Dziesiąta Konferencja Europejskiej Federacji Nauk Farmaceutycznych (EUFEPS)

W dniach 9-11 grudnia 2002 roku odbyła się w Bazylei 10 Konferencja Europejskiej Federacji Nauk Farmaceutycznych. Tematem konferencji było: „Optymalizacja metod badania leku. Zasady doboru dawki leku”.

Konferencja obradowała w ramach siedmiu sesji:

– Sesja I – Aktualne problemy

– Sesja II – Nowe metody badania leków i ocena zależności dawka-odpowiedź na lek

– Sesja III – Klasyczne oraz nowe metody oceny działania terapeutycznego leków

– Sesja IV – Perspektywiczne metody oceny leków

– Sesja V – Wykorzystanie przedklinicznych danych na temat zależności dawka-odpowiedź na lek dla ustalenia dawek klinicznych

– Sesja VI – Zastosowanie modeli dawka-odpowiedź na lek w klinice

– Sesja VII – Biomarkery a wielkość dawki leku

Poniżej najważniejsze aspekty obrad, które mogą dotyczyć także leku roślinnego.

1. Lewis B. Sheiner z Ośrodka Biofarmaceutycznych Nauk UCSF w San Francisco przedstawił współczesny pogląd na temat minimalnej efektywnej dawki. Uważa on, że selekcja pierwotnego dawkowania jest bieżącym standardem minimalnej dawki efektywnej (MED). Na wybór nie wpływa wyraźna granica między korzyścią i ryzykiem. Teoria decyzji utrzymuje, że decyzja maksymalizuje oczekiwaną przydatność. Przydatność uzyskanego wyniku jest wartością tego wyniku. Oczekiwana przydatność decyzji jest średnią przydatnością wszystkich możliwych wyników. Decyzja w różny sposób oddziaływuje na prawdopodobieństwa (nie na przydatność) możliwych wyników. Przydatność jest zasadniczo subiektywna, podczas gdy prawdopodobieństwa wyników są obiektywne. Dlatego cel empirycznych badań nad odpowiednią dawką powinien dowodzić prawdopodobieństwa rozmieszczenia wyników jako funkcji dawkowania i wymaga obliczenia optymalnych decyzji. Prawdopodobny podział w tej kwestii (zogniskowanie myśli na dwóch podziałach, jednym o skutecznym działaniu z dodatnią użytecznością i drugą o toksycznym działaniu i ujemną użytecznością) jest funkcją nie tylko dawkowania (ilość, uzgodnienie w czasie) ale także uwarunkowań klinicznych np. czynniki działające indywidualnie PK/DP (wiek, płeć, funkcja G, ciężkość choroby itp.). Mie można wymagać jedynie empirycznego określenia dawki.

Określenie wielkości dawki wymaga przedstawienia wyników praktycznego dawkowania we wszystkich klinicznych okolicznościach. Dawkowanie powinno być oparte na jasnych i racjonalnych decyzjach i argumentach teoretycznych. Od producentów leków i dystrybutorów regulujących obrotem leków należy oczekiwać zdolności określenia konsensusu zasad racjonalnej selekcji dawkowania.

2. Hubert G.M. Leufkens z Utrechtu, członek komisji farmakoepidemiologii, przedstawił pracę pt. „Nasilenie działań niepożądanych w zależności od dawki”.

Działania niepożądane leków (ADRs) są działaniami ubocznymi leczenia farmakologicznego. Są one przyczyną znaczącej zachorowalności i śmiertelności. Oprócz kosztów „czysto” ludzkich, ADRs są znaczącym ekonomicznym obciążeniem społeczeństwa oraz służby zdrowia. Szacując i oceniając ilościowo zależne od dawki oraz niezależne od niej powikłania, jest bardzo ważnym rozróżnieniem pomiędzy typem A (działanie leków), typem B (reakcja pacjenta) oraz typem C (statystyka) działań niepożądanych. Typ A reakcji, wynika z definicji działania niepożądanego zależnego od dawki. Nieprawidłowe ustalenie dawki w fazie badań klinicznych, „zły” marketing, nieprawidłowe dawkowanie przez lekarzy, interakcje leków, genotyp wpływający na farmakokinetykę, odstępstwa od prawidłowego dawkowania, mogą być przyczyną zwiększonego ryzyka ADRs.

Prof. Carl C. Peck z Centrum Naukowego Rozwoju Leku w Waszyngtonie przedstawił dane nt. „Incorporation of exposure – response information into drug development” „Wcielenia informacji działania na powstanie leku”.

Dane dotyczące odpowiedzi na działanie leków (w badaniach klinicznych lub biomarkerach) odgrywają obecnie istotną rolę w rozwoju leków, jak również mają duży wpływ na dalsze badania.

Dane dotyczące odpowiedzi na działanie leków uzyskane w badaniach przedklinicznych na zwierzętach mogą stanowić podstawę dla ustalenia bezpiecznego dawkowania leków podczas pierwszych badań na ludziach.

W I fazie badań klinicznych dane dotyczące ekspozycji na leki mogą być wykorzystane do wyznaczania najlepiej tolerowanych stężeń leków. Jednakże, nieczęsto podejmowane badania dotyczące odpowiedzi zależnej od stężenia leku podczas I-szej fazy jego badania, mogą być bardziej dokładnie analizowane za pomocą znanych metod farmakometrycznych, celem ustalenia modelu populacji, na której można określić dawkowanie leku i jego stężenie terapeutyczne. Taki model zapewnia solidną podstawę bezpiecznego planowania skutecznej II fazy badań dotyczących odpowiedzi na lek. Dane II fazy badania, szczególnie dotyczące oceny farmakokinetycznej i analizy farmakometrycznej mogą dostarczyć modelu populacyjnego służącego za podstawę III fazy badań klinicznych. W niektórych przypadkach połączenie danych dotyczących określenia leków uzyskanych podczas II i III fazy badań może służyć za podstawę określenia ostatecznej efektywności działania leku.

Prof. Mats O. Karlsson z Wydziału Farmacji z Uniwersytetu Uppsali przedstawił referat pt.: „Optymalizacja strategii dawkowania dla określonych celów terapeutycznych”.

Prawidłowe ustalenie dawki leku, a ściślej strategii dawkowania, wymaga określenia celu, przeciw któremu można porównać konkurencyjne strategie. Taki cel powinien opierać się na wymiernej zależności pomiędzy korzystnymi i ubocznymi efektami działania leku. W najprostszym przypadku, kiedy rozpatrujemy wielkość pojedynczej dawki dla całej populacji („jedna dawka jest zawsze odpowiednia dla wszystkich”), konkurencyjne wartości dawki mogą być stosunkowo łatwo ocenione poprzez symulację. Jednakże, częściej zdarza się, że pacjenci otrzymują różne dawki na początku leczenia (indywidualizacja a priori), ustalone na przykład na podstawie charakterystyki choroby, czy też ich spodziewanej zdolności do eliminacji leku lub po obserwacji odpowiedzi na początkową dawkę standardową (indywidualizacja a posteriori lub poprzez sprzężenie zwrotne). W takich przypadkach wiele czynników (na przykład niska, wysoka dawka i wartość odcinająca zmiennej indywidualizacji) musi być optymalizowanych równocześnie, co czyni symulację niepraktyczną.

Prof. Harry Lemmens ze Stanfordu (USA) przedstawił pracę pt.: „Wzbogacenie strategii celem optymalizacji dawki – odpowiedź dla skuteczności”.

Wybór grupy kontrolnej jest bardzo ważną decyzją w planowaniu badań klinicznych. Wybór ten ma wpływ na wnioski jakie mogą być wyciągnięte z badań, stopień ich wiarygodności, rodzaj rekrutowanych pacjentów, rodzaj rekrutacji, końcowe wyniki analiz. Grupa kontrolna pozwala na wyodrębnienie wyników, będących rezultatem badań nad danym lekiem, od innych czynników, np.: postępu choroby, przyjmowania innych leków czy oczekiwań pacjenta lub „badacza”. Wybór grupy kontrolnej może być dokonany na drodze randomizacji (placebo, grupa pacjentów nieleczonych, grupa zależna od dawki, aktywna/pozytywna) lub przez wybór populacji kontrolnej z populacji badanej, np.: ocena retrospektywna.

Aby lepiej zrozumieć zachowanie „ulepszonego” planowania wzięto za wzór komputerową symulację badań klinicznych nad lekami stosowanymi w bólu przewlekłym. Symulacje były przeprowadzane na wzór badań nad anestetykami z randomizowaną, podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo.

Ta symulacja ujawniła bardzo ważny czynnik. Wynik badań okazał się zależny od korelacji pomiędzy leczeniem i odpowiedzią na placebo.

Korelacja pomiędzy efektem placebo i efektem leczenia rzędu od 0,75 do 0,25 powoduje różnicę w prawdopodobieństwie sukcesu badań od 50-95%.

Lawrence J. Lesko – dyrektor Food and Drug Administration – przedstawił wyniki pracy pt.: „Przykłady zastosowania zależności między dawką a odpowiedzią na lek w określaniu bezpieczeństwa i skuteczności farmaceutyków”.

Zależność między dawką podaną a odpowiedzią na lek (Exposure/Response – E/R) jest istotnym aspektem przed wdrożeniem leku do dystrybucji. Często od tego zależy podjęcie decyzji o dopuszczeniu leku do produkcji i obrotu przez FDA.

Wielkość współczynnika E/R określa przeciętne ryzyko wystąpienia korzystnych i niekorzystnych następstw stosowania leku.

Analiza danych wielkości E/R dostarcza danych na temat skutecznego i bezpiecznego ustalenia dawek leczniczych i maksymalnych dla przeciętnej populacji pacjentów. Stwarza także możliwości ich zwiększenia lub zmniejszenia w niektórych grupach leczonych osób. Informacje o właściwościach leku, zwłaszcza dane o współczynniku E/R, są podstawą do określania korzyści i ryzyka ze stosowania danego leku. Wymogi te dotychczas nie zawsze były przez przemysł farmaceutyczny respektowane i FDA kładzie duży nacisk na ich przestrzeganie, co ma ważne znaczenie dla bezpieczeństwa i skuteczności farmaceutyków. Jednakże regularne wykrywanie i nagłaśnianie tych przypadków wybitnie przyczyniło się do dostosowania dawek leku do wieku chorych, współistniejących schorzeń, a także interakcji zachodzących między różnymi farmaceutykami. Fakt ten ilustruje możliwość współdziałania przemysłu farmaceutycznego, agend rządowych w polepszeniu jakości produktów na przykładzie wykorzystania współczynnika E/R dla leków.

Prof. Gunnar Alvan – dyrektor Szwedzkiej Agencji Medycznej – wygłosił pracę pt.: „The European Perspective”.

Wielkość dawki leku, zdaniem referenta, decyduje zarówno o jego terapeutycznym, jak i toksycznym działaniu. Oceną tego działania przeprowadzić można na podstawie znanych wartości maksimum i minimum stężenia leku we krwi pacjenta, również na podstawie kształtu i powierzchni pola pod krzywą zmiany stężenia leku. Podkreślić należy, że podstawowym zagadnieniem w farmakoterapii jest odpowiedni sposób dawkowania. Ustalenie sposobu dawkowania wymaga szczegółowych badań farmakokinetycznych, m.in. molekularnych badań oddziaływania leku z receptorem oraz dróg i szybkości eliminacji metabolitów. Dawkowanie leku może też ulegać zmianie po jego długotrwałym stosowaniu.

Johan Gabrielsson, pracownik Naukowej Firmy ASTRA (Szwecja) wygłosił „Czy same dane przedkliniczne, farmakokinetyczne są dostarczane dla doboru dawki klinicznej”.

Zasada przyjęta dzisiaj, przy wyborze związków kandydujących na leki, opiera się na sekwencji kryteriów wyboru, które badana substancja musi spełnić. Metoda polega na badaniu bardzo dużej ilości leków. Aby wybór był optymalny należy doskonale połączyć kryteria wyboru i efekt kliniczny. Zasadniczo właściwości związku kandydującego na lek muszą być już znane na starcie. Aby zakwalifikować związek jako lek kandydujący musi on spełnić raczej pewne farmakokinetyczne wymagania (F> 20% i półokres trwania> 1 h u szczura, klirens osoczowy <30%) niż farmakodynamiczne (moc, skuteczność, półokres trwania odpowiedzi) zintegrowane z farmakokinetyką. Z tą strategią wiąże się duże ryzyko odrzucenia interesujących związków i wybór substancji klinicznie nieczynnych.

Proces skriningu integracyjnego (IPS rozwija się od poznania fizjologicznych systemów sprzężenia zwrotnego mózgu opisanego przez Carlsona w 1988 r., w efekcie tego, nie można ocenić związku kandydującego na lek CNS na podstawie jego działania na oddzielne części mózgu. Rozsądną oceną farmakodynamicznych właściwości związku można uzyskać tylko znając moc, skuteczność i półokres trwania odpowiedzi w złożonym, zintegrowanym układzie komórek w połączeniu z dobrym zrozumieniem, że aktywność in vitro tłumaczy działanie in vivo. Na podstawie tego określa się ekspozycję na lek w czasie, w przedklinicznych badaniach na modelach zwierzęcych lub modelach choroby.

W ramach V sesji Mark C. Rogge z Uniwersytetu w Wisconsin wygłosił referat pt.: „Markery oceny bezpieczeństwa stosowania leku”.

We wstępnych badaniach leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stosowane są odpowiednie markery badań przedklinicznych. Markery te powinna charakteryzować prostota w zastosowaniu, powtarzalności i wiarygodność uzyskanych przy ich stosowaniu wyników.

W badaniach należy uwzględnić działanie toksyczne i terapeutyczne leku oraz mechanizmy tych działań. Wstępne badania pozwalają również na ocenę indeksu PK/PD, tj. zależności dawki leku i odpowiedzi na lek.

Referentem tej sesji był między innymi Peter Milligan – dyrektor naukowy Firmy Pfizer. Przedstawił pracę; pt. „Odpowiedź w zależności od ekspozycji i perspektywa dla przemysłu”.

Obecnie wymaga się przeprowadzenia większej ilości badań dla każdego leku, włączając w to większą ilość pacjentów. Podstawą rozwoju leków jest wiedza i odpowiednie jej użycie, co jest istotne w zezwoleniu przemysłowi farmaceutycznemu stawić „czoła” przyszłości.

Przez wiele lat omawiano w literaturze naukowej modele ułatwiające zrozumienie procesów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Stosunkowo niedawno zastosowano prospektywny model exposure response relationship. Zmieniające się warunki w przemyśle farmaceutycznym stwarzają potrzebę szerszego zastosowania tego modelu. Od 1996 roku 1/3 farmaceutycznych kosztów RiB i ponad 50% czasu dla wdrożenia nowych leków są poświęcane badaniom klinicznym.

Wprowadzenie nowych leków wymaga obecnie coraz większej liczby badań z udziałem większej liczby pacjentów. Badania leków stymulowane są postępem genetyki, syntezy chemicznej i rozwojem technik analiz medycznych. Nowy lek jest „sumą” wiedzy z tych rozwijających się dziedzin nauki, a jednym z podstawowych kryteriów w badaniach leku powinna być ocena zależności wielkości dawki i odpowiedzi na lek.

Martin Root z firmy Bio Signia przedstawił pracę pt.: „Zespoły biomarkerów przeciw pojedynczym biomarkerom w przewidywaniu skutków klinicznych”.

Szerokie badania kliniczne takie jak Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) są drogie i czasochłonne. Ustalenie korzyści stosowania innych dawek niż były użyte jest raczej niemożliwe. Celem symulowanych badań było przepowiedzenie wyników 4S z innymi dawkami simwastatyny niż były użyte. Proponuje się użycie biomarkerów, na które działa dany lek i wiadomo, że mają one wpływ na czynnik ryzyka choroby. Takie modele robione są w oparciu o szeroką literaturę o tych biomarkerach jako czynnikach ryzyka i punktach uchwytu dla leków takich np. jak statyny. Zagrożenie chorobą wieńcową oceniano na podstawie złożonego modelu opartego na modelu Framinghem Heart Disease. 8 dodatkowych, nowszych czynników ryzyka i biomarkerów dodano stosując niepowtarzalną metodę metaanalizy nazywaną następnie Syntezą Analizy.

Wiele krótkotrwałych badań klinicznych z simwastatyną w różnych dawkach poddano metaanalizie. Podsumowano wpływ działania simwastyny na poszczególne biomarkery: całkowity i HDL cholesterol, ciśnienie skurczowe, fibrynogen, białko C i lipoproteinę. Całkowity cholesterol i HDL chol. ulegał zmianom zależnie od dawki w zakresie 2,5 do 160 mg. Podobna wcześniejsza meta-analiza była przeprowadzana przez Perreault i wsp. Efekt leku na pozostałe markery był niezależny od dawki.

Używając tych złożonych biomarkerów w ocenie długoterminowego działania simwastatyny i rozważając dawkę używaną w 4S przewidziano 34,6% obniżenia „dużych” epizodów wieńcowych i to było równe z obserwowanym obniżeniem epizodów o 34%. Następnie użyto zależne od dawki wyliczenia dla każdego biomarkera aby przewidzieć długoterminowe wyniki symulowanych badań różnych dawek. W zakresie od 5 do 80 mg ryzyko choroby niedokrwiennej było obniżone od 25 do 40%. Wpływ leku na czynniki inne aniżeli HDL i całkowity cholesterol jest korzystny w małych dawkach. Kiedy rozważono koszty leku, koszty zapobiegania powikłań są jednakowe dla wszystkich dawek. Zastosowanie złożonych biomarkerów do przewidzenia ryzyka chorób serca i efektu leku w różnych dawkach na różne biomarkery ma duże znaczenie w ocenie długoterminowych skutków w symulowanych badaniach klinicznych i rozważeniu różnych ekonomicznych konsekwencji.