoduje odhamowanie angiogenezy i wzrost unaczynienia, np. nowotworu. Również wszelkie zaburzenia wewnątrzkomórkowe mogą spowodować zwiększenie ekspresji receptorów błonowych dla czynników angiogennych.

Procesy angiogenezy są indukowane przez, tzw. stymulatory, które wywierają działanie chemotaktyczne i mitogenne w stosunku do komórek śródbłonka, pobudzając je do produkcji enzymów proteolitycznych (kolagenazy i aktywatora plazminogenu), powodując tym samym degradację błon podstawnych i umożliwiając tym samym, migrację nowo powstałych komórek śródbłonka oraz proliferację i różnicowanie fibroblastów. Powodują również formowanie trójwymiarowych struktur tubularnych, z których utworzone zostaną przyszłe naczynia krwionośne. Poznano szereg stymulatorów angiogenezy: angiogenina, angiotropina, czynnik wzrostu fibroblastów, naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF), epidermalny czynnik wzrostu, transformujący czynnik wzrostu-alfa, aktywator plazminogenu, czynnik martwicy nowotworów, proteazy, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, szpikowe czynniki wzrostu, czynnik wzrostu komórek wątrobowych, insulinopodobny czynnik wzrostu, prostaglandyna E, miedź, niedotlenienie, czynnik P wydzielany przez makrofagi oraz wiele innych substancji pochodzenia endogennego. Hamowanie procesów angiogenezy odbywa się bezpośrednio poprzez całkowitą supresję funkcjonowania czynników proangiogennych lub pośrednio poprzez konkurencyjne blokowanie specyficznych receptorów dla tych czynników. Inhibitorami angiogenezy są interferony, trombospondyna, angiostatyna, endostatyna, transformujący czynnik wzrostu-beta, IL-10, IL-12, czynnik płytkowy, inhibitor naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGI), tkankowe inhibitory MMP, inhibitor aktywatora plasminogenu, cynk i wiele innych związków endogennych oraz niektóre znane leki, np. cymetydyna, furosemid, spirnolakton, talidomid. Ich działanie polega przede wszystkim na hamowaniu migracji i proliferacji komórek śródbłonka oraz całkowitym zatrzymaniu procesów różnicowania. Interferony dodatkowo blokują ekspresję onkogenów. Znanymi inhibitorami angiogenezy są tetracykliny (metacyklina, minocyklina, doksycyklina) – antybiotyki popularne w leczeniu periodontologicznym. Ich niebakteriobójcze właściwości polegają na blokowaniu komórkowej syntezy MMP (matrix-metalloproteinases), co powoduje hamowanie procesów angiogenezy.

Badania nad znaczeniem procesów angiogenezy w schorzeniach jamy ustnej nie są zbyt liczne. Jednak we wszystkich publikacjach dotyczących roli angiogenezy w przebiegu różnych chorób wymienia się zwykle zapalenie przyzębia. Szczególnie często podkreśla się ogromną rolę naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) – cytokiny, która stymuluje procesy angiogenezy. Wykazano, że stężenie VEGF w ślinie i płynie dziąsłowym u osób z zapaleniem przyzębia jest wyższe, w porównaniu z grupą osób z klinicznie zdrowym przyzębiem (p <0,05). Uważa się, że istnieje zależność pomiędzy stanem klinicznym przyzębia a poziomem VEGF w ślinie i płynie dziąsłowym (3). Również w tkankach przyzębia objętych procesem zapalnym występuje statystycznie istotnie zwiększona koncentracja wielu innych czynników angiogennych, w porównaniu z tkankami klinicznie zdrowego przyzębia. Wymienia się tu czynnik wzrostu fibroblastów, nabłonkowy czynnik wzrostu, czynniki wzrostu śródbłonków. Chapple i wsp. uważają, że jest to odpowiedź na obecność specyficznej mikroflory w patologicznej kieszonce dziąsłowej (4).

Ostatnio zainteresowania naukowców koncentrują się nad zjawiskami związanymi z angiogenezą w okresie fazy gojenia po zabiegach chirurgii implantologicznej. Prowadzono porównawcze badania tkanek klinicznie zdrowego przyzębia oraz otaczających implant i wykazano, że naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) jest niezbędny do prawidłowego gojenia po zabiegach wszczepienia implantu (5) oraz w przebiegu odbudowy przyzębia po zabiegach regeneracyjnych (6).

Kolejnym obszarem zainteresowań naukowców jest udział angiogenezy w rozwoju polekowego przerostu dziąseł. Historia badań nad polekowym przerostem dziąseł sięga czasów sprzed II wojny światowej (lata 30.) i dotyczy opisu przerostu dziąseł po fenytoinie. Obecnie bada się możliwe związki i zależności pomiędzy stosowaniem leków powodujących przerost dziąseł (fenytoina, nifedipina, cyklosporyna A, blokery kanałów wapniowych) a wybranymi czynnikami wzrostu, zwłaszcza proangiogennymi. Wykazano statystycznie istotną różnicę (p <0,05) pomiędzy poziomem czynnika wzrostu tkanki łącznej (CTGF) w komórkach i macierzy pozakomórkowej oraz procesami angiogenezy w przebiegu przerostu dziąseł indukowanego fenytoiną, w porównaniu z grupą kontrolną oraz z przerostami po innych lekach (7).

Ostatnio wiele uwagi w badaniach naukowych poświęca się etiologii, tzw. ziarniniaka ropotwórczego (ang. pyogenic granuloma), który jest chorobą dziąseł rozwijającą się u młodych kobiet w okresie pokwitania, kobiet stosujących antykoncepcję doustną oraz u kobiet w ciąży. Uważa się, że jest to wzmożona odpowiedź zapalna na różne czynniki stymulujące i prowokujące. Wykazano, że u kobiet z tym schorzeniem (podwyższony poziom hormonów sterydowych) dochodzi do rozregulowania systemu kontroli procesów angiogenezy: obserwujemy statystycznie podwyższony poziom stymulatorów angiogenezy (angiopoetyna, śródbłonkowo-naczyniowy czynnik wzrostu, czynnik wzrostu fibroblastów) oraz obniżony inhibitorów (angiostatyny i trombospontyny), w porównaniu z osobami z klinicznie zdrowym przyzębiem (8, 9).

W stomatologii terapię antyangiogenną zastosowano z dużym powodzeniem w chirurgii szczękowo-twarzowej w leczeniu guza żuchwy po stronie prawej w przebiegu rozrostu ziarniniaka wielkokomórkowego u 4-letniego chłopca z Australii (10). Zastosowano interferon-alfa-2a 1 mln jednostek podskórnie na dobę przez 9 miesięcy; od marca do grudnia 1999. W artykule podano roczną obserwację od zakończenia terapii interferonem: brak wznowy, chłopiec czuje się dobrze i jak napisała autorka artykułu i jednocześnie lekarz prowadzący: „to ogromna przyjemność widzieć zdrowego chłopca, który właśnie wybiera się do szkoły”.