Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s3/2011, s. 31-35
Grzegorz Piecha, *Andrzej Więcek
Programowanie płodowe – udział w patogenezie nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych
Fetal programming – its role in the pathogenesis of arterial hypertension in adults
Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Więcek
Streszczenie
W ostatnich latach wykazano, że nieprawidłowy rozwój w okresie życia płodowego może przyczynić się do wzrostu ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, w szczególności nadciśnienia tętniczego w okresie życia dorosłego. Nieprawidłowa dieta w czasie ciąży, a zwłaszcza niedożywienie białkowo-kaloryczne, nadmierna podaż soli, palenie papierosów, stosowane leki i inne czynniki mogą prowadzić nie tylko do ograniczenia wzrastania w okresie płodowym, ale również do nieodwracalnych zmian predysponujących do rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego w późniejszym okresie życia.
Summary
Recently, it has been shown, that disturbances which occur during fetal development may increase the risk of cardiovascular disease, and hypertension in particular, in the adult life. Improper diet, especially protein-calorie malnutrition, high sodium intake, cigarette smoking, drugs, and other factors lead not only to intrauterine growth retardation but also cause irreversible changes predisposing to cardiovascular disease in adult life.
Liczba osób chorych na nadciśnienie tętnicze stale rośnie. Rozwój nadciśnienia tętniczego jest uwarunkowany zarówno czynnikami genetycznymi, jak i środowiskowymi. W ostatnich latach zaobserwowano, że czynniki środowiskowe występujące już w okresie życia płodowego wpływają na rozwój nadciśnienia tętniczego (1).
Niekorzystne oddziaływanie środowiska na rozwijający się płód powoduje uruchomienie procesów adaptacyjnych, które mają na celu przede wszystkim zapewnienie maksymalnej dostępności czynników odżywczych dla najważniejszych (niezbędnych do życia) organów (ośrodkowy układ nerwowy, serce) kosztem zmniejszenia wzrastania pozostałych organów i całego ciała (2). Skutki zmian powstałych w wyniku oddziaływania niekorzystnych warunków środowiskowych w okresie płodowym nazywane są „oszczędnym fenotypem” (thrifty phenotype) (3). Takie zmiany będące adaptacją płodu do niekorzystnych warunków środowiskowych ulegają utrwaleniu (ze względu na zakończenie rozwoju organów) i mogą powodować nieprawidłową budowę i/lub czynność narządów w okresie życia pozamacicznego.
Zmiany adaptacyjne płodu wystawionego na działanie niekorzystnych czynników środowiskowych mają na celu przede wszystkim zapewnienie bilansu energetycznego, a tym samym przetrwania. Można założyć, że następstwem takiego dostosowania jest przestawienie komórkowego bilansu energetycznego. Na przykład niedobór składników odżywczych w pierwszym i środkowym trymestrze powoduje zwiększenie liczby prekursorów adypocytów i tym samym predysponuje do rozwoju otyłości w okresie życia dorosłego (4). Co istotne, zmiany dokonane w okresie życia płodowego mogą wykazywać swoje niekorzystne efekty tylko, jeśli w okresie pozamacicznym występuje nadmiar składników odżywczych i przyspieszony wzrost mający na celu „nadrobienie” niedoboru wzrastania w okresie płodowym (4).
Szybkość wzrastania płodu podlega ścisłej regulacji czynników genetycznych i środowiskowych. Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1) jest uważany za ogólnoustrojowy regulator prędkości wzrastania płodu. Niedotlenienie płodu powoduje wzrost syntezy białka wiążącego IGF-1 (IGF-BP), będącego inhibitorem tego czynnika wzrostu doprowadzając tym samym do niedoboru IGF-1 i zahamowania prędkości wzrastania (5).
W badaniach obserwacyjnych Barkera i wsp. (6-8) zauważono współzależność pomiędzy zjawiskami zachodzącymi w okresie okołoporodowym i stanem zdrowia u dorosłych. Dokładne rejestry urodzeniowej masy ciała prowadzone w Wielkiej Brytanii na potrzeby armii, pozwoliły udokumentować zależność pomiędzy małą masą urodzeniową, a rozwojem nadciśnienia w wieku dorosłym (6). Biorąc pod uwagę powyższe obserwacje wysunięto hipotezę, iż zaburzenia w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego skutkują rozwojem chorób (szczególnie chorób układu sercowo-naczyniowego) w dalszym okresie rozwoju osobniczego.
Brenner zaproponował, że mała liczba nefronów jest czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego w późniejszym okresie życia (9). Ta hipoteza została potwierdzona w następnych latach przez wielu autorów. Keller i wsp. wykazali, że nerki osób chorujących na nadciśnienie tętnicze zawierają znamiennie mniej kłębuszków w porównaniu do osób bez nadciśnienia tętniczego (10). Co istotne, we wspomnianej pracy nie obserwowano uszkodzenia kłębuszków w wyniku nadciśnienia tętniczego – mała liczba kłębuszków była cechą wrodzoną. Powyższą współzależność potwierdzono niezależnie w innych badaniach (11). Co ciekawe, współzależność pomiędzy małą liczbą nefronów a nadciśnieniem tętniczym w wieku dorosłym jest wyraźna u osób rasy kaukaskiej, natomiast współzależność ta jest nieobecna u osób pochodzenia afrykańskiego (12). Zgadza się to z obserwacjami Rostanda i wsp. (13), wykazujących, że zależność pomiędzy małą masą urodzeniową i nadciśnieniem tętniczym nie występuje u osób pochodzenia afrykańskiego.
Mała masa urodzeniowa jest cechą predysponującą do rozwoju nadciśnienia w wieku dorosłym (14, 15). Co więcej, nerki dzieci z małą masą urodzeniową zawierają mniejszą liczbę nefronów w porównaniu do noworodków urodzonych z wyższą masa urodzeniową (16). Współzależność pomiędzy masą urodzeniową, a późniejszym rozwojem nadciśnienia tętniczego była poddawana w wątpliwość (17, 18). Tę niezgodność wyjaśniły kolejne badania, które wykazały, że nie tyle bezwzględnie mała masa urodzeniowa, ale zmniejszona w stosunku do wieku ciążowego masa urodzeniowa (a nie mała masa noworodków urodzonych przedwcześnie) jest czynnikiem zwiększającym ryzyko nadciśnienia tętniczego (19, 20).
Mała masa urodzeniowa jest związana z nieprawidłową czynnością łożyska i jego zmniejszoną masą. Mała masa łożyska również predysponuje do rozwoju nadciśnienia tętniczego w wieku dorosłym (21, 22).
Mała liczba nefronów w okresie okołoporodowym jest czynnikiem predysponującym do rozwoju nadciśnienia tętniczego w okresie życia dorosłego. Podobne obserwacje pochodzą z badań doświadczalnych – usunięcie jednej nerki w okresie okołoporodowym powoduje podwyższenie ciśnienia tętniczego w późniejszym okresie życia (23). Natomiast utrata nefronów w późniejszym okresie (z powodu nefrektomii, oddanie nerki do przeszczepu) nie wiąże się z istotnym wzrostem ciśnienia tętniczego (24-26). Te obserwacje sugerują, że nie liczba nefronów jako taka decyduje o wysokości ciśnienia tętniczego.
Ponieważ u osób z nadciśnieniem występuje mniejsza liczba kłębuszków, ale o większej objętości, powierzchnia filtracyjna pozostaje niezmieniona w porównaniu do osób bez nadciśnienia tętniczego (10).
Badania doświadczalne udokumentowały wiele zmian w pozakłębuszkowym odcinku nefronu, które mogą prowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego. W komórkach cewek nerkowych zaobserwowano zwiększoną ekspresję transporterów sodowych: kotransportera Na-K-2Cl, kotransportera wrażliwego na tiazydy (27), a także NHE3 i ENaC (28). Należy podkreślić, że mała masa urodzeniowa (i przypuszczalnie związana z nią mała liczba nefronów) jest związana ze zwiększoną sodo-wrażliwością ciśnienia tętniczego u dorosłych (29). Wykazano również zwiększoną ekspresję receptora 1 angiotensyny II (30, 31), oraz nasilony spadek GFR w odpowiedzi na angiotensynę II (32). Ponadto zaobserwowano zmniejszoną aktywność dehydrogenazy 11-β-hydroksysteroidowej, co powoduje nadmierną aktywację receptora mineralokortykoidowego przez glukokortykoidy (33, 34). W końcu, zaobserwowano również zwiększoną aktywność współczulnego układu nerwowego (35).
Programowanie płodowe prowadzące do nadciśnienia tętniczego w wieku dorosłym może również zachodzić bez występowania małej masy urodzeniowej. W badaniach doświadczalnych zwiększone spożycie soli w okresie ciąży powoduje u potomstwa nadmierny wzrost ciśnienia tętniczego i akcji serca w odpowiedzi na stres pomimo braku wpływu na masę urodzeniową (36). Dalsze badania doświadczalne wskazują, że dieta o istotnie zwiększonej (a także zmniejszonej) zawartości sodu w czasie ciąży powoduje u potomstwa zmniejszenie liczby nefronów i wzrost ciśnienia tętniczego w późniejszym okresie życia, natomiast masa urodzeniowa nie była zmniejszona (37).
Efekt działania niekorzystnych warunków środowiskowych na rozwijający się płód zależy ściśle od tego, w którym okresie rozwoju to działanie występuje. Painter i wsp. Wykazali, że osoby urodzone w okresie „Głodu Holenderskiego” charakteryzowały się zwiększoną albuminurią, w przypadku kiedy niedożywienie przypadało na drugi trymestr ciąży, a więc na okres organogenezy nerek u ludzi (38). W tej samej grupie osób niedożywienie we wczesnym okresie ciąży wiązało się ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej, dyslipidemii, otyłości i zaburzeń krzepnięcia u potomstwa, natomiast niedożywienie w późnym okresie ciąży wiązało się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy (39).
Wzrost ciśnienia tętniczego nie jest jedyną zmianą zwiększającą ryzyko sercowo-naczyniowe obserwowaną w późniejszym okresie życia w wyniku nieprawidłowego programowania płodowego. Mała masa urodzeniowa wykazuje współzależność z późniejszą zwiększoną aktywnością współczulnego układu nerwowego i zmniejszoną zmiennością akcji serca (40), upośledzoną czynnością komórek śródbłonka, a tym samym zmniejszoną wazodylatacją (43), jak również ze zwiększoną sztywnością naczyń (41, 42). Osoby o małej masie urodzeniowej mają także zwiększone ryzyko rozwoju otyłości i cukrzycy typu 2 (43).
Mała liczba nefronów u osób z małą masą urodzeniową sugeruje, że późniejsze, nabyte choroby nerek mogą u tych osób przebiegać gwałtowniej niż u osób z prawidłową masą urodzeniową. I rzeczywiście, wykazano, że nefropatia błoniasta, zespół nerczycowy na podłożu zmian minimalnych i nefropatia IgA u chorych urodzonych z wewnątrzmacicznym opóźnieniem wzrastania przebiegają ze znamiennie większym uszkodzeniem nerek (44-46).
Nieprawidłowe programowanie płodowe można uzyskać u zwierząt doświadczalnych modyfikując wiele czynników środowiskowych w czasie ciąży. Nieprawidłowości w wieku dorosłym obserwowano u potomstwa matek, które w czasie ciąży i/lub laktacji otrzymywały dietę o zbyt małej zawartości białka (47, 48), zbyt małej lub zbyt dużej zawartości soli (37, 49, 50), u których wywołano niedokrwienie ciężarnej macicy (51), u których utrzymywała się hiperglikemia (52, 53), hiperinsulinemia (54), niedobór czynnika wzrostu podobnego do insuliny 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1) (55), niedobór witaminy A (56), lub nadmiar glikokortykosteroidów (57).
U zwierząt doświadczalnych karmienie nawet w krótkich okresach ciąży dietą o niedostatecznej ilości białka powoduje wzrost ciśnienia tętniczego u dorosłego potomstwa (58). Podobnie jak w badaniach populacyjnych u ludzi, rozwój nadciśnienia tętniczego u dorosłego potomstwa szczurów otrzymujących w czasie ciąży dietę niskobiałkową jest związany z małą liczbą kłębuszków w nerkach i podawaniem diety niskobiałkowej w okresie nefrogenezy (59).
W warunkach doświadczalnych rozwój nadciśnienia w wyniku nieprawidłowego programowania płodowego nie zawsze wiąże się z małą liczba nefronów. Niedożywienie w czasie ciąży lub zmniejszenie perfuzji ciężarnej macicy powoduje u potomstwa zmniejszenie ekspresji i funkcji śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) i w następstwie tego upośledzenie relaksacji naczyń (60, 61). Suplementacja L-argininy u tego potomstwa przywraca prawidłowa funkcję śródbłonka (62).
U owiec z małą masą urodzeniową dochodzi do rozwoju nadciśnienia tętniczego, któremu towarzyszy wysoka aktywność reninowa osocza (47). Wczesne podanie leków blokujących układ renina-angiotensyna (inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, blokery receptora 1 angiotensyny II) zapobiega rozwojowi nadciśnienia tętniczego w tym modelu doświadczalnym (63-65).
Rozwój nerek w okresie płodowym jest ściśle regulowany przez wiele genów działających w ściśle określonej kolejności i wzajemnej zależności. Badania nad genetycznie zmodyfikowanymi myszami pozwoliły zidentyfikować niektóre z genów niezbędnych do prawidłowego rozwoju nerek. U myszy pozbawionych genu glejopochodnego czynnika neurotroficznego (GDNF; Glial cell-derived neurotropic factor) nie rozwijają się nerki. Natomiast u heterozygot GDNF +/-, u których ilość GDNF jest zmniejszona rozwijają się prawidłowe nerki o zmniejszonej liczbie nefronów (66). GDNF jest czynnikiem warunkującym rozgałęzianie się zarodkowego zawiązka moczowodu. Efekt działania GDNF jest hamowany przez białko nazwane sprouty-1 i dla rozwoju prawidłowej liczby nefronów konieczne jest utrzymanie właściwego balansu pomiędzy GDNF i sprouty-1 (67). Myszy pozbawione genu Pax-2 również nie rozwijają nerek, a heterozygoty Pax-2 +/- rodzą się ze zmniejszonymi nerkami (68). Z kolei ekspresja Pax-2 podlega kontroli genu guza Wilmsa 1 (WT-1) (69). Należy podkreślić, że zmiany w ekspresji powyższych genów (i w konsekwencji zmniejszoną liczbę nefronów i nadciśnienie tętnicze) udało się wykazać w warunkach doświadczalnych w wyniku interwencji środowiskowej – zmiany zawartości sodu w diecie matek (37). Prawidłowa funkcja układu renina-angiotensyna w nerce ma zasadnicze znaczenie dla jej prawidłowego rozwoju (70). Mała liczba nefronów jest poprzedzona zmianami ekspresji genów układu renina-angiotensyna w rozwijającej się nerce – zmniejszoną ilością reniny, receptora 2 angiotensyny II w wyniku różnych interwencji u matek (37, 48, 71).
Obserwowane w wyniku oddziaływań środowiskowych zmiany ekspresji genów w okresie życia płodowego nie są uwarunkowane zmianami materiału genetycznego ale zmianami epigenetycznymi (72). Te mechanizmy nie są jeszcze dokładnie poznane. Aktywność genów jest regulowana przez białka histonowe i metylację cytozyny w łańcuchu DNA (73). Enzymatyczna metylacja cytozyny powoduje, że dany fragment DNA pozostaje nieczynny transkrypcyjnie. Białka histonowe podlegają licznym modyfikacjom potranslacyjnym (tab. 1) powodując zmianę organizacji chromatyny i tym samym dostępność poszczególnych genów do transkrypcji. Zmiany w warunkach środowiskowych prowadzą do zmian epigenetycznych i unieczynnienia niektórych genów i aktywacji w ich miejsce innych. Te zmiany konformacji DNA są relatywnie trwałe i przekazywane komórkom potomnym.
Tabela 1. Potranslacyjne modyfikacje białek histonowych.
ModyfikacjaLokalizacjaZnaczenie dla funkcji chromosomu
AcetylacjaLizynaTranskrypcja, naprawa DNA, replikacja, kondensacja chromatyny
MetylacjaLizyna, m1, m2, m3Transkrypcja, naprawa DNA
MetylacjaArginina m1, m2Transkrypcja
FosforylacjaSeryna, treoninaTranskrypcja, naprawa DNA, kondensacja chromatyny
UbikwitynacjaLizynaTranskrypcja, naprawa DNA
SumoylacjaLizynaTranskrypcja
Innym mechanizmem proponowanym w celu wyjaśnienia zmian ekspresji genów w wyniku programowania płodowego jest uszkodzenie DNA, w szczególności telomerów. Sugeruje się, że nadmierne skracanie telomerów, szczególnie mocno zaznaczone w okresie „nadrabiania” wzrastania (catch-up growth), powoduje, że komórki tracą potencjał proliferacyjny i tym samym zmniejszają się możliwości regeneracyjne narządów w odpowiedzi na mikrouszkodzenia (74, 75).
Reasumując, należy stwierdzić, że poznanie mechanizmów programowania płodowego w istotny sposób zmiania naszą wiedzę na temat patogenezy nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych. Uwzględniając ten fakt, należy teraz zwracać coraz większą uwagę na te czynniki, które mogą potencjalnie wpływać na rozwój nerek w okresie życia płodowego. W ten sposób, z pewnością będzie można zmniejszyć nasilenie epidemii nadciśnienia tetniczego u osób dorosłych.
Piśmiennictwo
1. Zandi-Nejad K, Luyckx VA, Brenner BM: Adult hypertension and kidney disease: the role of fetal programming. Hypertension 2006; 47 (3): 502-8.
2. Nathanielsz PW, Hanson MA: The fetal dilemma: spare the brain and spoil the liver. J Physiol 2003; 548 (Pt 2): 333.
3. Nathanielsz PW, Thornburg KL: Fetal programming: from gene to functional systems-an overview. J Physiol 2003; 547 (1): 3-4.
4. Symonds ME, Sebert SP, Hyatt MA, Budge H: Nutritional programming of the metabolic syndrome. Nat Rev Endocrinol 2009; 5 (11): 604-10.
5. Huang ST, Vo, KC, Lyell DJ, Faessen GH et al.: Developmental response to hypoxia. FASEB J 2004; 18 (12): 1348-65.
6. Barker DJ, Osmond C, Golding J et al.: Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease. BMJ 1989; 298 (6673): 564-7.
7. Barker DJ: Fetal origins of coronary heart disease. Br Heart J 1993; 69 (3): 195-6.
8. Barker DJP: Fetal origins of coronary heart disease. BMJ 1995; 311 (6998): 171-174.
9. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S: Glomeruli and blood pressure. Less of one, more the other? Am J Hypertens 1988; 1: 335-347.
10. Keller G, Zimmer G, Mall G et al.: Nephron number in patients with primary hypertension. N Engl J Med 2003; 348 (2): 101-8.
11. Hoy WE, Hughson MD, Bertram JF et al.: Nephron number, hypertension, renal disease, and renal failure. J Am Soc Nephrol 2005; 16 (9): 2557-64.
12. Hughson MD, Douglas-Denton R, Bertram JF, Hoy WE: Hypertension, glomerular number, and birth weight in African Americans and white subjects in the southeastern United States. Kidney Int 2006; 69 (4): 671-678.
13. Rostand SG, Cliver SP, Goldenberg RL: Racial disparities in the association of foetal growth retardation to childhood blood pressure. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (8): 1592-7.
14. Law CM, Shiell AW, Newsome CA et al.: Fetal, infant, and childhood growth and adult blood pressure: a longitudinal study from birth to 22 years of age. Circulation 2002; 105 (9): 1088-92.
15. Hardy R, Kuh D, Langenberg C, Wadsworth ME: Birthweight, childhood social class, and change in adult blood pressure in the 1946 British birth cohort. Lancet 2003; 362 (9391): 1178-83.
16. Manalich R, Reyes L, Herrera M et al.: Relationship between weight at birth and the number and size of renal glomeruli in humans: a histomorphometric study. Kidney Int 2000; 58 (2): 770-3.
17. Huxley R, Neil A, Collins R: Unravelling the fetal origins hypothesis: is there really an inverse association between birthweight and subsequent blood pressure? Lancet 2002; 360 (9334): 659-65.
18. Falkner B, Hulman S, Kushner H: Effect of birth weight on blood pressure and body size in early adolescence. Hypertension 2004; 43 (2): 203-7.
19. Schmidt IM, Chellakooty M, Boisen KA et al.: Impaired kidney growth in low-birth-weight children: distinct effects of maturity and weight for gestational age. Kidney Int 2005; 68 (2): 731-40.
20. Giapros V, Drougia A, Hotoura E et al.: Kidney growth in small-for-gestational-age infants: Evidence of early accelerated renal growth. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2006; 21 (12): 3422-7.
21. Langley-Evans SC, Phillips GJ, Benediktsson R et al.: Protein intake in pregnancy, placental glucocorticoid metabolism and the programming of hypertension in the rat. Placenta 1996; 17 (2-3): 169-72.
22. Barker DJ, Osmond C, Forsen TJ et al.: Maternal and social origins of hypertension. Hypertension 2007; 50 (3): 565-71.
23. Woods LL, Weeks DA, Rasch R: Hypertension after neonatal uninephrectomy in rats precedes glomerular damage. Hypertension 2001; 38 (3): 337-42.
24. Kasiske BL, Ma JZ, Louis TA, Swan SK: Long-term effects of reduced renal mass in humans. Kidney Int 1995; 48 (3): 814-9.
25. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B, Herrera-Acosta J: Nephron number and primary hypertension. N Engl J Med 2003; 348 (17): 1717-9.
26. Boudville N, Prasad GV, Knoll G et al.: Meta-analysis: risk for hypertension in living kidney donors. Ann Intern Med 2006; 145 (3): 185-96.
27. Manning J, Beutler K, Knepper MA, Vehaskari VM: Upregulation of renal BSC1 and TSC in prenatally programmed hypertension. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 283 (1): F202-6.
28. Singh RR, Denton KM, Bertram JF et al.: Reduced nephron endowment due to fetal uninephrectomy impairs renal sodium handling in male sheep. Clin Sci (Lond) 2010.
29. de Boer MP, Ijzerman RG, de Jongh RT et al.: Birth weight relates to salt sensitivity of blood pressure in healthy adults. Hypertension 2008; 51 (4): 928-32.
30. Langley-Evans SC, Sherman RC, Welham SJ et al.: Intrauterine programming of hypertension: the role of the renin-angiotensin system. Biochem Soc Trans 1999; 27 (2): 88-93.
31. Vehaskari VM, Stewart T, Lafont D et al.: Kidney angiotensin and angiotensin receptor expression in prenatally programmed hypertension. Am J Physiol Renal Physiol 2004; 287 (2): F262-7.
32. Sahajpal V, Ashton N: Renal function and angiotensin AT1 receptor expression in young rats following intrauterine exposure to a maternal low-protein diet. Clin Sci (Lond) 2003; 104 (6): 607-14.
33. Houang M, Morineau G, le Bouc Y et al.: The cortisol-cortisone shuttle in children born with intrauterine growth retardation. Pediatr Res 1999; 46 (2): 189-93.
34. Bertram C, Trowern AR, Copin N et al.: The maternal diet during pregnancy programs altered expression of the glucocorticoid receptor and type 2 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase: potential molecular mechanisms underlying the programming of hypertension in utero. Endocrinology 2001; 142 (7): 2841-53.
35. Alexander BT, Hendon AE, Ferril G, Dwyer TM: Renal denervation abolishes hypertension in low-birth-weight offspring from pregnant rats with reduced uterine perfusion. Hypertension 2005; 45 (4): 754-8.
36. Porter JP, King SH, Honeycutt AD: Prenatal high-salt diet in the Sprague-Dawley rat programs blood pressure and heart rate hyperresponsiveness to stress in adult female offspring. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 293 (1): R334-342.
37. Koleganova N, Piecha G, Ritz E et al.: Both high and low maternal salt intake in pregnancy alters kidney development in the offspring. Am J Physiol Renal Physiol 2011.
38. Painter RC, Roseboom TJ, van Montfrans GA et al.: Microalbuminuria in adults after prenatal exposure to the Dutch famine. J Am Soc Nephrol 2005; 16 (1): 189-94.
39. Painter RC, Roseboom TJ, Bleker OP: Prenatal exposure to the Dutch famine and disease in later life: an overview. Reprod Toxicol 2005; 20 (3): 345-52.
40. Spassov L, Curzi-Dascalova L, Clairambault J et al.: Heart rate and heart rate variability during sleep in small-for-gestational age newborns. Pediatr Res 1994; 35 (4 Pt 1): 500-5.
41. Broyd C, Harrison E, Raja M et al.: Association of pulse waveform characteristics with birth weight in young adults. J Hypertens 2005; 23 (7): 1391-6.
42. Cheung YF, Wong KY, Lam BC, Tsoi NS: Relation of arterial stiffness with gestational age and birth weight. Arch Dis Child 2004; 89 (3): 217-21.
43. Bhargava SK, Sachdev HS, Fall CH et al.: Relation of serial changes in childhood body-mass index to impaired glucose tolerance in young adulthood. N Engl J Med 2004; 350 (9): 865-75.
44. Duncan RC, Bass PS, Garrett PJ, Dathan JR: Weight at birth and other factors influencing progression of idiopathic membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (7): 875.
45. Zidar N, Avgustin Cavic M, Kenda RB, Ferluga D: Unfavorable course of minimal change nephrotic syndrome in children with intrauterine growth retardation. Kidney Int 1998; 54 (4): 1320-3.
46. Zidar N, Cavic MA, Kenda RB et al.: Effect of intrauterine growth retardation on the clinical course and prognosis of IgA glomerulonephritis in children. Nephron 1998; 79 (1): 28-32.
47. Manning J, Vehaskari VM,:Low birth weight-associated adult hypertension in the rat. Pediatr Nephrol 2001; 16 (5): 417-22.
48. Woods LL, Ingelfinger JR, Nyengaard JR, Rasch R: Maternal Protein Restriction Suppresses the Newborn Renin-Angiotensin System and Programs Adult Hypertension in Rats. Pediatr Res 2001; 49 (4): 460-467.
49. Balbi AP, Costa RS, Coimbra TM: Postnatal renal development of rats from mothers that received increased sodium intake. Pediatr Nephrol 2004; 19 (11): 1212-8.
50. Battista M-C, Oligny LL, St-Louis J, Brochu M: Intrauterine growth restriction in rats is associated with hypertension and renal dysfunction in adulthood. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 283 (1): E124-131.
51. Wlodek ME, Westcott K, Siebel AL et al.: Growth restriction before or after birth reduces nephron number and increases blood pressure in male rats. Kidney Int 2008; 74 (2): 187-95.
52. Tran S, Chen YW, Chenier I et al.: Maternal diabetes modulates renal morphogenesis in offspring. J Am Soc Nephrol 2008; 19 (5): 943-52.
53. Amri K, Freund N, Van Huyen JP et al.: Altered nephrogenesis due to maternal diabetes is associated with increased expression of IGF-II/mannose-6-phosphate receptor in the fetal kidney. Diabetes 2001; 50 (5): 1069-75.
54. Bursztyn M, Gross M-L, Goltser-Dubner T et al.: Adult Hypertension in Intrauterine Growth-Restricted Offspring of Hyperinsulinemic Rats: Evidence of Subtle Renal Damage. Hypertension 2006; 48 (4): 717-723.
55. Doublier S, Amri K, Seurin D et al.: Overexpression of human insulin-like growth factor binding protein-1 in the mouse leads to nephron deficit. Pediatr Res 2001; 49 (5): 660-6.
56. Merlet-Benichou C: Influence of fetal environment on kidney development. Int J Dev Biol 1999; 43 (5): 453-6.
57. Woods LL, Weeks DA: Prenatal programming of adult blood pressure: role of maternal corticosteroids. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005; 289 (4): R955-62.
58. Langley-Evans SC, Welham SJ, Sherman RC, Jackson AA: Weanling rats exposed to maternal low-protein diets during discrete periods of gestation exhibit differing severity of hypertension. Clin Sci (Lond) 1996; 91 (5): 607-15.
59. Woods LL, Weeks DA, Rasch R: Programming of adult blood pressure by maternal protein restriction: role of nephrogenesis. Kidney Int 2004; 65 (4): 1339-48.
60. Ojeda NB, Grigore D, Alexander BT: Intrauterine growth restriction: fetal programming of hypertension and kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2008; 15 (2): 101-6.
61. Franco Mdo C, Arruda RM, Dantas AP et al.: Intrauterine undernutrition: expression and activity of the endothelial nitric oxide synthase in male and female adult offspring. Cardiovasc Res 2002; 56 (1): 145-53.
62. Alves GM, Barao MA, Odo LN et al.: L-Arginine effects on blood pressure and renal function of intrauterine restricted rats. Pediatr Nephrol 2002; 17 (10): 856-62.
63. Manning J, Vehaskari VM: Postnatal modulation of prenatally programmed hypertension by dietary Na and ACE inhibition. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005; 288 (1): R80-4.
64. Sherman RC, Langley-Evans SC: Early administration of angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril, prevents the development of hypertension programmed by intrauterine exposure to a maternal low-protein diet in the rat. Clin Sci 1998; 94 (4): 373-81.
65. Sherman RC, Langley-Evans SC: Antihypertensive treatment in early postnatal life modulates prenatal dietary influences upon blood pressure in the rat. Clin Sci 2000; 98 (3): 269-75.
66. Cullen-McEwen LA, Kett MM, Dowling J et al.: Nephron Number, Renal Function, and Arterial Pressure in Aged GDNF Heterozygous Mice. Hypertension 2003; 41 (2): 335-340.
67. Basson MA, Watson-Johnson J, Shakya R et al.: Branching morphogenesis of the ureteric epithelium during kidney development is coordinated by the opposing functions of GDNF and Sprouty1. Dev Biol 2006; 299 (2): 466-77.
68. Torres M, Gomez-Pardo E, Dressler GR, Gruss P: Pax-2 controls multiple steps of urogenital development. Development 1995; 121 (12): 4057-4065.
69. Ryan G, Steele-Perkins V, Morris JF et al.: Repression of Pax-2 by WT1 during normal kidney development. Development 1995; 121 (3): 867-875.
70. Guron G, Friberg P: An intact renin-angiotensin system is a prerequisite for normal renal development. J Hypertens 2000; 18 (2): 123-37.
71. Alwasel SH, Kaleem I, Sahajpal V, Ashton N: Maternal Protein Restriction Reduces Angiotensin II AT(1) and AT(2) Receptor Expression in the Fetal Rat Kidney. Kidney Blood Press Res 2010; 33 (4): 251-259.
72. Mathers JC, McKay JA: Epigenetics – potential contribution to fetal programming. Advances in experimental medicine and biology 2009; 646: 119-23.
73. Cooper ME, El-Osta A: Epigenetics: mechanisms and implications for diabetic complications. Circ Res 2010; 107 (12): 1403-13.
74. Akkad A, Hastings R, Konje JC et al.: Telomere length in small-for-gestational-age babies. BJOG 2006; 113 (3): 318-23.
75. Aviv A, Aviv H: Reflections on telomeres, growth, aging, and essential hypertension. Hypertension 1997; 29 (5): 1067-72.
otrzymano: 2011-09-28
zaakceptowano do druku: 2011-11-16

Adres do korespondencji:
*Andrzej Więcek
Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii SUM
ul. Francuska 20-24, 40-027 Katowice
tel.: (32) 255-26-95
e-mail: awiecek@spskm.katowice.pl

Postępy Nauk Medycznych s3/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych