Czytelnia Medyczna » Nowa Stomatologia » 2/2010 » Aktualne kierunki badań nad polimorfizmem genów warunkujących choroby zapalne przyzębia

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Ski Spa - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Andrzej Miskiewicz¹, Grzegorz Szparecki²

Aktualne kierunki badań nad polimorfizmem genów warunkujących choroby zapalne przyzębia

Current research trends about gene polymorphisms conditioning susceptibility to periodontitis

¹Zakład Chorób Błony Śluzowej i Przyzębia Instytutu Stomatologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Renata Górska
²Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Jacek Malejczyk

Summary
The periodontitis group consists of inflammatory diseases in tissues surrounding structure of the tooth, which contribute to its proper location and physiological as well as morphological norm. Peridontium diseases occur as an effect of disturbance in balance between role of plaque pathogens and immunological response of the host. This balance is constitutively influenced by so called risk factors, such as: age, sex, social status, addictions, general diseases (for instance diabetes mellitus), hygiene of the oral cavity as well as genetic factors. Stronger influence of inflammation results in loss of connective tissue fibers and proteolysis of periodontium fibers and osseous tissue of alveolar process, what leads to pathological mobility of teeth and hemorrhage during clinical examination.
According to the current state of knowledge genetic background modulate immunological response of the host to microorganisms colonizing the plaque. This statement was the beginning of vehement development of research in this branch of knowledge during the last twenty years. The most spectacular discovery of this period was the correlation between IL-1alfa and beta genes and periodontium diseases susceptibility.
Therefore, as far as up-to-date state of science allows such conclusion, it is justified to claim that susceptibility to periodontitis is determined by genotype. However the role of specific polymorphisms of specific genes in genome working as a whole in particular individual or racial/ethnic population is not yet clarified and requires further research.

Key words: periodontitis, interleukin-1, toll like receptors, immunoglobulin receptors, cytokines.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Chirurgia ogólna dla stomatologów

Gnatofizjologia stomatologiczna Normy okluzji i funkcje układu stomatognatycznego

Zarys współczesnej ortodoncji

>Zapalenia przyzębia to grupa chorób dotycząca tkanek otaczających ząb, które występują w wyniku zaburzenia mechanizmów równowagi pomiędzy oddziaływaniem patogenów płytki nazębnej, a układem immunologicznym gospodarza. Na równowagę tego układu w sposób konstytutywny wpływają tzw. czynniki ryzyka takie jak: wiek, płeć, status społeczny, stosowanie używek, choroby ogólnoustrojowe (np. cukrzyca), higiena jamy ustnej oraz czynniki genetyczne. Przewaga procesów zapalnych wyraża się w utracie przyczepu łącznotkankowego i kości wyrostka zębodołowego co prowadzi do patologicznej ruchomości zębów i krwawienia w trakcie badania.

>Według aktualnego stanu wiedzy uwarunkowania genetyczne modulują odpowiedź gospodarza na drobnoustroje zasiedlające płytkę nazębną. Stwierdzenie to stało się punktem wyjścia do burzliwego rozwoju badań w tej dziedzinie w ciągu ostatnich dwudziestu lat, z których najbardziej spektakularnym odkryciem było powiązanie polimorfizmu genów kodujących IL-1α i β ze wzrostem zapadalności na choroby przyzębia.

>Zatem w świetle najnowszych badań naukowych wydaje się słuszne stwierdzenie, iż wrażliwość lub podatność osobnicza na indukcję chorób zapalnych przyzębia jest uwarunkowana w dużej mierze przez genotyp. Jednakże rola poszczególnych polimorfizmów dotyczących konkretnych genów działających w konstelacji genomu odpowiedniej jednostki czy też konkretnej populacji pod względem rasowym i etnicznym nie jest jeszcze precyzyjnie wyjaśniona i wymaga dalszych badań.

>Celem pracy jest przedstawienie najnowszych kierunków badań nad polimorfizmem genów w populacji światowej, omówienie ich potencjalnej roli w patogenezie zapaleń przyzębia oraz przedstawienie propozycji badania wariantów genetycznych dla populacji polskiej. Omówione zostaną warianty genów dla:

>– IL-1α i β

>– CD14

>– TLR 2

>– TLR 4

>– FcγRIIa

>– MMPs oraz TIMP

>– TNF-α

>– fMLP-R

>– HLA

IL-1

>Do przedstawicieli tej grupy cytokin prozapalnych zaliczamy 10 wariantów interleukiny, jednak najbardziej istotne z punktu widzenia reakcji zapalnej przyzębia są interlekuiny pleotropowe 1α i 1β. Cytokiny te wydzielane są w odpowiedzi na stymulację przez antygeny nie tylko bakteryjne, lecz także wirusowe i grzybicze. W tradycyjnym modelu oddziaływania endotoksyn na niszczenie tkanek przyzębia IL-1β wraz z TNF-α jest wydzielana przez makrofagi. Jej rolą jest stymulacja syntezy i wydzielania enzymów proteolitycznych, przez fibroblasty. Enzymy te degradują tkanki w bezpośrednim sąsiedztwie zęba.

>W 1997 r. Kenneth Kornman, opublikował, kluczową do dziś, pracę nad polimorfizmem interleukin 1α i 1β oraz TNF-α (1).

>Zbadano następujące polimorfizmy w sekwencjach promotorowych:

>– IL-1α -899 C>T

>– IL-1β -511 C>T

>– IL-1β +3953 G>T

>– IL-1RN (intron 2) VNTRN

>– TNF-α -308 G>A

>Przeprowadzono reakcję PCR z użyciem odpowiednich starterów, następnie trawienie enzymami restrykcyjnymi oraz elektroforezę. Wyniki badań zostały przedstawione w postaci trzech grup związanych ze stopniem zaawansowania chorób przyzębia oraz skorelowane z czynnikami ryzyka, w tym paleniem tytoniu oraz wiekiem.

>W grupie osób niepalących papierosów stwierdzono wyraźną korelację między ciężkością zapalenia przyzębia, a genotypem składającym się z: IL-1α -899 oraz homozygotycznym pod względem polimorfizmu IL-1β +3953. Stwierdzono że w grupie osób z ostrym zapaleniem przyzębia wymieniony genotyp występuje u ok. 65% badanych, a w grupie osób z niewielkim nasileniem zapalenia genotyp ten występuje tylko u ok. 23%.

>Natomiast wśród osób palących tytoń, różnice wynikające z genotypu (IL-1α -899, IL-1β +3953) nieznacznie się zacierają. W grupie osób z ostrym zapaleniem przyzębia ww. genotyp występuje u 58% pacjentów, w grupie ze średnim nasileniem u 11,9%, a wśród badanych z niewielkim nasileniem choroby u 10,2%. Kolejnym czynnikiem rozpatrywanym był wiek pacjentów. W grupie osób niepalących od 40. do 60. lat podany wyżej genotyp był obecny u 78,9% pacjentów z nasilonym zapaleniem przyzębia, podczas gdy u pacjentów z niewielkim nasileniem choroby dany genotyp stwierdzono u 16% pacjentów.

>Praca Kornmanna potwierdziła istotne założenia teoretyczne dotyczące etiopatogenezy chorób przyzębia, tym samym przyjęto za słuszny wpływ czynników ryzyka na zachowanie równowagi w oddziaływaniach pomiędzy płytką bakteryjną, a układem odpornościowym człowieka.

>W wyniku dalszych prac nad polimorfizmem tej grupy cytokin zidentyfikowano następujące warianty genetyczne związane z zapaleniem przyzębia (2):

>– IL-1α +4845 C>T

>– IL-1β +3954 C>T

>– TNF-α -308 G>A

>Badanie przeprowadzono na populacji tureckich pacjentów z klinicznie potwierdzonym agresywnym zapaleniem przyzębia o różnym stopniu nasilenia objawów i zmian morfologicznych. Stwierdzono że częstość występowania heterozygot pod względem allelu IL-1α +4845 w grupie pacjentów było na poziomie 65% podczas gdy w grupie kontrolnej dany genotyp wykryto u 35% osób.

>Ponadto stwierdzono, że homozygoty pod względem allelu IL-1β +3954 występowały u pacjentów na poziomie 62%, a w grupie kontrolnej nie stwierdzono występowania powyższego genotypu.

>Przedstawione badanie wskazuje na istotny wpływ polimorfizmu IL-1β oraz częściowo IL-1α w indukcji nadmiernej odpowiedzi zapalnej u pacjentów z agresywnym zapaleniem przyzębia. Podobnie jak we wcześniejszych pracach Kornmana nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu polimorfizmów TNF-α na choroby zapalne przyzębia.

CD14

>Receptor CD14 stanowi część wrodzonego systemu odporności. Występuje w formie przezbłonowej na makrofagach i neutrofilach (ekspresja około 10-krotnie mniejsza), oraz na komórkach dendrytycznych. Ponadto hepatocyty i monocyty wydzielają jego formę rozpuszczalną sCD14, która po asocjacji na błonie komórkowej innych komórek zapewnia im możliwość rozpoznawania LPS. Jest ona koreceptorem dla bakteryjnego lipopolisacharydu, z którym łączy się tylko w obecności białka wiążącego lipopolisacharyd (LBP). Oprócz tego CD14 może również łączyć się, choć z mniejszym powinowactwem, z innymi PAMP.

>Potencjalny związek z chorobami przyzębia wykazuje polimorfizm:

>– CD14 -260 C>T

>Wariant -260 C>T wpływa na zwiększoną aktywność transkrypcyjną genu CD14, stąd brana jest pod uwagę potencjalna rola tego polimorfizmu jako induktora nadmiernej odpowiedzi immunologicznej. U osobników homozygotycznych pod względem występowania T w tej pozycji stwierdza się wysoki poziom sCD14 i zwiększenie gęstości tych receptorów na monocytach.

>W badaniach klinicznych w grupie osób z przewlekłym zapaleniem przyzębia genotyp CD14 -260 T/T był częściej stwierdzony niż warianty C/T i C/C (3). Wykryto go (-260 T/T) u 34% pacjentów z zapaleniem przyzębia, podczas gdy występowanie tego genotypu w grupie kontrolnej było na poziomie 20%. Nie stwierdzono innych istotnych statystycznie różnic między grupą kontrolną a grupą pacjentów. Dodatkowo zidentyfikowano kolejne 4 polimorfizmy genu CD14, które wpływają na poziom receptora rozpuszczonego we krwi (4):

>? CD14 -1619

>? CD14 -1359

>? CD14 -1145

>? CD14 -809

>Genotyp -1359 C/T ma wpływ na przebieg zapalenia przyzębia w populacji czeskiej (5). Ponadto nie wykryto związku między ciężkością objawów a polimorfizmem w pozycji -159 u Czechów, Japończyków ani niemieckich mężczyzn (6). Niemniej jednak zmiana nukleotydu w tym locus ma związek z wczesną aktywnością chorobową, oraz z zapadalnością u niemieckich kobiet.

TLR

>Receptory TLR należą do rodziny powierzchniowych PRR, będącej jednym z najstarszych filogenetycznie mechanizmów obrony nieswoistej przed rozmaitymi patogenami. Ich zadaniem jest aktywacja komórek – głównie leukocytów krwi obwodowej – poprzez czynnik transkrypcyjny NF-kB. Do tej pory zidentyfikowano 13 receptorów TLR, jednak najważniejsze dla rozwoju chorób przyzębia i ich przebiegu wydają się być receptory TLR2 i TLR4. Rozpoznają one rozmaite składniki ścian komórkowych bakterii, oraz powierzchniowe białka otoczki wirusowej.

>Dla TLR 2 wyróżniono następujące polimorfizmy (7):

>? Arg677Trp

>? Arg753Gln

>Powyższe warianty wykazują związek z upośledzeniem transdukcji sygnału przez błonę komórkową. Ponadto dla TLR 4 wykazano istnienie polimorfizmów (3, 7):

>? Asp299Gly

>? Thr399Ile

>Pomimo spodziewanych efektów w licznych badaniach klinicznych nie potwierdziły się przypuszczenia wiążące zapadalność na choroby przyzębia z wariantem genetycznym TLR.

>W badaniach populacji niemieckiej w grupie osób z chorobami przyzębia występowanie polimorfizmu Asp299Gly oraz Thr399Ile było na poziomie odpowiednio: 4,1 oraz 4,5%, podczas gdy w grupie kontrolnej 3,3 oraz 3,7%, co nie stanowi istotnej statystycznie różnicy (7). Mutacje Arg753Gln zostały wykryte w grupie pacjentów na poziomie 2,9% w stosunku do grupy kontrolnej 4,1%. Polimorfizmu Arg677Trp nie stwierdzono w badanej grupie pacjentów. W populacji holenderskiej częstość występowania wariantów TLR 4 nie różniła się w znamienny statystycznie sposób między grupą kontrolną a grupą badaną pacjentów (10 i 8%) (3).

>W obu powyższych badaniach nie stwierdzono żadnych znaczących różnic w częstości występowania powyższych polimorfizmów.

FcγRIIA

>FcγRIIA jest receptorem dla fragmentu stałego ciężkiego łańcucha immunoglobuliny klasy IgG2. Jego główną funkcją jest umożliwienie neutrofilom rozpoznawania i fagocytozy bakterii opsonizowanych przeciwciałami w tej właśnie klasie. Zidentyfikowano dwa podstawowe allele genu dla FcγRIIA, który znajduje się na chromosomie 1. Produkty tych alleli różnią się aminokwasem w pozycji 131 (8):

>? R131

>? H131

>Pomimo, że IgG2 wykazuje niewielką aktywność opsonizacyjną, allel receptora FcγRIIA mający w pozycji 131 histydynę (H131) umożliwia efektywną fagocytozę, zwłaszcza bakterii otoczkowych – np. meningokoków, podczas gdy występowanie we wspomnianej pozycji argininy (R131) wiąże się z większą zapadalnością na infekcje – w tym na młodzieńczą postać zlokalizowanego zapalenia przyzębia (9, 10, 11). Wykryto, że neutrofile posiadające receptor FcγRIIA fagocytują bakterie gatunku A. actinomycetemcomitans znacznie skuteczniej, jeśli są homozygotyczne pod względem allelu H131 (12). Wynika stąd, że warianty genetyczne dotyczące 131. aminokwasu receptora FcγRIIA mogą być markerem ryzyka zachorowania na tę właśnie postać zapalenia przyzębia.

MMPs oraz TIMP

>Metaloproteinazy macierzy to grupa cynkowych endopeptydaz, których podstawową funkcją jest remodelling specyficznych składników macierzy zewnątrzkomórkowej. Pomimo ich udowodnionego znaczenia w patomechanizmie degradacji tkanek przyzębia, rola polimorfizmu metaloproteinaz nie została jeszcze ostatecznie potwierdzona ze względu na niewielką liczbę poczynionych badań oraz różnice etniczne w populacjach badanych, co wpłynęło na opublikowanie sprzecznych doniesień naukowych.

>W licznych badaniach na populacji japońskiej, dotyczących polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) dla genów kodujących metaloproteinazy z grupy kolagenaz MMP1 oraz stromelizyn MMP3 (13, 14):

>? MMP1 -1607 1G/2G

>? MMP3 -1171 5A/6A

>nie stwierdzono istotnych korelacji z chorobami zapalnymi przyzębia. Pomimo tych wyników w dalszych badaniach stwierdzono wysokie stężenia metaloproteinaz z grupy stromelizyn MMP 2 i 9 w płynie z kieszonki dziąsłowej (GCF). Substytucje C/T w pozycjach -306 i -1562 w regionie promotorowym MMP 9 powodują zwiększoną produkcję białka metaloproteinazy 9 co wpływa na rozwój i objawy kliniczne chorób przyzębia.

>Podobny funkcjonalny polimorfizm wykryto dla genu TIMP 2, transwersja G do C może występować w pozycji – 418 co powoduje spadek ekspresji białka TIMP 2. Skutkiem tego jest wzrost aktywności MMP 2 oraz progresja zapalenia przyzębia. Wszystkie trzy wymienione funkcjonalne polimorfizmy zaburzają wiązanie sp1 z regionami promotorowymi (15).

>Natomiast w trakcie badań, które zostały przeprowadzone na populacji brazylijskiej stwierdzono korelację między występowaniem polimorfizmu MMP1, a przewlekłym zapaleniem przyzębia (16). Ponadto w badaniach nad ekspresją MMP9 nie udowodniono związku z chorobami przyzębia (17).

>Sprzeczne doniesienia naukowe z różnych części świata wymagają dalszych badań nad polimorfizmem metaloproteinaz, niemniej jednak należy wziąć pod uwagę także to, iż wpływ na wyniki badań ma przynależność etniczna danej populacji. Brak badań nad mutacjami MMPs w polskiej populacji stanowi poważną przeszkodę nad określeniem ostatecznego stanowiska wpływu polimorfizmów na zapadalność na choroby zapalne przyzębia w tej części Europy.

Czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α)

>TNF-α jest jedną z głównych cytokin prozapalnych. Jej działanie jest wzmacniane przez stymulację syntezy i wydzielania przekaźników drugorzędowych, takich jak chemokiny i produkty cyklooksygenazy. TNF-α może być produkowany przez limfocyty T, komórki śródbłonka, jednak głównymi komórkami wydzielającymi tę cytokinę są monocyty i makrofagi. Wzrost produkcji następuje pod wpływem stymulacji przez LPS (18). Najczęściej występującymi polimorfizmami genu dla TNF-α w sekwencjach promotorowych są (19, 20, 21, 22, 23, 24):

>? -1031 T/C

>? -863 C/A

>? -857 C/T

>? -575 G/A

>? -376 G/A

>? -308 G/A

>? -244 G/A

>? -238 G/A

>? +252 +A

>Wykazano, że polimorfizm w pozycji -308 może wiązać się z wyższą zapadalnością lub cięższym przebiegiem przewlekłego zapalania przyzębia w populacji czeskiej i amerykańskiej, jednak nie wykryto takiej zależności w populacjach polskiej, szwedzkiej i holenderskiej, ani wpływu tego locus na zachorwalność i przebieg ostrego zapalenia przyzębia. Sprzeczne dane istnieją również na temat wpływu obecności G lub A w tej pozycji na ilość produkowanego TNF-α. Natomiast polimorfizmy w pozycjach -1031, -863, -857 mają wyraźny związek z podwyższonym poziomem TNF-α we krwi u zdrowych osób, oraz z nasileniem objawów klinicznych przewlekłego zapalania przyzębia u Japończyków (22).

>Istnieją sprzeczne dane na temat polimorfizmu w pozycji +252. Praca Fassmanna sugeruje ochronny wpływ addycji A w tym locus, jednak inne prace nie potwierdzają tych danych (25).

Receptor n-formylo-l – metionylo – leucynylo – fenyloalaniny (fMLP-R)

>fMLP-R to receptor związany z białkiem G, który rozpoznaje strukturalne analogi produktów bakteryjnych, będące chemoatraktantami dla neutrofilów. Receptory te odpowiadają również za aktywację komórek układu odpornościowego. Gen dla fMLPR posiada dwa polimorfizmy związane z przebiegiem agresywnego zapalenia przyzębia (26):

>? 329 T/C (Phe110Ser)

>? 378 G/C (Cys126Try)

>Obie zmiany upośledzają chemotaksję, przy czym druga z nich w o wiele większym stopniu (27). Jednakże Zheng i wsp. kwestionują ich wpływ na zapadalność na agresywne zapalenie przyzębia (28).

HLA

>Antygeny głównego układu zgodności tkankowej charakteryzują się największą różnorodnością alleli i polimorfizmów spośród wszystkich ludzkich genów. Antygeny HLA zostały podzielone na dwie główne klasy: MHC I (HLA-A,-B,-C) oraz MHCII (HLA-DP,-DQ,-DR). Wiele z nich zostało przebadanych pod kątem związku z ryzykiem zachorowania na choroby autoimmunologiczne (toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena, RZS) oraz infekcyjne. Aktualnie uważa się, że związek z chorobami przyzębia mogą mieć następujące polimorfizmy:

>? HLA A-9 oraz B-15

>? HLA DQα

>? HLA DQB1

>? HLA DRB1 oraz DRB3/4/5

>W badaniach powyższych polimorfizmów stwierdzono lub wykluczono pewne związki z agresywnym zapaleniem przyzębia, jednak ze względu na różnorodność populacji i badanych czynników wnioski autorów tylko częściowo pokrywają się ze sobą.

>Pozytywną korelację pomiędzy allelami HLA A-9, B-15 oraz HLA DQα, a zapadalnością na agresywne zapalenie przyzębia stwierdzono w badaniach nad grupą pacjentów japońskich i amerykańskich, podczas gdy badanie rasy kaukaskiej wykazało brak związku z chorobą (29, 30, 31, 32).

>W badaniu populacji japońskiej wykryto, że allel HLA-DQB1 jest związany z większą podatnością na infekcje bakterią Tanerella forsythia, a co za tym idzie na zlokalizowaną agresywną postać zapalenia przyzębia, ale nie na utratę przyczepu łączno-tkankowego (33). Co więcej ryzyko związane z występowaniem ww. allelu było istotnie większe niż przy występowaniu polimorfizmów innych przebadanych genów: IL-1α, IL-1β, FcγR. Wśród pacjentów z agresywnym zlokalizowanym zapaleniem przyzębia 67% miało nietypowe miejsce cięcia restryktazą BAM-HI, które występowało u 21% pacjentów z utratą przyczepu i u 10% osób w próbie kontrolnej.

>Ponadto należy dodać iż w badaniu populacji niemieckiej pod względem alleli HLA DRB1 oraz DRB3/4/5 wykazano istotny związek z agresywnym oraz przewlekłym zapaleniem przyzębia (34).

Wnioski

>Spośród opisanych polimorfizmów genów największe nadzieje na praktyczne zastosowanie w przyszłości rokują TIMP-2, FcγRIIA, HLA-DQB1. Natomiast wyniki badań polimorfizmów genów: TLR 2 i 4 oraz MMP 1, 2, 3 oraz 9 są sprzeczne i prawdopodobnie w dużej mierze zależą od pochodzenia etnicznego badanych osób, co wymaga dalszego doprecyzowania dla każdej populacji oraz wykonania metaanaliz obejmujących dane z wielu prac dotyczących danego polimorfizmu. Duże nadzieje na dalszy rozwój badań w periodontologii związane są z czynnikami genetycznymi sprzyjającymi zachorowalności na choroby zapalne przyzębia.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Dysfunkcja czaszkowo-żuchwowa

Modelarstwo i rysunek w protetyce stomatologicznej

Zbiór wskaźników stomatologicznych klasyfikacji i testów

Piśmiennictwo

1. Kornman KS et al.: The interleukin-1 genotype as a severity factor in adult periondontal disease. J Clin Periodontol 1997; 24: 72-77. 2. Guzeldemir E et al.: Interleukin-1and tumor necrosis factor – á gene polymorphisms in turkish patients with localized aggressive periodontits. J of Oral Science 2008; Vol. 50, No. 2, 151-159. 3. Laine NL et al.: Pena CD14 and TLR4 Gene Polymorphisms in Adult Periodontitis. Journal of Dental Research 2005; Res 84 (11): 1042-1046. 4. Vercelli D, Baldini M, Martinez FD: The monocyte/IgE connection: may polymorphisms in the CD14 gene teach us about IgE regulation? Int Arch Allergy Immunol 2001; 124: 20-24. 5. Holla´ LI et al.: Promoter polymorphisms in the CD14 receptor gene and their potential association with the severity ofchronic periodontitis. J Med Genet 2002; 39: 844-848. 6. Donati M et al.: Association of the -159 CD14gene polymorphism and lack of association of the) 308 TNFA and Q551R IL-4RA polymorphisms with severe chronic periodontitis in Swedish Caucasians. J Clin Periodontol 2005; 32: 474-479. 7. Folwaczny M et al.: Toll-like receptor (TLR)2 and 4 mutations in periodontal diesease. Clin Exp Immunol 2004 February. 8. Warmedam PA et al.: Molecular basis for a polymorphisms on human Fcγ receptor II (CD 32). J Exp Med 1990: 172: 19-25. 9. Sandres LA, Feldman RG, Rijkers GT, Tenbergen-Meekes AM, Voorhorst-Ogink MM, Zegers BJ, Immunoglobulin isotypspecific antibody responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with recurrent bacterial infections. Pediatr Res 1995; 37: 812-819. 10. Warmedam PA et al.: A single aminoacid in the second Ig-like domain of the human Fcγ receptor II is critical for human IgG2 binding. J Immunol 1991: 185: 175-182. 11. Wilson ME, Kalmar JR: Fc-gamma-RIIA (CD 32) – a potential marker defining susceptibility to localized juvenile periodontitis. J Periodontol 1996: 67: 323-331. 12. Wilson ME, Bronson PM, Hamilton RG: Immunoglobulin G2 antibodies promote neutrophil killing of Actinobacillus actinomycetemcomitans. Infect Immun 1995; 63: 1806-1812. 13. Itagaki M et al.: Matrix metalloproteinase-1 and -3 gene promoter polymorphisms in Japanese patients with periodontits. J Clin Periodontol 2004; 31: 764-769. 14. Holla LI et al.: Genetic varations in the human gelatinases a (matrix metalloproteinase-2) promoter are not associated with susceptibility to, and severity of, chronic periodontitis. J Periodontol 2005: 76: 1056-1060. 15. Chen D et al.: MMP-2, MMP-9 and TIMP-2 gene polymorphisms in Chinese patients with generalized aggressive periodontitis. J Clin Periodontol 2007; 34: 384-389. 16. de Souza AP et al.: MMP-1 promoter polymorphism: association with chronic periodontitis severity in a Brazilian population. J Clin Periodontol 2003; 30: 154-158. 17. de Souza AP et al.: Analysis of the MMP-9 (C-1562T) and TIMP-2 (G-418C) gene promoter polymorphisms in patients with chronic periodontitis. J Clin Periodontol 2005; 32: 207-211. 18. Jiang Y, Magli L, Russo M: Bacterium-dependent induction of cytokines in mononuclear cells and their pathologic consequences in vivo. Infect Immun 1999; 67: 2125-2130. 19. Brinkman BM et al.: Tumor necrosis factor alpha-308 gene variants in relation to major histocompatibility complex alleles and Felty's syndrome. Hum Immunol 1994; 41: 259-266. 20. Brinkman BM et al.: Detection of a C-insertion polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha (TNFA) gene. Hum Genet 1995; 96: 493. 21. D'Alfonso S, Richiardi PM: A polymorphic variation in aputative regulation box of the TNFA promoter region. Immunogenetics 1994; 39: 150-154. 22. Higuchi T et al.: Polymorphism of the 5c-flanking region of the human tumor necrosis factor (TNF)-alpha gene in Japanese. Tissue Antigens 1998; 51: 605-612. 23. Uglialoro AM et al.: Identification of three new single nucleotide polymorphisms in the human tumor necrosis factor-alpha gene promoter. Tissue Antigens 1998; 52: 359-367. 24. Wilson AG et al.: Single base polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) gene detectable by NcoI restriction of PCR product. Hum Mol Genet 1992; 1: 353. 25. Fassmann A et al.: Polymorphisms in the +252(A/G) lymphotoxin-alpha and the -308(A/G) tumor necrosis factor-alpha genes and sus-ceptibility to chronic periodontitis in a Czech population. J Periodontal Res 2003; 38: 394-399. 26. Gwinn MR, Sharma A, De Nardin E: Single nucleotide polymorphisms of the N-formyl peptide receptor in localized juvenile periodontitis. J Periodontol 1999; 70: 1149-1201. 27. Jones BE et al.: Mutations of F110 and C126 of the formyl peptide receptor interfere with G-protein coupling and chemotaxis. J Periodontol 2003; 74: 475-484. 28. Zhang Y et al.: Evaluation of human leukocyte N-formylpeptide receptor (FPR1) SNPs in aggressive periodontitis. Genes Immun 2003; 4: 22-29. 29. Shapira L et al.: HLA A9 and B15 are associated with the generalized form, but not the localized form, of early-onset periodontal dis-eases. J Periodontol 1994; 65: 219-223. 30. Takashiba S et al.: Unique intronic variations of HLA-DQB gene in early-onset periodontitis. J Periodontol 1994: 65: 379-386. 31. Ohyama H et al.: HLA genotypes asso-ciated with early-onset periodontitis: DQB1 molecule pri-marily confers susceptibility to the disease. J Periodontol 1996; 67: 888-894. 32. Hodge PJ, RiggioMP, Kinane DF: No association with HLA-DQB1 in European Caucasians with early-onset perio-dontitis. Tissue Antigens 1999; 54: 205-207. 33. Shimomura-Kuroki J, Yamashita K, Shimooka S: Tannerella Forsytha and the HLA-DQB1 allele are associatedwith susceptibility to periodontal disease in Japanese adolescents Odontology 2009; 97: 32-37. 34. Machulla HKG et al.: HLA-A, B, Cw, DRB1, DRB3/4/5, DQB1 in German patients suffering from rapidly progressive perio-dontitis (RPP) and adult periodontitis (AP). J Clin Period 2002; 29: 573-579.

otrzymano: 2010-02-22
zaakceptowano do druku: 2010-04-14

Adres do korespondencji:
*Renata Górska
Zakład Chorób Błon Śluzowych i Przyzębia Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Miodowa 18, 00-246 Warszawa
tel.: (22) 502 20 36
e-mail: sluzowki@wum.edu.pl

Nowa Stomatologia 2/2010
Strona internetowa czasopisma Nowa Stomatologia

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 2/2010:

- reklama -