漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 11/2009, s. 883-888
*Witold Palasik
Powik艂ania neurologiczne i psychiatryczne w chorobach tkanki 艂膮cznej
Neurological and psychiatric complications of systemic connective tissue diseases
Klinika Neurologii i Epileptologii Centrum Medycznego Kszta艂cenia Podyplomowego
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Urszula Fiszer
Streszczenie
Powik艂ania neurologiczne i psychiatryczne w uk艂adowych chorobach tkanki 艂膮cznej nale偶膮 do trudnych problem贸w diagnostycznych i terapeutycznych dla neurolog贸w, psychiatr贸w i reumatolog贸w. Wraz z mo偶liwo艣ci膮 rozszerzenia diagnostyki neurologicznej o badania neuroobrazowe i o profil immunologiczny w badaniach serologicznych i p艂ynu m贸zgowo-rdzeniowego, coraz cz臋艣ciej s膮 rozpoznawane.
Powik艂ania te wyst臋puj膮 z r贸偶n膮 cz臋sto艣ci膮 od 30 do 80%, wynikaj膮 z zaj臋cia o艣rodkowego uk艂adu nerwowego i obwodowego uk艂adu nerwowego. Mog膮 wynika膰 z podstawowej choroby i wt贸rnie jako objaw niepo偶膮dany agresywnego leczenia lub innych powik艂a艅. Ich pojawienie jest cz臋sto 藕le rokuj膮cym dla chorego objawem. Podstawow膮 rol臋 w diagnostyce tych chor贸b odgrywaj膮 badania immunologiczne, a zw艂aszcza oznaczanie przeciwcia艂 przeciwj膮drowych. Pozwala to na ustalenie diagnozy i okre艣lenie aktywno艣ci choroby. Nale偶y jednak pami臋ta膰, 偶e wst臋pna diagnoza, mog膮ca wskazywa膰 na chorob臋 uk艂adow膮 o charakterze autoimmunologicznym, mo偶e ju偶 by膰 dokonana na podstawie bardzo prostych bada艅 laboratoryjnych. Istotne jest przy tym odpowiednie, aktywne poprowadzenie wywiadu z chorym w taki spos贸b, aby uzyska膰 odpowied藕 na pytanie, czy istniej膮 odchylenia charakterystyczne dla tego typu chor贸b. Poza tym wa偶ne jest r贸wnie偶, aby pami臋ta膰 o tym problemie w przypadkach, gdy nie daje si臋 ustali膰 jednoznacznie etiologii choroby i to niezale偶nie od wieku chorego, w kt贸rym wyst膮pi艂y pierwsze objawy oraz ich lokalizacji. Ze wzgl臋du na ich charakter i fakt, 偶e proces chorobowy w chorobach autoimmunologicznych uk艂adowych obejmuje wi臋kszo艣膰 uk艂ad贸w cz艂owieka, stanowi膮 one problem interdyscyplinarny dotycz膮cy wielu specjalizacji medycznych zar贸wno klinicznych, jak i teoretycznych i laboratoryjnych.
Summary
Neurological and psychiatric complications of systemic connective tissue diseases are difficult diagnostic and therapeutic problems for neurologists, psychiatrists and rheumatologists. Since the time rapid development new neuroimaging techniques and serum immunological and cerebrospinal fluid immunological testing such complications are described more commonly. These complications occur in 30-80% of patients with systemic connective tissue diseases. They result from the involvement of central and peripheral nervous system or secondary may be results of the side effects of the aggressive and other complications. Their appearing often is very bad holding promise symptom. Immunological investigations play basic role in diagnostics procedure of these diseases, especially marking of antinuclear antibodies. This examination allow on settlement of diagnosis and the qualification of activity of disease.
It was one should however remember, that preliminary diagnosis, which may show the autoimmunological character, could be based even on the very simple laboratory investigations. Essential taking with patient active interview in such way to eliminate or confirm characteristic deviations exist for this type of diseases. Beyond this important it is also to to remember about this problem in cases when it does not give to establish the etiology of disease unambiguously and this independently from patient´s age in which first symptoms appear as well as their location. Because of their character and the fact that in autoimmunological diseases pathological processes incorporate hugs majority of man´s systems and problem became interdisciplinary, relating to many different medical specialisations, clinical how and theoretical, and laboratory.
Powik艂ania neurologiczne i psychiatryczne w uk艂adowych chorobach tkanki 艂膮cznej nale偶膮 do trudnych problem贸w diagnostycznych i terapeutycznych dla neurolog贸w, psychiatr贸w i reumatolog贸w. Powik艂ania te wyst臋puj膮 z r贸偶n膮 cz臋sto艣ci膮, od 30 do 80%. Wynikaj膮 z zaj臋cia o艣rodkowego uk艂adu nerwowego (oun) i obwodowego uk艂adu nerwowego (1).
Rozszerzenia diagnostyki neurologicznej o badania immunologiczne w kierunku obecno艣ci specyficznych parametr贸w immunologicznych charakterystycznych dla uk艂adowych chor贸b autoimmunologicznych oraz poszerzenie mo偶liwo艣ci bada艅 p艂ynu m贸zgowo-rdzeniowego (p艂yn m-rdz) powoduje, 偶e coraz cz臋艣ciej rozpoznajemy specyficzne objawy neurologiczne jako objawy uk艂adowych chor贸b tkanki 艂膮cznej.
Objawy pochodz膮ce z o艣rodkowego uk艂adu nerwowego zar贸wno pod postaci膮 deficytu neurologicznego, jak i zaburze艅 psychicznych, mog膮 by膰 wynikiem rozlanego lub ogniskowego uszkodzenia tkanki nerwowej.
Choroby autoimmunologiczne
Odpowied藕 immunologiczna oparta jest na zdolno艣ci kom贸rek uk艂adu odporno艣ciowego do rozr贸偶nienia „w艂asnego” i „obcego” antygenu. Organizm wykszta艂ca tolerancj臋 na w艂asne antygeny. Istniej膮 liczne mechanizmy kontrolne przeciwdzia艂aj膮ce odpowiedzi na w艂asne antygeny. W przypadku wyst膮pienia braku tolerancji na w艂asne antygeny na poziomie limfocyt贸w T i autoreaktywnych limfocyt贸w B oraz pojawienie si臋 autoprzeciwcia艂 pojawiaj膮 sie procesy niszczenia kom贸rek gospodarza i wyst膮pienia chor贸b autoimmunizacyjnych nazywanych te偶 szerzej chorobami o pod艂o偶u immunologicznym wynikaj膮cych z zaburzenia regulacji reakcji immunologicznych.
Najbardziej poznane s膮 obecnie choroby tkanki 艂膮cznej zwane tak偶e „kolagenozami”. Poj臋cie choroby tkanki 艂膮cznej obejmuje r贸偶norodne schorzenia o pod艂o偶u autoimmunologicznym, obejmuj膮ce r贸wnie偶 wyst臋powanie postaci przej艣ciowych pomi臋dzy nimi tzn. niedaj膮cych si臋 zaklasyfikowa膰 do okre艣lonych jednostek chorobowych, wsp贸艂istnienie rozmaitych chor贸b tkanki 艂膮cznej u jednej osoby, wyst臋powanie u cz艂onk贸w rodziny r贸偶nego typu tych chor贸b lub zaburze艅 autoimmunologicznych bez objaw贸w klinicznych, co wskazuje na uszkodzenie funkcjonowania uk艂adu immunologicznego.
Od dawna dyskutowana jest przyczyna zaistnienia takiego procesu. Uwa偶a si臋, 偶e jest ona z艂o偶ona i wynika, mi臋dzy innymi z:
1. czynnik贸w zewn臋trznych, np. zaka偶enia wirusowe, niekt贸rymi bakteriami (i dzia艂aniem ich superantygen贸w),
2. czynnik贸w genetycznych,
3. czynnik贸w 艣rodowiskowych (zauwa偶ono zale偶no艣膰 wyst臋powania tych chor贸b, np. od szeroko艣ci geograficznej).
Ze wzgl臋du na ich charakter i fakt, 偶e proces chorobowy w chorobach autoimmunologicznych uk艂adowych obejmuje wi臋kszo艣膰 uk艂ad贸w cz艂owieka, stanowi膮 one problem interdyscyplinarny dotycz膮cy wielu specjalizacji medycznych zar贸wno klinicznych, jak i teoretycznych, i laboratoryjnych. Dodatkowo ze wzgl臋du na ci膮gle jeszcze ubog膮 wiedz臋 na temat proces贸w immunologicznych skierowanych przeciwko gospodarzowi, jest to nadal w wielu kluczowych punktach zagadnienie ma艂o poznane.
Grupa schorze艅 autoimmunologicznych tkanki 艂膮cznej o charakterze uk艂adowym obejmuje bardzo wiele chor贸b. Istotne jest udokumentowanie, i偶:
– mo偶na stwierdzi膰 obecno艣膰 autoprzeciwcia艂,
– istnieje dow贸d, 偶e mechanizmy immunologiczne spowodowa艂y uszkodzenie narz膮du lub tkanki,
– istnieje bezpo艣redni lub po艣redni dow贸d na immunologiczne pod艂o偶e choroby.
Chorobom autoimmunizacyjnym towarzyszy pojawianie si臋 przeciwcia艂 przeciwko wielu antygenom normalnie, czyli naturalnie (fizjologicznie) obecnych w organizmie.
Choroby automimmunizacyjne wyst臋puj膮 z wi臋ksz膮 cz臋sto艣ci膮 w niekt贸rych rodzinach, co sugeruje t艂o genetyczne tych chor贸b. Nierzadko mo偶na powi膮za膰 wyst臋powanie specyficznych chor贸b z niekt贸rymi haplotypami HLA. Choroby autoimmunizacyjne wyst臋puj膮 cz臋艣ciej u kobiet ni偶 u m臋偶czyzn. Zwi臋kszona cz臋sto艣膰 wyst臋powania u kobiet tocznia rumieniowatego uk艂adowego, reumatoidalnego zapalenia staw贸w, czy te偶 zapalenia autoimmunizacyjnego tarczycy sugeruje, 偶e nieimmunologiczne czynniki s膮 r贸wnie偶 istotne i mog膮 wp艂ywa膰 na predyspozcj臋 do tych chor贸b (np. hormony 偶e艅skie, zw艂aszcza estrogeny, inna ekspresja gen贸w – choroby s膮 cz臋stsze u kobiet szczeg贸lnie m艂odych doros艂ych) (2, 3)). Na pod艂o偶e autoimmunizacyjne choroby mo偶e poza tym wskazywa膰 skuteczno艣膰 leczenia immunosupresyjnego i mo偶liwo艣膰 jej zdiagnozowania technikami immunologicznymi.
Obecno艣膰 autoprzeciwcia艂 nie zawsze mo偶e by膰 wykazana, a udowodnienie ich patogenno艣ci mo偶e by膰 jeszcze trudniejsze. Pewne przeciwcia艂a powoduj膮 zniszczenie narz膮du lub tkanki, podczas gdy inne stanowi膮 tylko wt贸rn膮 odpowied藕 na uszkodzenie wywo艂an膮 mechanizmami nie zwi膮zanymi z zasadnicz膮 chorob膮 (4).
Do najbardziej rozpowszechnionych chor贸b tkanki 艂膮cznej nale偶膮:
1. tocze艅 rumieniowaty – le: posta膰 uk艂adow膮 – sle; sk贸rn膮 – dle; postacie przej艣ciowe,
2. twardzina – sclerodermia,
3. zapalenie sk贸rno-mi臋艣niowe,
4. mieszana choroba tkanki 艂膮cznej – zesp贸艂 sharp,
5. twardzinopodobne zapalenie wielomi臋艣niowe – polymyositis,
6. zesp贸艂 Sjögrena,
7. miopatie zapalne,
8. choroba stilla,
9. zapalenie naczy艅 – zesp贸艂 Behceta.
Do chwili obecnej przy diagnozowaniu (przynajmniej wst臋pnym) obowiazuj膮 kryteria stworzone w 1981/82 przez Ameryka艅sk膮 Akademi臋 Reumatologiczn膮 (5).
Obejmuje ona 11 punkt贸w pomocnych przy r贸偶nicowaniu chor贸b mog膮cych mie膰 charakter kolagenoz. Punkty te brzmi膮 nast臋puj膮co:
1. Zmiany sk贸rne typu rumienia – cz臋sto o uk艂adzie motyla na twarzy, a na opuszkach palc贸w rumieniowo-krwotoczne. Rumie艅 na twarzy mo偶e pojawi膰 si臋 po jednej lub obu stronach twarzy i jest p艂aski. Mo偶e si臋 zdarzy膰, 偶e wysypka na twarzy ma posta膰 kr膮偶kow膮, nale偶y to jednak do rzadko艣ci.
2. Zmiany sk贸rne rumieniowo-bliznowaciej膮ce – typu dle rumie艅 kr膮偶kowy. Wysypce tej mog膮 towarzyszy膰 plamy lub 艂uszczenie, pozostawiaj膮ce blizny podczas gojenia. Takie zgrubia艂e, nacieczone zmiany rumieniowe mog膮 wyst膮pi膰 na dowolnych cz臋艣ciach cia艂a.
3. Nadwra偶liwo艣膰 na s艂o艅ce: promienie s艂oneczne mog膮 wywiera膰 szkodliwe dzia艂anie na chorych na tocze艅, powoduj膮c reakcj臋 znacznie ostrzejsz膮 od oparzenia s艂onecznego. U os贸b wra偶liwych choroba nasila si臋 pod wp艂ywem ekspozycji na s艂o艅ce.
4. Owrzodzenie jamy ustnej i nosa: chocia偶 owrzodzenia jamy ustnej, nosa i gard艂a nie nale偶膮 og贸lnie do rzadko艣ci, ich cz臋ste wyst臋powanie mo偶e wskazywa膰 na tocze艅.
5. B贸le stawowe lub zmiany zapalne staw贸w bez zniekszta艂ce艅. Stany zapalne lub b贸l jednego lub wielu staw贸w mog膮 by膰 kryterium rozpoznania tocznia. Zapaleniu nie towarzyszy zwykle widoczna deformacja dotkni臋tych staw贸w. Typowe s膮 natomiast ich obrz臋ki, nadwra偶liwo艣膰 na dotyk lub b贸l przy poruszaniu. Zmianami tymi mog膮 by膰 dotkni臋te liczne stawy, jak stawy st贸p, kostek, palc贸w, kolan, bioder, 艂okci, ramion, nadgarstk贸w i 偶uchwy.
6. Zapalenie b艂on surowiczych p艂uc lub serca. Zapalenie op艂ucnej, osierdzia.
7. Zmiany nerkowe – bia艂komocz powy偶ej 0,5 g na dob臋 – lub wa艂eczki w moczu. Wa艂eczki s膮 fragmentami kom贸rek krwi lub fragmentami kanalik贸w nerkowych. W przypadku wyst膮pienia choroby nerek, w moczu chorych na tocze艅, mog膮 znajdowa膰 si臋 wa艂eczki r贸偶nego typu.
8. Objawy neurologiczne – drgawki, psychozy, objawy ogniskowe, ot臋pienie i inne, drgawki lub zachowania psychotyczne mog膮 mie膰 pochodzenie polekowe lub by膰 wynikiem zaburze艅 metabolicznych. Po wykluczeniu takich stan贸w mog膮 by膰 podstaw膮 do rozpoznania tocznia.
9. Objawy hematologiczne – niedokrwisto艣膰 hemolityczna, leukopenia (poni偶ej 4000/mm3), limfopenia (poni偶ej 1000/mm3), trombocytopenia (poni偶ej 100 000/mm3). Dotycz膮 one charakterystycznych zmian we krwi, do kt贸rych zalicza si臋 anemi臋 hemolityczn膮, charakteryzuj膮c膮 si臋 rozpadem czerwonych cia艂ek krwi na skutek reakcji z obecnymi we krwi przeciwcia艂ami.
10. Zaburzenia immunologiczne – przeciwcia艂a przeciwko natywnemu DNA lub Sm (antygenom cz膮stkowym) – szczeg贸lnie charakterystyczne dla chorych z zaj臋ciem oun, nieswoi艣cie dodatnie ki艂owe odczyny serologiczne, kom贸rki LE i inne. Podstaw臋 do diagnozy tocznia stanowi膮 dwa typy nieprawid艂owo艣ci immunologicznych: obecno艣膰 we krwi kom贸rek LE (kom贸rki te zawieraj膮 dwa j膮dra kom贸rkowe, co odr贸偶nia je od normalnych kom贸rek). Od niedawna do zaburze艅 uk艂adu odporno艣ciowego, stanowi膮cych kryterium rozpoznania tocznia, dodano obecno艣膰 przeciwcia艂 antyfosfolipidowych. S膮 to przeciwcia艂a skierowane przeciwko zwi膮zkom fosfolipidom wyst臋puj膮cym w niekt贸rych tkankach i wchodz膮cym w sk艂ad b艂on kom贸rkowych. Mog膮 mie膰 kluczow膮 rol臋 w przebiegu wt贸rnego zespo艂u antyfosfolipidowego w podostrym toczniu rumieniowatym, wywo艂uj膮c tzw. katastroficzny zesp贸艂 antyfosfolipidowy powoduj膮cy wielonarz膮dowe zakrzepy niezapalne drobnych naczy艅 艣r贸dmi膮偶szowych i szczeg贸lnie mikrozawa艂y niedokrwienne.
11. Przeciwcia艂a przeciwj膮drowe (ANA) wykrywane metod膮 immunofluorescencji lub inn膮 technik膮, je艣li nie stosowano lek贸w powoduj膮cych l臋kowe zespo艂y LE.
Objawy pomocnicze poza kryteriami ARA pomocne przy rozpoznawaniu LE:
1. objaw Raynauda,
2. przerzedzenie w艂os贸w,
3. obni偶enie st臋偶enia dope艂niacza – wa偶ne pod wzgl臋dem diagnostycznym i prognostycznym mo偶e zwiastowa膰 wyst膮pienie powik艂a艅 nerkowych,
4. obecno艣膰 kompleks贸w immunologicznych w sk贸rze pozornie niezmienionej,
5. charakterystyczne zmiany histologiczne z odk艂adaniem si臋 kompleks贸w immunologicznych w nerkach,
6. przed艂u偶aj膮ca si臋 nieregularna gor膮czka maj膮ca charakter nawrotowy,
7. gwa艂towny spadek ci臋偶aru cia艂a.
Tocze艅 trzewny uk艂adowy (systemic lupus erythematosus) – SLE
Jest najcz臋艣ciej wyst臋puj膮c膮 chorob膮 tkanki 艂膮cznej – w Stanach Zjednoczonych Ameryki P贸艂nocnej. Ocenia si臋 jego wyst臋powanie na ok. 40-50 przypadk贸w na 100 000 os贸b – chorob膮, kt贸rej patogenez臋 stanowi膮 mechanizmy autoimmunologiczne prowadz膮ce do uszkodzenia tkanek. Choroba wyst臋puje 8 razy cz臋艣ciej u kobiet ni偶 u m臋偶czyzn i jest bardziej powszechna w艣r贸d przedstawicieli rasy czarnej. Objawy uszkodzenia o艣rodkowego uk艂adu nerwowego u chorego z toczniem rumieniowatym uk艂adowym po raz pierwszy opisa艂 Moriz Kaposi w 1872 roku. Sk艂ada艂y si臋 na nie b贸le g艂owy, delirium i 艣pi膮czka. William Osler w 1906 roku opublikowa艂 przypadek chorego z SLE z nawracaj膮cymi objawami ogniskowego niedokrwienia m贸zgu pod postaci膮 niedow艂adu po艂owiczego prawostronnego i afazji. Sugerowa艂, 偶e przyczyn膮 objaw贸w mo偶e by膰 uszkodzenie naczy艅 m贸zgowych.
Libman i Sacks w 1924 roku opisali charakterystyczne dla SLE zapalenie wsierdzia nazwane p贸藕niej od ich nazwiska „nietypowym zapaleniem wsierdzia Libman-Sacks´a”. Uznano je powszechnie za przyczyn臋 tworzenia si臋 skrzeplin w sercu chorych z SLE i potencjalne 藕r贸d艂o zator贸w w naczyniach m贸zgowych. Cech膮 charakterystyczn膮 jest wyst臋powanie przeciwcia艂 przeciw sk艂adnikom j膮dra kom贸rkowego i inne zaburzenia immunologiczne:
? spadek liczby limfocyt贸w supresorowych,
? wzrost aktywno艣ci limfocyt贸w pomocniczych,
? upo艣ledzenie usuwania kompleks贸w immunologicznych,
? zmiany narz膮dowe obejmuj膮 stawy, sk贸r臋, nerki, p艂uca, uk艂ad kr膮偶enia i uk艂ad nerwowy.
Wyst膮pienie powik艂a艅 neuropsychiatrycznych w SLE zar贸wno jako pierwszych objaw贸w choroby, jak i w czasie jej trwania, jest wyj膮tkowo niekorzystnym objawem rokowniczym i znacznie pogarsza szanse pacjenta (zwi臋ksza 艣miertelno艣膰). W postaci neurologicznej stwierdzano podwy偶szone st臋偶enia TNF-alfa, IFN-gamma, Il-10 i Il-6 w p艂ynie m-rdz, a w surowicy TNF-alfa i Il-2 (6, 7). Tocze艅 mo偶e powodowa膰 choroby zar贸wno o艣rodkowego, jak i obwodowego uk艂adu nerwowego.
Do najcz臋stszych powik艂a艅 neurologicznych spotykanych w SLE nale偶膮:
1. psychoza,
2. ot臋pienie,
3. uszkodzenie nerw贸w czaszkowych,
4. pl膮sawica,
5. poprzeczne uszkodzenie rdzenia,
6. czuciowo-ruchowa obwodowa polineuropatia,
7. zapalenie wielomi臋艣niowe,
8. mnogie ogniska udarowe, g艂贸wnie o charakterze niedokrwiennym lub rzadziej krwotocznym spowodowane procesem zapalnym naczy艅,
9. udary 偶ylne,
10. aseptyczne zapalenie opon m贸zgowo-rdzeniowych,
11. zespo艂y depresyjne i l臋kowe,
12. b贸le g艂owy,
13. zapalenie nerwu wzrokowego.
Zaj臋cie o艣rodkowego uk艂adu nerwowego stwierdza si臋 u oko艂o 20% chorych. Patogeneza zaburze艅 neuropsychiatrycznych w SLE jest zwi膮zana z autoprzeciwcia艂ami przeciwko kom贸rce nerwowej oraz powoduj膮cymi uszkodzenie naczy艅 i zaburzenia krzepni臋cia. Stwierdzono w p艂ynie m-rdz i surowicy specyficzne przeciwcia艂a antyneuronalne, przeciwko bia艂ku rybosomalnemu P, przeciwcia艂a antyfosfolipidowe i antyendothelialne.
Znane s膮 wyniki bada艅 wskazuj膮ce na wyra藕n膮 zale偶no艣膰 mi臋dzy psychoz膮 lub innymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi a obecno艣ci膮 tych przeciwcia艂. Zwr贸cono szczeg贸ln膮 uwag臋 na zwi膮zek pomi臋dzy specyficznym przeciwcia艂em anty Nedd5 a wysok膮 predyspozycj膮 do zaburze艅 psychiatrycznych (8).
Powik艂ania dotycz膮ce obwodowego uk艂adu nerwowego objawiaj膮 si臋 zwykle dr臋twieniem i mrowieniem ko艅czyn, prowadz膮cym do ich os艂abienia. W przypadku zmian w o艣rodkowym uk艂adzie nerwowym objawy mog膮 by膰 bardzo r贸偶ne, od b贸l贸w g艂owy, parali偶u, pora偶enia ko艅czyn a偶 po 艣pi膮czk臋.
Tocze艅 o艣rodkowego uk艂adu nerwowego mo偶e, poza wieloma innymi objawami, powodowa膰 tak偶e wady wymowy lub wzroku i utrat臋 zmys艂u dotyku, czucia temperatury i wibracji. Psychoza toczniowa jest g艂臋bokim zaburzeniem zachowania, wynikaj膮cym z ci臋偶kiego toczniowego uszkodzenia m贸zgu. Schorzenie to mo偶e doprowadzi膰 do znacznego kalectwa. Zachowanie pacjent贸w z psychoz膮 toczniow膮 musi by膰 kontrolowane za pomoc膮 odpowiednich lek贸w. W m贸zgu chorych nie stwierdza si臋 偶adnych zmian anatomicznych t艂umacz膮cych objawy psychozy. Przypuszcza si臋, 偶e uszkodzenia m贸zgu w toczniu maj膮 natur臋 chemiczn膮, czego nie da si臋 wykry膰 za pomoc膮 technik obrazowych, takich jak tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, czy te偶 inne bardziej czu艂e metody.
Jak wiele innych tkanek, tak偶e tkanka nerwowa mo偶e sta膰 si臋 celem ataku (antygenem) dla autoprzeciwcia艂 wytwarzanych w chorobie toczniowej. Wynikiem ataku jest zwykle zapalenie m贸zgu, a w konsekwencji jego uszkodzenie. Mimo 偶e stan zapalny jest przej艣ciowy, mo偶e on spowodowa膰 nieodwracalne zmiany prowadz膮ce do znacznego i trwa艂ego kalectwa umys艂owego.
Choroby obwodowego uk艂adu nerwowego wyst臋puj膮 u mniej ni偶 5% chorych na tocze艅. Powik艂ania dotycz膮ce o艣rodkowego uk艂adu nerwowego wyst臋puj膮 cz臋艣ciej ni偶 uwa偶ano dawniej. M贸zg jest bezpo艣rednio dotkni臋ty przez chorob臋 u oko艂o 20-25% pacjent贸w, a schorzenia powoduj膮ce zmiany w zachowaniu pacjenta (zmiany behawioralne) wyst臋puj膮 a偶 u 70% os贸b choruj膮cych na tocze艅 (9)!
Psychoza toczniowa i toczniowe zapalenie m贸zgu s膮 nazwami cz臋sto u偶ywanymi do okre艣lenia tocznia o艣rodkowego uk艂adu nerwowego, cho膰 nazwa „psychoza toczniowa” wskazuje na znacznie mniej niebezpieczn膮 od zapalenia m贸zgu chorob臋. Pacjent z rozpoznaniem prawdziwego toczniowego zapalenia m贸zgu zawsze wymaga chemioterapii. Nie odnosi si臋 to do psychozy toczniowej, kt贸r膮 mo偶e powodowa膰 zar贸wno sam tocze艅, jak i leki stosowane w jego terapii.
Nale偶y jednak zdawa膰 sobie spraw臋 z tego, 偶e przyczyn膮 psychozy toczniowej mo偶e by膰 zapalenie m贸zgu. Rozpoznanie charakteru schorzenia dotycz膮cego uk艂adu nerwowego nale偶y do jednego z najtrudniejszych moment贸w diagnostycznych tocznia.
Stwierdzenie tocznia o艣rodkowego uk艂adu nerwowego nie jest 艂atwe; nawet biopsja m贸zgu nie jest tu miarodajnym badaniem. Istnieje kilka test贸w neurologicznych, pomocnych w rozpoznaniu zmian w m贸zgu za pomoc膮 badania klinicznego.
Nale偶y do nich nak艂ucie l臋d藕wiowe w celu pobrania i zbadania p艂ynu m-rdz pod k膮tem parametr贸w zapalnych, elektroencefalografia (EEG), jak r贸wnie偶 nowoczesne metody obrazowania, jak tomografia lub magnetyczny rezonans j膮drowy, pozytronowa tomografia emisyjna, kt贸re s膮 niezawodne w wykrywaniu wszelkiego rodzaju zmian anatomicznych m贸zgu, niestety niezbyt cz臋sto otrzymujemy wyniki specyficzne. Zmiany te mo偶na stwierdzi膰 g艂贸wnie za pomoc膮 bada艅 klinicznych, do kt贸rych zalicza si臋 badanie odruch贸w i czucia, w tym czucia wibracji czy temperatury lub przy pomocy bada艅 elektrofizjologicznych.
Je偶eli jednak przyczyn膮 objaw贸w neurologicznych s膮 procesy zachodz膮ce w obr臋bie uk艂adu immunologicznego, pacjent musi by膰 leczony przy pomocy lek贸w modyfikuj膮cych aktywno艣膰 uk艂adu immunologicznego oraz odpowiedniego do sytuacji leczenia przyczynowego lub objawowego (kortykosteroidy w wysokich dawkach). Leczenie podstawowe jest takie samo w przypadkach zmian zar贸wno w o艣rodkowym, jak i obwodowym uk艂adzie nerwowym.
Cz臋stymi zmianami w przypadku tocznia uk艂adu nerwowego s膮 b贸le g艂owy i polineuropatia. W przypadku obu tych schorze艅 istotne jest rozwa偶enie modyfikacji specyficznego dla tocznia leczenia i ewentualnych zmian lek贸w modyfikuj膮cych uk艂ad immunologiczny oraz wykluczenie innych, nietypowych dla tocznia zmian (badanie ci艣nienia t臋tniczego, badanie dna oka, pomiar poziomu przeciwcia艂 we krwi, a czasem nawet analiza p艂ynu m-rdz, analiza przep艂yw贸w, badanie EEG, EMG, poziomu witaminy B12, kwasu foliowego, badania radiologiczne w kierunku dyskopatii, wykluczenie zmian osteoporetycznych spowodowanych terapi膮 podstawow膮, badanie glikiemii, wykluczenie zaburze艅 hormonalnych, np. niewydolno艣ci nadnerczy czy niedoczynno艣ci tarczycy).
Bardzo istotn膮 i czu艂膮 mo偶e si臋 okaza膰 ocena neuropsychologiczna (zaburzenia afektu spowodowane leczeniem choroby podstawowej, przewlek艂o艣膰 choroby, uszkodzenie funkcji poznawczych i wy偶szych funkcji nerwowych spowodowane chorob膮). Nierzadko wyst臋puj膮 zaburzenia funkcji poznawczych o do艣膰 du偶ym nasileniu, nawet u chorych bez objaw贸w charakterystycznych dla zaj臋cia oun w przebiegu tocznia (10). Zauwa偶ono, 偶e stopie艅 zaawansowania zaburze艅 funkcji poznawczych wyra藕nie koreluje z brakiem aktywno艣ci zawodowej i wycofaniem si臋 z aktywnego 偶ycia i mo偶e nawet znacznie przekracza膰 50% w grupie chorych nieaktywnych zawodowo (11).
Wyst膮pienie tocznia mo偶e by膰 sprowokowane wybranymi lekami.
1. Leki najcz臋艣ciej prowokuj膮ce wyst膮pienie objaw贸w SLE to: karbamazepina, chloropromazyna, etosuksymid, hydralazyna, izoniazyd, metyldopa, penicyllamina, procainamid, chinidyna, sulfsalazyna, beta blokiery, minoxidil, tetracykliny.
2. Leki, kt贸re z du偶ym prawdopodobie艅stwem mog膮 indukowa膰 tocze艅 to: captopril, d-penicylamina, sulfonamidy, fenylobutazon, sole z艂ota, sulfasalazyna, allopurynol, estrogeny.
Do tocznia indukowanego przez leki predysponowani s膮 chorzy z antygenem HLA-DR4. W patogenezie zmian w uk艂adzie nerwowym istotn膮 rol臋 odgrywa aktywacja uk艂adu immunologicznego. W p艂ynie m-rdz obserwowane s膮 zmiany zapalne. Pleocytoza jednoj膮drzasta (znaczna – choroba Behceta), kwasoch艂onna w zespole Churga-Straussa (alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczy艅).
Podwy偶szony poziom bia艂ka, podwy偶szony wska藕nik IgG, obecno艣膰 pr膮偶k贸w oligoklonalnych – zw艂aszcza w SLE. Reakcja MRZ – 艣wiadczy o poliklonalnej stymulacji kom贸rek B (odra, r贸偶yczka, p贸艂pasiec). Synteza intertekalna przeciwcia艂 p/j膮drowych, p/neuronalnych, p/fosfolipidowych. Uzyskanie prawid艂owego p艂ynu m-rdz nie wyklucza zaj臋cia oun. Nie ma niestety typowych zmian w p艂ynie m-rdz dla okre艣lonych chor贸b uk艂adowych tkanki 艂膮cznej.
W diagnostyce w kierunku wykazania zaj臋cia oun w przebiegu SLE istotne poza badaniem p艂ynu m-rdz s膮 nast臋puj膮ce badania:
1) badanie rutynowe internistyczne i neurologiczne,
2) badania rutynowe (morfologia krwi i OB, CRP, badanie moczu, serologiczne testy w kierunku ki艂y,
3) badanie w kierunku obecno艣ci przeciwcia艂 przeciwj膮drowych, zw艂aszcza przeciwko dsDNA oraz anty Sm, oznaczanie komplementu,
4) diagnostyka neuroobrazowa (badanie tomografii komputerowej, badanie NMR, badanie perfuzyjne, scyntygrafia perfuzyjna m贸zgu metod膮 SPECT, PET,
5) badanie metod膮 Dopplera t臋tnic zewn膮trz i wewn膮trzczaszkowych,
6) wybrane testy z uk艂adu krzepni臋cia,
7) badanie encefalograficzne (EEG),
8) badanie wzrokowych potencja艂贸w wywo艂anych (VEP),
9) badanie p艂ynu m-rdz,
10) biopsja kory m贸zgowej z otaczaj膮cymi oponami mi臋kkimi,
11) biopsja nerwu obwodowego,
12) testy neuropsychologiczne.
Podstawowymi rodzajami przeciwcia艂 przeciwj膮drowych w chorobach uk艂adowych tkanki 艂膮cznej, mog膮cych istotnie pom贸c w rozpoznaniu choroby i stopnia jej zaawansowania, s膮:
anty dsDNA marker ci臋偶kich postaci tocznia trzewnego (SLE), a w szczeg贸lno艣ci jego postaci z zaj臋ciem nerek, histonowe obecne w toczniu indukowanym lekami (szczeg贸lnie prokainamidem i hydralazyn膮), rzadko w SLE bez etiologii polekowej, wyst臋puj膮 tak偶e w reumatoidalnym zapaleniu staw贸w (RZS),
U1-nRNP marker mieszanej choroby tkanki 艂膮cznej (MCTD) i SLE o 艂agodnym przebiegu, Ro (SS-A)/La (SS-B) obecne w r贸偶nych postaciach tocznia, w zespole Sj艖grena i w twardzinie uk艂adowej,
Sm, NRNP, RO (SS-A) I LA (SS-B), P/rybosomom, anti-NMDAR to markery ci臋偶kich postaci tocznia, cz臋sto z zaj臋ciem uk艂adu nerwowego,
Scl-70 marker twardziny uk艂adowej,
ACA (przeciwcia艂a antycentromerowe) marker 艂agodnej postaci twardziny, zespo艂u CREST,
Jo-1 to marker zapalenia wielomi臋艣niowego (polymyositis),
U3-nRNP (fibrynalrne) obecne w twardzinie uk艂adowej,
RNA-polimeraza I obecne w twardzinie uk艂adowej,
PM-Scl (PM-1) wyst臋puj膮 w zespo艂ach mieszanych,
PCNA (cyklinowe) wyst臋puj膮 w toczniu uk艂adowym trzewnym,
Ku obecne w toczniu uk艂adowym, twardzinie, w zespo艂ach mieszanych,
Mi-1 i Mi-2 wyst臋puj膮 w zapaleniu sk贸rno-mi臋艣niowym (dermatomyositis), antyrybosomalne obecne w toczniu z zaburzeniami psychicznymi,
ANuA wyst臋puj膮 w toczniu trzewnym, wykorzystywane s膮 do r贸偶nicowania tocznia trzewnego od twardziny uk艂adowej.
Cz臋sto艣膰 wykrywania ANA w aktywnym okresie choroby wynosi 95-100%, a w okresie nieaktywnym 85-100%. Przeciwcia艂a Sm i dsDNA s膮 wysoce swoiste dla SLE, natomiast inne maj膮 mniejsze znaczenie w diagnostyce, gdy偶 wykrywane s膮 tak偶e w innych kolagenozach. Przeciwcia艂a przeciw dsDNA s膮 najbardziej swoiste dla tocznia trzewnego z zaj臋ciem nerek (lupus nephritis) i s膮 jednym z najwa偶niejszych kryteri贸w diagnostycznych SLE. Dodatkowo istnieje korelacja pomi臋dzy aktywno艣ci膮 procesu chorobowego a poziomem tych przeciwcia艂 i dlatego ocena ich miana s艂u偶y do kontroli terapii (w zale偶no艣ci od aktywno艣ci choroby, przeciwcia艂a przeciw dsDNA wyst臋puj膮 w 30-50%) (12, 13, 14).
Choroby uk艂adowe tkanki 艂膮cznej to ci膮gle wielka tajemnica, mimo 偶e ju偶 tak wiele wiemy. Mog膮 w swoim przebiegu d艂ugo maskowa膰 si臋 pod objawami sugeruj膮cymi inne schorzenia. Gdy poznajemy nowe fakty, to ju偶 zdobyta wiedza mo偶e nam pom贸c w stopniowym ich poznawaniu. Choroby te stanowi膮 ci膮gle bardzo powa偶ny problem w medycynie i jak na razie, mimo stosowania wielu nowoczesnych terapii, przegrywamy walk臋 z nimi.
Ale coraz cz臋艣ciej mo偶emy naszym chorym w wielu sytuacjach pom贸c w 艂agodzeniu zmaga艅 si臋 z nimi.
Pi艣miennictwo
1. Fiedorowicz-Fabrycy I, Brzosko M: Diagnostyka powik艂a艅 neuropsychiatrycznych w chorobach naczyniowych m贸zgu w uk艂adowych chor贸b tkanki 艂膮cznej. Reumatologia 2005; 43, 6: 369-372.
2. Kochi Y et al.: Genetics of rheumatoid arthritis: underlying evidence of ethnic differences. J Autoimmun 2009; 32(3-4): 158-62.
3. Kawasaki M et al.: Changes in the gene expression of peripheral blood mononuclear cells during the menstrual cycle of females is associated with a gender bias in the incidence of systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2009; 27(2): 260-6.
4. Kuwatsuka Y et al.: Decreased levels of autoantibody against histone deacetylase 3 in patients with systemic sclerosis. Autoimmunity 2009; 42(2): 120-5.
5. Tan PL, Borman GB, Wigley RD: Testing clinical criteria for systemic lupus erythematosus in other connective tissue disorders. Rheumatol Int 1981; 1(3): 147-9.
6. Kasama T et al.: Chemokines in systemic lupus erythematosus involving the central nervous system. Front Biosci 2008; 1, 13: 2527-36.
7. Yoshio T et al.: Potent induction of IFN-alpha and chemokines by autoantibodies in the cerebrospinal fluid of patients with neuropsychiatric lupus. J Immunol 2009; 15, 182(2): 1192-201.
8. Valesini G et al.: Endothelial antibodies and neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Ann NY Acad Sci 2006; 1069: 118-128.
9. Holliday SL et al.: Validating a computerized neuropsychological test battery for mixed ethnic lupus patients. Lupus 2003; 12(9): 697-703.
10. Filley CM et al.: White matter microstructure and cognition in non-neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Cogn Behav Neurol 2009; 22 (1): 38-44.
11. Panopalis P et al.: Impact of memory impairment on employment status in persons with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007; 15, 57(8): 1453-60.
12. Z膮bek J: Celowo艣膰 oznaczania surowczych przeciwcia艂 niezaliczanych do kryteri贸w diagnostycznych uk艂adowych chor贸b tkanki 艂膮cznej. Reumatologia 2006; 44, 6: 343-348.
13. Petitpierre S et al.: Use of autoantibodies in clinical practice. Rev Med Suisse 2009; 15, 5(199): 823-31.
14. Gryga K et al.: Anti-Ku autoantibodies: series of 5 cases. Pol Arch Med Wewn 2009; 119(1-2): 95-7.
otrzymano: 2009-08-13
zaakceptowano do druku: 2009-10-06

Adres do korespondencji:
*Witold Palasik
Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP SPSK CMKP im. W. Or艂owskiego
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel.: (0-22) 584-13-04
e-mail: witpal3@wp.pl

Post阷y Nauk Medycznych 11/2009
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych