© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 3/2006, s. 149-152
*Grażyna Michalska-Krzanowska1, Michał Kurek2, Radosław Ratajski1
Częstość występowania reakcji anafilaktycznych u 3560 chorych znieczulanych metodą TIVA z użyciem różnych środków zwiotczających mięśnie – jednoroczne badanie retrospektywne
The incidence of anaphylactic reactions in 3560 patients undergoing TIVA with propofol, fentanyl and different neuromuscular blocking agents: a one-year retrospective study
1Oddział Anestezjologii, Reanimacji i Intensywnej Terapii SPSK nr 2 PAM w Szczecinie
kierownik: dr n. med. G. Michalska-Krzanowska
2Zakład Alergologii Klinicznej PAM w Szczecinie
kierownik: prof. dr hab. n. med. M. Kurek
Summary
Background. Anaphylactic reactions during anaesthesia occur with the frequency of 1:10 000 to 1:20 000. They constitute 9-19% of all anaesthetic complications. The ratio is higher (1:6 500) when neuromuscular blocking agents (NMBA) are used. According to the results of multicentre trials, the most common triggering factors of anaphylactic reactions during anaesthesia are NMBAs, responsible for 60% of such events.The aim of this study was to assess the frequency and severity of symptoms related to anaphylaxis among the whole group of patient undergoing TIVA during one year, with NMBAs, in particular.
Method. The anaesthetic records of 3560 patients (adults and children) were assessed. The following scoring scale for anaphylactic symptoms was used: I° – symptoms limited only to skin and mucosa, II° – mild symptoms limited to cardiovascular or respiratory system, III° – potentially life-threatening cardiovascular or airway symptoms, IV° – cardiac or respiratory arrest.
Results. Symptoms of anaphylaxis were recorded during 130 anaesthetic procedures with the overall frequency of 4%, when suxamethonium, rocuronium or pancuronium but not cisatracurium were used as NMBA. According to our scoring scale the results were as follows: I° – 65.4%; II° – 26.9%; III° – 6.9%; IV° – 0.8%. Although cisatracurium was the most common NMBA used, the symptoms of anaphylaxis were observed only in patients treated with suxamethonium (p<0.05), pancuronium or rocuronium.
Conclusion. Our results confirm that anaphylaxis during TIVA is strongly related to NMBA. It seems reasonable to perform further prospective epidemiological trial and to design maximally sufficient preventive programmes for minimising the risk of such complications.
Szacuje się, że reakcje anafilaktyczne o różnym nasileniu występują z częstotliwością od 1:10 000 do 1:20 000 ogólnej liczby znieczuleń i stanowią 9-19% powikłań anestezjologicznych [1, 2]. Podając środki zwiotczające mięśnie prążkowane ( Neuromuscular Blocking Agents – NMBA) należy spodziewać się reakcji anafilaktycznych w proporcji 1:6 500 znieczuleń [3]. Z badań wieloośrodkowych i najnowszych danych Francuskiego Towarzystwa Anestezjologii i Reanimacji wynika, że najczęściej opisywane są anafilaksje na NMBA – 69,2%. Kolejne czynniki wyzwalające to: lateks (12,1%), antybiotyki stosowane w profilaktyce (8,0%), anestetyki dożylne (3,7%), koloidy (2,9%), krew i preparaty krwiopochodne (2,7%) oraz opioidy (1,4%) [4, 5].
W okresie okołooperacyjnym występują najczęściej reakcje o charakterze nadwrażliwości natychmiastowej; reakcje nadwrażliwości opóźnionej nie mają praktycznego znaczenia. Nośnikiem nadwrażliwości natychmiastowej alergicznej są zazwyczaj przeciwciała typu IgE. Dlatego określenie „anafilaksja” powinno być zastrzeżone dla tych przypadków reakcji z nadwrażliwości natychmiastowej, w których badanie alergologiczne potwierdza udział mechanizmu odpornościowego [6]. Wykazano, że ludzkie komórki dendrytyczne, których prekursorami są monocyty krwi obwodowej, mogą prezentować środki zwiotczające limfocytom T, indukując w ten sposób antygenowo swoistą proliferację [7].
Epitopem rozpoznawanym przez przeciwciała IgE jest czwartorzędowy lub trzeciorzędowy jon amonowy [8, 9]. NMBA są cząstkami o strukturze zróżnicowanej, posiadają jednak wspólny rodnik – czwartorzędowy jon amonowy odpowiedzialny za ich właściwości farmakologiczne. Te właściwości są podstawą reaktywności krzyżowej in vitro i uczuleń krzyżowych in vivo. Ryzyko anafilaksji krzyżowej jest znane. Wyrazem jego są nawracające anafilaksje po użyciu różnych NMBA. W piśmiennictwie spotkać można opisy reakcji po podaniu kolejnych NMBA, spośród których tylko jeden wyzwalał anafilaksję [10, 11].
Celem pracy była ocena częstości występowania i stopnia nasilenia objawów anafilaksji u chorych poddawanych znieczuleniu całkowicie dożylnemu (TIVA) z użyciem różnych NMBA oraz poszukiwanie zależności między stosowaniem określonych NMBA a występowaniem tych objawów
Metodyka
Analizowano protokoły znieczuleń i ankiety anestezjologiczne 3560 chorych, ocenianych przed znieczuleniem w skali ASA II-III, znieczulanych w 2004 r. metodą TIVA. Znieczulenie było standaryzowane; jako główny anestetyk i opioid stosowano dożylnie odpowiednio propofol i fentanyl oraz różne NMBA; wentylację płuc wykonywano przy użyciu mieszaniny tlenu z powietrzem. W trakcie znieczulenia rutynowo monitorowano skurczowe, rozkurczowe i średnie ciśnienia tętnicze krwi, częstość akcji serca, wysycenie krwi tlenem oraz ciśnienia końcowo-wydechowe. Odnotowane w protokole znieczulenia objawy mogące odpowiadać anafilaksji klasyfikowano wg skali Ringa i Messmera (tab. I) [12].
Tab. I. Stopnie nasilenia anafilaksji w czasie znieczulenia TIVA – adaptacja na podstawie [12]
Stopień nasileniaObjawy
Izolowane objawy ze strony skóry i śluzówek: rumień, pokrzywka z lub bez obrzęku naczynioruchowego
II°Towarzyszące ww. objawom wielomiejscowe i nasilone w stopniu umiarkowanym objawy ze strony skóry i błon śluzowych z zaznaczającym się spadkiem ciśnienia tętniczego krwi i tachykardią oraz nadreaktywnością oskrzeli (kaszel, problemy z wentylacją płuc)
III°Zagrażające życiu objawy ze strony układu krążenia/oddychania (zaburzenia rytmu serca, spadek utlenowania krwi, obturacja oskrzeli)
IV°Nagłe zatrzymanie krążenia
Hipotezę istnienia zależności między stosowaniem poszczególnych NMBA i występowaniem anafilaksji sprawdzano za pomocą testu Wilcoxona i Mann-Whitneya. Dla celów wnioskowania statystycznego przyjęto poziom istotności p<0,05.
Wyniki
Na podstawie analizy dokumentacji stwierdzono, że żaden z chorych nie miał przed znieczuleniem wykonywanych testów alergicznych ani udokumentowanej reakcji alergicznej na środki znieczulenia ogólnego. Zebrany wywiad u 10 (7,7%) chorych ujawnił astmę oskrzelową, u 3 (2,3%) reakcje alergiczne po antybiotykach, a 1 (0,8%) chory zgłaszał reakcje po aspirynie.
W czasie znieczulenia objawy kliniczne mogące odpowiadać anafilaksji o różnym nasileniu zostały rozpoznane u 130 chorych, co stanowi 3,7% objętych analizą. Reakcje anafilaktyczne najczęściej (80%) odnotowano w ciągu pierwszych minut po dożylnym podaniu środków. Stopień ich nasilenia zestawiono w tabeli II. Wśród najczęściej rejestrowanych (n=120) były reakcje I° i II° ze strony skóry twarzy, szyi i przedniej powierzchni klatki piersiowej (rumień, pokrzywka, bąbel, zaczerwienienie, obrzęk) oraz błony śluzowej spojówek (przekrwienie, obrzęk, łzawienie). Objawy pokrzywki pojawiły się u wszystkich chorych, którzy zgłaszali reakcje niepożądane po antybiotykach i u 5 chorych z astmą oskrzelową. Ustępowanie objawów było korzystne. W 74% przypadkach objawy skórne wycofały się samoistnie. W 26% podawane były glikokortykosteriody i glukonian wapnia.
Tab. II. Częstość występowania objawów klinicznych ana filaksji i ich nasilenie
Stopień anafilaksjiLiczba chorych (%)p
85 (65,4%)0,010*
II°35 (26,9%)0,050
III°9 (6,9%)0,723
IV°1 (0,8%)0,896
*p<0,05
U 5 chorych w trakcie wprowadzania do znieczulenia, w okresie poprzedzającym intubację, występował kaszel a wentylacja przez maskę twarzową była utrudniona. Objawom tym towarzyszyła tachykardia do 130-140 min-1 i zwiększenie SAP do 180-190 mm Hg. Wszyscy chorzy otrzymywali 100% tlen i glikokortykosteroidy. U 4 chorych wkrótce po intubacji wystąpił skurcz oskrzeli. Dodatkowo notowano problemy z wentylacją płuc: opór wyczuwalny przy wentylacji ręcznej, spadek utlenowania krwi, sinicę. Skurcz oskrzeli ustąpił u nich po podaniu leków rozszerzających drogi oddechowe i krótkotrwałej wentylacji 100% tlenem.
W jednym przypadku, u chorej z astmą oskrzelową w wywiadzie, skurcz oskrzeli był oporny na klasyczne leczenie, dołączyła się postępująca bradykardia prowadząca do zatrzymania krążenia w mechanizmie asystolii. Wdrożono rutynowe postępowanie resuscytacyjne, odstąpiono od operacji a chorą przekazano do OIT. Po 5 dniach pobytu w OIT nastąpiła całkowita ewolucja objawów.
Częstość występowania opisanych reakcji związana była stosowaniem poszczególnych NMBA w następującej sekwencji: suksametonium> rokuronium> pankuronium (tab. III). Objawów anafilksji nie obserwowano podczas stosowania cisatrakurium – środka najczęściej używanego w trakcie TIVA.
Tab. III. Stosowane NMBA w trakcie TIVA i częstość anafilaksji
NMBALiczba chorych (%)p
WszyscyAnafilaksja
Suksametonium356 (10%)60 (46%)0,043*
Rokuronium712 (20%)50 (38%)0,050
Pankuronium168 (5%)20 (15%)0,627
Cisatrakurium2314 (65%)0 (0%)-
*p<0,05
Dyskusja
Reakcje natychmiastowe nadwrażliwości na NMBA do chwili obecnej nie były analizowane w dostępnym krajowym piśmiennictwie. Autorzy podjęli próbę oceny częstości ich występowania na podstawie jednorocznej analizy retrospektywnej. Prezentowane wyniki badań mają charakter szacunkowy, są z pewnością zawyżone i należy je traktować bardzo ostrożnie.
Rozpoznanie alergii nie jest możliwe wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego, ponieważ wszystkie znane objawy alergii mogą być także przejawem nadwrażliwości niealergicznej. Szczególnie trudnym problemem są zaburzenia sercowo-naczyniowe. Mogą one występować wraz z innymi objawami zapowiadającymi anafilaksję, ale mogą być też zdarzeniem izolowanym [11, 13, 14]. Przedmiotem kontrowersji jest zwłaszcza problem pierwotnego uszkodzenia mięśnia sercowego, ponieważ szczególnie ciężkie objawy mogą być związane z istniejącą patologią tego narządu lub prowadzonym leczeniem.
Każdy chory, który przebył reakcję mogącą odpowiadać nadwrażliwości na środki stosowane w okresie znieczulenia, powinien zostać poddany diagnostyce alergologicznej. Badania takie na szeroką skalę powadzone są w wielu krajach. Ważnym elementem tych badań jest wykazanie obecności przeciwciał IgE swoistych wobec NMBA, co zostało wykazane po raz pierwszy przez Boldo i Fisher [15] za pomocą techniki radioimmunologicznej.
Przedmiotem kontrowersji pozostają różnice częstości występowania anafilaksji na poszczególne NMBA. W Australii suksametonium a następnie atrakurium uważane są za środki związane z największym ryzykiem. Pozycję pośrednią zajmują: cisatrakurium, rokuronium i miwakurium. Ryzyko oceniane jest jako niskie w przypadku pankuronium i wekuronium [16]. W badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych we Francji, odsetek reakcji na poszczególne środki porównywano z ogólną liczbą otrzymujących je chorych: reakcje anafilaktyczne najczęściej związane były z suksametonium (22,6%) i rokuronium (43,1%), mniejsze ryzyko związane było ze stosowaniem atrakurium (19,0%) i wekuronium (8,5%), a najniższe w przypadku pankuronium (3,3%), miwakurium (2,6%) i cisatrakurium (0,6%) [11, 13]. Nadal jednak bardzo niewiele informacji dotyczących ryzyka i bezpieczeństwa u chorych, u których pojawiła się reakcja anafilaktyczna podczas znieczulenia ogólnego można znaleźć w dostępnej literaturze [17, 18]. Szacunkowa częstotliwość występowania reakcji anafilaktycznych na podstawie własnej analizy retrospektywnej przedstawia się podobnie. Podkreślenia wymaga fakt, że są to dane przybliżone, bowiem często rozpoznanie takie nie pojawia się w dokumentacji lekarskiej, a w polskich szpitalach anafilaksja jest zazwyczaj nierozpoznawana.
W wielu przypadkach, przy zastosowaniu dodatkowych leków w trakcie TIVA, ustalenie czynnika sprawczego anafilaksji i określenie mechanizmu nadwrażliwości wymaga zastosowania złożonych procedur diagnostycznych. Od początku 2005 r. autorzy prowadzą szczegółową analizę przebytych reakcji natychmiastowych w okresie znieczulenia ogólnego. Opracowane zostały specjalne kwestionariusze, które wypełniane są w związku z epizodem i przekazywane alergologowi, łącznie z kopią protokołu znieczulenia, celem dalszych badań diagnostycznych. U każdego chorego, który przebył reakcję alergiczną w okresie znieczulenia niezwłocznie zabezpiecza się próbkę surowicy w celu dokonania stosownych analiz. Wnioski płynące ze spostrzeżeń klinicznych pozwalają odpowiednio zaplanować zakres testów skórnych (punktowych i śródskórnych). Należy przy tym uwzględnić nie tylko wszystkie środki stosowane przed i w czasie trwania znieczulenia, ale także odnieść moment ich podania do objawów ocenianej reakcji. Testy skórne powinno się wykonać w czasie 4-6 tygodni od chwili wystąpienia reakcji, co odpowiada okresowi optymalnej reaktywności na badane substancje. W przypadku wykonywania testów w terminie wcześniejszym należy odstąpić od interpretacji wyników ujemnych. Obowiązuje teza wyjściowa, że każdy lek lub substancja podane w czasie znieczulenia mogą być odpowiedzialne za wystąpienie reakcji. Jeżeli zastosowano jeden NMBA, należy wykonać testy ze wszystkimi dostępnymi preparatami tej grupy [9, 19, 20]. W okresie późniejszym wskazane jest poszukiwanie swoistych IgE w surowicy badanych chorych. Wydaje się, że takie postępowanie jest jedynie słusznym sposobem zapewnienia choremu bezpieczeństwa w czasie przyszłych znieczuleń.
Wnioski
1. Jednoroczna analiza retrospektywna wskazuje na występowanie zagrożenia reakcjami anafilaktycznymi u 3,7% chorych znieczulanych metodą TIVA, co pozostaje w związku ze stosowaniem środków zwiotczających mięśnie.
2. Istnieje potrzeba podjęcia szeroko zakrojonych badań epidemiologicznych oraz wdrażania programów prewencji anafilaksji w czasie znieczulenia ogólnego.
Piśmiennictwo
1. Laxenaire M: Drugs and other agents involved in anaphylactic shock during anaesthesia. A French multicenter epidemiological inqury. Ann Fr Anaesth Reanim 1993; 12: 91-96.
2. Fisher M, More D: The epidemiology and clinical features of anaphylactic reactions in anaesthesia. Anaesth Intensive Care 1981; 9: 226-234.
3. Currie M, Webb R, Williamson J, Russel W, Mackay P: The Australian incident monitoring study. Clinical anaphylaxis: an analysis of 2000 incident reports. Anaesth Intensive Care 1993; 21: 621-625.
4. Mertes P, Laxenaire M: Alergic reactions occuring during anaesthesia. Eur J Anaesthesiol 2002; 19: 240-262.
5. Karila C, Brunnet-Langot D, Labbez F, Jacqmarcq O, Ponvert C, Paupe J, Scheinmann P, De Bilc J: Anaphylaxis during anesthesia: result of 12-year survey at a French pediatric center. Allergy 2005; 60: 828-834.
6. Johansson S, Hourihane J, Basquet J: A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: 813-824.
7. Aubert N, Janaszak M, Laxenaire M: Dendritic cells present neuromuscular blocking agent related epitopes to T cells from allergic patients. Eur J Anaesthesiol 2003; 20: 125.
8. Baldo B, Fisher M: Substituted ammonium ions as allergenic determinants in drugs allergy. Nature 1983; 306: 262-264.
9. Fisher M: Anaphylaxis to muscle relaxants cross sensitivity between relaxants. Anaesth Intensive Care 1980; 8: 211-213.
10. Mertes P, Laxenaire M, Alla F, GERAP: Anaphylactic and anaphylactoid reaction occuring during anaesthesia in France in 1999-2000. Anaesthesiology 2003; 99: 536-545.
11. Laxenaire M, Mertes P, GERAP: Anaphylaxis during anaesthesia. Results of a two-year survey in France. Br J Anaesth 2001; 87: 549-558.
12. Ring J, Messmer K: Incidence and severity of anaphyloctoid reactions to colloid volume substitutes. Lancet 1977; 1: 466-469.
13. Laxenaire M: Substances responsible for peranesthetic anaphylactic shock. A third multicenter study (1992-1994) Ann Fr Anesth Reanim 1996; 15: 1199-1202.
14. Whittington T, Fisher M: Anaphylactic and anaphylactoid reactions. Br J Anaesth 1998; 12: 301.
15. Fisher M, Baldo B: The incidence and clinical features of anaphylactic reactions during anaesthesia in Australia. Ann Fr Anesth Reanim 1993; 12: 97-104.
16. Rose M, Fisher M: Rocuronium: high risk for anaphylaxis. Br J Anaesth 2001; 86: 678-682.
17. Fisher M: The prevention of second anaphylactoid reactions to anaesthetic drugs. Anaesth Intensive Care 1981; 9: 242-246.
18. Leynadier F, Calinaux C, Dry J: Predictive value of intradermal tests using muscle-relaxing drugs. Ann Fr Anesth Reanim 1989; 8: 98-101.
19. Baldo B, Fisher M: Diagnosis of IgE-dependent anaphylaxis to neuromuscular blocking drugs, thiopentone and opiods. Ann Fr Anaesth Reanim 1993; 12: 173-181.
20. Fisher M, Baldo B: Anaphylaxis during anaesthesia: current aspects of diagnosis and prevention. Eur J Anaesthesiol 1994; 11: 263-284.
otrzymano: 2005-12-02
zaakceptowano do druku: 2006-08-08

Adres do korespondencji:
*Grażyna Michalska-Krzanowska
Oddział Anestezjologii, Reanimacji i Intensywnej Terapii, SPSK Nr 2
ul. Powstańców Wlkp. 72, 70-111 Szczecin
tel. 0-91 466-11-51, tel./fax.: 0-91 466-10-15
e-mail: grazyna195@op.pl

Anestezjologia Intensywna Terapia 3/2006

Pozostałe artykuły z numeru 3/2006: