漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych s3/2011, s. 36-45
*Tomasz J. Guzik
Znaczenie uk艂adu odporno艣ciowego w nadci艣nieniu t臋tniczym
Role of immune system in arterial hypertension
Katedra Chor贸b Wewn臋trznych i Medycyny Wsi Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiello艅skiego w Krakowie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Tomasz J. Guzik
Streszczenie
Podczas gdy pocz膮tkowo wydawa艂o si臋, i偶 stan zapalny jest nast臋pstwem nadci艣nienia i przyczynia si臋 przede wszystkim do rozwoju powik艂a艅 nadci艣nienia t臋tniczego, przede wszystkim naczyniowych, badania ostatnich lat wskazuj膮, i偶 uk艂ad odporno艣ciowy, a w szczeg贸lno艣ci odporno艣膰 kom贸rkowa mo偶e by膰 istotnym ogniwem w patogenezie zwi臋kszonego ci艣nienia t臋tniczego, wp艂ywaj膮cym jednocze艣nie na wszystkie wsp贸艂uczestnicz膮ce w rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego narz膮dy. Istotnym mechanizmem aktywacji uk艂adu odporno艣ciowego w nadci艣nieniu t臋tniczym mo偶e by膰 reakcja zapalna na neoantygeny powsta艂e w wyniku dzia艂ania czynnik贸w pronadci艣nieniowych. Mechanizm ten mo偶e by膰 podobny do obserwowanego w odniesieniu do aktywacji limfocyt贸w T w mia偶d偶ycy. Wiadomo powszechnie i偶 stres oksydacyjny jest kluczowym mechanizmem w nadci艣nieniu t臋tniczym, i 偶e mo偶e on uczestniczy膰 w tworzeniu neoantygen贸w. Tak powsta艂e neoantygeny prowadz膮 do aktywacji limfocyt贸w T, nadprodukcji przez nie cytokin prozapalnych i powstania ci臋偶kiego nadci艣nienia t臋tniczego. Zaktywowane limfocyty T wykazuj膮 ekspresj臋 marker贸w aktywacji oraz cz膮steczek adhezyjnych i receptor贸w umo偶liwiaj膮cych im migracj臋 do naczy艅 krwiono艣nych, nerek oraz innych narz膮d贸w kluczowych w patogenezie nadci艣nienia t臋tniczego. Dochodzi do uwalniania szeregu cytokin. Spo艣r贸d tych cz膮steczek najwa偶niejsz膮 rol臋 w nadci艣nieniu t臋tniczym wykazano dla IL-17, TNF-alfa oraz IL-6. Szczeg贸艂owe poznanie mechanizm贸w w jakich uk艂ad odporno艣ciowy przyczynia si臋 do rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego mo偶e w przysz艂o艣ci umo偶liwi膰 stworzenie nowych sposob贸w leczenia tego schorzenia, w szczeg贸lno艣ci u pacjent贸w, u kt贸rych nie udaje si臋 ci艣nienia kontrolowa膰 dotychczas dost臋pnymi lekami.
Summary
Hypertension is a mulitfactorial disease in which vascular dysfunction, kidney disturbances and changes in activity of central nervous system seem to play the most critical role. Recent studies have suggested that immune system may play an important role in hypertension. In particular T lymphocytes are involved in the regulation of high blood pressure, as mice lacking these cells (RAG1-/- mice) are protected from severe hypertension which is restored by adoptive transfer of T cells. Indeed T cell activation and accumulation in the kidneys and perivascular region are the most prominent inflammatory events in hypertension. T cells modulate function of these organs mainly through rleease of cytokines including IL-17 as lack of this cytokines prevents development of hypertension. Moreover T regulatory cells, which constitute a recently identified suppressive subset of T cells play protective role in hypertension. In the present review current evidence regarding the role of immune cells in the pathogenesis is discussed and possible mechanisms of this relationship are presented.
Wst臋p
Patogeneza nadci艣nienia t臋tniczego jest z艂o偶ona i wynika przede wszystkim z zaburze艅 w obr臋bie nerek, naczy艅 krwiono艣nych, uk艂adzie nerwowym, oraz uk艂adzie wewn膮trzwydzielniczym. Ju偶 w pocz膮tkach bada艅 mechanizm贸w nadci艣nienia t臋tniczego zwr贸cono uwag臋 na fakt, i偶 we wszystkich z powy偶szych uk艂ad贸w, lub narz膮d贸w docelowych dochodzi do rozwoju stanu zapalnego. Jeden z g艂贸wnych podr臋cznik贸w patologii (Robin‘s Pathology), omawiaj膮c histopatologi臋 zmian w nerce u chorych ze z艂o艣liwym nadci艣nieniem t臋tniczym ilustruje te zmiany zdj臋ciem typowych zmian arteriol nerkowych o charakterze „艂usek cebuli”. Wpatruj膮c si臋 w to zdj臋cie wyra藕nie widoczne staje si臋 nieopisane przez autora lecz fascynuj膮ce zjawisko. Arteriola ta jest bowiem otoczona niemal偶e morzem mononuklearnych kom贸rek, stanowi膮cych naciek zapalny. Rola stanu zapalnego w patogenezie ca艂ego obrazu nadci艣nienia t臋tniczego jest i by艂a akceptowana. Jednak偶e dotychczasowe rozumienie tej roli uleg艂o w ci膮gu ostatnich kilku lat diametralnej zmianie.
Podczas gdy pogl膮d, 偶e mia偶d偶yca jest procesem zapalnym (1), jest powszechnie akceptowany, to rola i mechanizmy zapalenia w regulacji ci艣nienia t臋tniczego nie s膮 jasne. Dotychczas bowiem stan zapalny i zwi膮zana z nim aktywacja uk艂adu odporno艣ciowego by艂y traktowane jako nast臋pstwo i powik艂anie nadci艣nienia t臋tniczego le偶膮ce u podstaw uszkodze艅 narz膮dowych obserwowanych w tym schorzeniu. Takie pojmowanie roli uk艂ad odporno艣ciowego nie budzi艂o kontrowersji, gdy偶 zrozumienie kluczowej roli stanu zapalnego w chorobach uk艂adu sercowo-naczyniowego ju偶 dawno osi膮gn臋艂o poziom kliniczny. Tymczasem w ci膮gu ostatnich 4 lat coraz bardziej wydatnie ukazuje si臋 naszym oczom ca艂kowicie nowa rola uk艂adu odporno艣ciowego w tym procesie (2). Wykazali艣my, i偶 w modelu zwierz膮t pozbawionych limfocyt贸w T rozwija si臋 jedynie nadci艣nienie 艂agodne, a s膮 one chronione przed rozwojem nadci艣nienia ci臋偶kiego. Jest to obserwacja o tyle zaskakuj膮ca, gdy偶 wskazuje i偶 stan zapalny dotychczas poczytywany jako nast臋pstwo podwy偶szenia ci艣nienia t臋tniczego krwi – staje si臋 jednym z wa偶nych czynnik贸w sprawczych w nadci艣nieniu. Podczas gdy szereg niezale偶nych zespo艂贸w badawczych potwierdzi艂o nasze obserwacje (3, 4), wskazuj膮c, i偶 aktywacja limfocyt贸w T jest kluczowa dla rozwoju ci臋偶kiego nadci艣nienia t臋tniczego, wa偶ne jest podkre艣lenie, i偶 wi臋kszo艣膰 obserwacji opisywanych dotychczas dotyczy modeli eksperymentalnych nadci艣nienia t臋tniczego. Jednoznacznych dowod贸w na znaczenie uk艂adu odporno艣ciowego w patogenezie nadci艣nienia t臋tniczego u cz艂owieka nadal brak. Co wi臋cej, trzeba pami臋ta膰, i偶 szereg lek贸w immunosupresyjnych stosowanych u ludzi wykazuje dzia艂ania pronadci艣nieniowe jako efekt uboczny, niezale偶ny od hamowania uk艂adu odporno艣ciowego (tak zwany off target side effect). Ten fakt utrudnia jednoznaczne zrozumienie roli uk艂adu odporno艣ciowego w nadci艣nieniu t臋tniczym u cz艂owieka.
Stan zapalny w nadci艣nieniu t臋tniczym
Nadci艣nieniu t臋tniczemu, nawet w nieobecno艣ci klinicznych cech mia偶d偶ycy towarzysz膮 uog贸lnione cechy zapalenia, takie jak wzrost poziom贸w CRP, s-ICAM oraz MCP-1 we krwi (5). Najnowsze badania epidemiologiczne wskazuj膮 natomiast, 偶e podwy偶szenie poziom贸w CRP poprzedza wyst膮pienie nadci艣nienia t臋tniczego, stanowi膮c istotny czynnik prognostyczny jego rozwoju, a nie tylko element patogenezy powik艂a艅 naczyniowych (5). Obserwacje te doprowadzi艂y do powstania szeregu hipotez, i偶 samo dzia艂anie CRP na naczynia krwiono艣ne lub kom贸rki kanalik贸w nerkowych, mog艂oby prowadzi膰 do skurczu naczy艅, retencji sodu i rozwoju nadci艣nienia (6).
Nie uda艂o si臋 jak dot膮d jednoznacznie zidentyfikowa膰 mechanizm贸w zapalnych, kt贸re do rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego mog膮 si臋 przyczynia膰. Nale偶y jednocze艣nie pami臋ta膰 i偶 poj臋cie stanu zapalnego w rozumieniu klinicznym ma obecnie bardzo nieswoisty wymiar, w 偶adnym stopniu nie odnosz膮c si臋 do mechanizm贸w i nast臋pstw patofizjologicznych opisywanych zjawisk. Tymczasem nasza wiedza o immunopatogenezie nadci艣nienia t臋tniczego nieustannie wzrasta (2).
Nadci艣nieniu t臋tniczemu towarzyszy aktywacja zale偶nej od limfocyt贸w odporno艣ci zar贸wno humoralnej, jak i kom贸rkowej. Dochodzi mi臋dzy innymi do zmian w funkcjonowaniu tak zwanej odporno艣ci adaptywnej, opartej na funkcjonowaniu limfocyt贸w T, co zostanie szerzej om贸wione w dalszych cz臋艣ciach niniejszego rozwa偶ania.
U chorych z nadci艣nieniem t臋tniczym obserwuje si臋 tak偶e aktywacj臋 monocyt贸w krwi, a w szczeg贸lno艣ci zwi臋kszanie si臋 odsetka monocyt贸w CD16+CD14+ (dane w艂asne nie publikowane). badania do艣wiadczalne wykaza艂y, 偶e zahamowanie funkcji monocyt贸w zapobiega wzrostowi ci艣nienia t臋tniczego. Wed艂ug innych badaczy kom贸rki dendrytyczne, zlokalizowane w przydance naczy艅 oraz na granicy rdzenia i kory nerek, mog膮 odgrywa膰 istotn膮 rol臋 w rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego.
Aktywacja odporno艣ci humoralnej w nadci艣nieniu t臋tniczym
U 20-40% chorych z nadci艣nieniem t臋tniczym pierwotnym opisano podwy偶szenie poziom贸w immunoglobulin. Co wi臋cej, stwierdzono korelacj臋 pomi臋dzy warto艣ciami ci艣nienia t臋tniczego, a poziomami IgG ca艂kowitego u chorych z nadci艣nieniem nieleczonym lub niewystarczaj膮co kontrolowanym (7, 8). Nie jest jasne, czy wzrost IgG w nadci艣nieniu jest wt贸rnym wynikiem zaburze艅 funkcji naczy艅 krwiono艣nych i nerek, czy te偶 mo偶e odgrywa膰 rol臋 w patogenezie choroby, jednak偶e wzrost IgG charakteryzuje nie tylko chorych o stwierdzonych powik艂aniach naczyniowych, lecz tak偶e grup臋 os贸b bez tych powik艂a艅. Mog艂oby to sugerowa膰 rol臋 proces贸w autoimmunologicznych w patogenezie nadci艣nienia t臋tniczego. Rzeczywi艣cie, w niekt贸rych postaciach nadci艣nienia t臋tniczego stwierdza si臋 autoprzeciwcia艂a przeciwj膮drowe lub skierowane przeciw strukturom mi臋艣ni贸wki g艂adkiej.
U cz臋艣ci chorych z nadci艣nieniem t臋tniczym wykazano wyst臋powanie swoistych autoprzeciwcia艂 uczestnicz膮cych w patogenezie choroby. Do najbardziej udokumentowanych nale偶膮 przeciwcia艂a skierowane przeciw receptorom dla angiotensyny typu 1 (AT1) (9), receptorom alfa1 adrenergicznym (10).
Wszystkie powy偶sze obserwacje mog膮 wskazywa膰 na istotn膮 rol臋 limfocyt贸w B i odporno艣ci humoralnej w patogenezie nadci艣nienia t臋tniczego. Nie nale偶y jednak zapomina膰, i偶 produkcja przeciwcia艂 przez kom贸rki plazmatyczne, w znacznej mierze pozostaje pod kontrol膮 limfocyt贸w T.
Limfocyty T w etiopatogenezie nadci艣nienia t臋tniczego
Pierwsze obserwacje wskazuj膮ce na zaburzenia odporno艣ci kom贸rkowej w nadci艣nieniu opiera艂y si臋 na stwierdzeniu nasilenia reakcji nadwra偶liwo艣ci typu p贸藕nego, w odpowiedzi na antygeny naczyniowe lub nerkowe (11). Reakcje te s膮 zale偶ne od efektorowych limfocyt贸w T. Pocz膮tkowo uwa偶ano, i偶 jest to wynik uszkodzenia 艣ciany naczy艅 jako powik艂ania nadci艣nienia t臋tniczego, lecz okaza艂o si臋, i偶 w stanach angiopatycznych (np. angiopatii cukrzycowej) nie obserwuje si臋 zaburzonych reakcji typu p贸藕nego w odpowiedzi na antygeny naczyniowe pomimo uszkodze艅 strukturalnych naczy艅.
We wczesnych pracach w 1964 roku Grollman i wsp. wykazali, 偶e w modelu nadci艣nienia t臋tniczego zwi膮zanego z zawa艂em nerki leczenie immunosupresyjne prowadzi do zahamowania rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego (12). Co wi臋cej, autorzy ci nast臋pnie pokazali 偶e nadci艣nienie t臋tnicze mo偶e zosta膰 pasywnie przekazane poprzez transfer zaktywowanych limfocyt贸w T (13). Modelem, w kt贸rym zaobserwowano bardzo istotne zmiany w uk艂adzie odporno艣ci jest spontaniczne nadci艣nienie u szczur贸w (spontaneously hypertensive rat – SHR) (14). W modelu tym ci艣nienie skurczowe przekracza warto艣ci 200 mmHg ju偶 w ci膮gu pierwszych 6 miesi臋cy 偶ycia, jednak patomechanizm nadci艣nienia, pomimo wielu bada艅 pozostaje niejasny. Dane do艣wiadczalne dotycz膮ce roli limfocyt贸w T w tym modelu nadci艣nienia nie s膮 jednoznaczne. Wi臋kszo艣膰 prac wskazuje na dysfunkcj臋 adaptywnej odporno艣ci (14). Podczas gdy limfocyty T wykazuj膮 aktywacj臋, ich liczba we krwi jest u SHR zmniejszona (15). Istniej膮 sugestie, 偶e mo偶e by膰 to powodowane obecno艣ci膮 autoprzeciwcia艂 przeciw-limfocytarnych (16). Kolejne badania wykaza艂y, 偶e obserwowane s膮 przede wszystkim zaburzenia i niedobory limfocyt贸w T o charakterze supresyjnym (17, 18). Co wi臋cej, implantacja „zdrowej grasicy u szczur贸w SHR powodowa艂a normalizacj臋 ilo艣ci i funkcji limfocyt贸w, a jednocze艣nie przej艣ciowo obni偶a艂a ci艣nienie krwi (19). Do艣wiadczenia z implantacj膮 grasicy nios膮 ze sob膮 jednak istotny problem metodologiczny, gdy偶 kom贸rki grasicy obok limfocyt贸w uwalniaj膮 hormony grasicze, kt贸re mog膮 modulowa膰 r贸偶ne funkcje uk艂adu odporno艣ciowego, a nawet bezpo艣rednio ci艣nienie t臋tnicze. Rzeczywi艣cie, podawanie frakcji 5 grasicy wzmaga funkcje limfocyt贸w T supersorowych i normalizuje ci艣nienie t臋tnicze u SHR (19). Jednak偶e wg wielu badaczy szczury ze spontanicznym nadci艣nieniem stanowi膮 bardzo z艂o偶ony model nadci艣nienia, st膮d trudno o jednoznaczn膮 interpretacj臋 powy偶szych obserwacji. Co ciekawe, w innych modelach spontanicznego nadci艣nienia, np. u szczur贸w Lyon, czy te偶 myszy New Zealan (20) d Black (NZB), kt贸re spontanicznie rozwijaj膮 nadci艣nienie t臋tnicze, usuni臋cie grasicy, prowadz膮ce do niedoboru limfocyt贸w T, zmniejsza wyst臋powanie nadci艣nienia t臋tniczego, wskazuj膮c na kluczow膮 rol臋 patogenn膮 limfocyt贸w T (21). Podobnie dzia艂a leczenie immunosupresyjne zar贸wno w modelach zwierz臋cych, jak i w badaniach klinicznych (22). Co wi臋cej wstrzykni臋cie zwierz臋tom normotensyjnym, limfocyt贸w zwierz膮t z nadci艣nieniem, doprowadzi艂o u nich do rozwoju nadci艣nienia.
Ciekawych danych dostarczaj膮 badania nad nadci艣nieniem t臋tniczym wywo艂ywanym przez jednoczesne podawanie dezoksykortykosteronu, powoduj膮cego zatrzymanie soli oraz diet臋 wysokosodow膮, kt贸re prowadz膮 do przetrwa艂ego nadci艣nienia. Wi膮偶e si臋 ono, podobnie jak w innych modelach, z aktywacj膮 uk艂adu odporno艣ciowego, a w szczeg贸lno艣ci limfocyt贸w T. Zahamowanie aktywacji uk艂adu odporno艣ciowego poprzez leczenie immunosupresyjne lub swoist膮 supresj臋 szpiku prowadzi do ust膮pienia r贸wnie偶 tego typu nadci艣nienia (20). Wykazano ponadto, 偶e wstrzykni臋cie kom贸rek 艣ledziony (zawieraj膮cych g艂贸wnie limfocyty T i B), pochodz膮cych od zwierz膮t z nadci艣nieniem, zwierz臋tom normotensyjnym, doprowadzi艂o u nich do rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego (23).
Bardzo wa偶nym elementem patogenezy nadci艣nienia t臋tniczego u cz艂owieka jest angiotensyna II. Odgrywa ona kluczow膮 rol臋 w patogenezie licznych postaci nadci艣nienia t臋tniczego, a ingerencja w uk艂ad renina--angiotensyna-aldosteron jest obecnie podstawowym sposobem leczenia nadci艣nienia t臋tniczego. Nasze rozumienie znaczenia limfocyt贸w T w patogenezie nadci艣nienia t臋tniczego, wzros艂o wraz z identyfikacj膮 receptor贸w dla angiotensyny II (zar贸wno AT1, jak i AT2) na powierzchni limfocyt贸w T, jak i limfocyt贸w typu NK (natural killer cells). Angiotensyna II, dzia艂aj膮c na limfocyty T nasila ich proliferacj臋 zar贸wno in vivo, jak i in vitro, a efekty te s膮 blokowane przez sartany, antagonist贸w receptora AT1 (24). W zwi膮zku z tym angiotensyna II mo偶e dzia艂a膰 jako element ko-stymulacji koniecznej dla pe艂nej aktywacji limfocyt贸w T przez kom贸rki prezentuj膮ce antygen. Co ciekawe, najnowsze badania wykazuj膮, 偶e makrofagi, jak r贸wnie偶 kom贸rki dendrytyczne mog膮 by膰 istotnym 藕r贸d艂em samej angiotensyny II, kt贸ra dzia艂aj膮c lokalnie nasila aktywacj臋 limfocyt贸w T (25, 26). Z艂o偶ono艣ci temu obrazowi dodaje fakt, i偶 same kom贸rki prezentuj膮ce antygen posiadaj膮 receptory AT1 oraz AT2, jednak znaczenie tych receptor贸w w aktywacji uk艂adu odporno艣ciowego pozostaje niejasne.
Obecno艣膰 receptor贸w AT1 na kom贸rkach uk艂adu odporno艣ciowego le偶y u podstaw przeciwzapalnych efekt贸w sartan贸w, kt贸re s膮 opisywane zar贸wno u chorych z chorobami uk艂adu sercowo-naczyniowego, jak i ostatnio, u chorych z zaburzeniami typu autoimmunologicznego (27).
Nasze rozumienie znaczenia limfocyt贸w T w patogenezie nadci艣nienia t臋tniczego, wzros艂o wraz z identyfikacj膮 receptor贸w dla angiotensyny II (Ang II; kluczowego elementu humoralnego w nadci艣nieniu) na powierzchni limfocyt贸w T, jak i limfocyt贸w typu NK (natural killer cells) (28). Ang II nasila proliferacj臋 limfocyt贸w T in vivo jak i in vitro, a efekty te s膮 blokowane przez sartany, antagonist贸w receptora AT1 (29). Ang II dzia艂a jako element ko-stymulacji koniecznej dla pe艂nej aktywacji limfocyt贸w T przez kom贸rki prezentuj膮ce antygen. Z kolei makrofagi, jak i kom贸rki dendrytyczne s膮 istotnym 藕r贸d艂em ang II, kt贸ra dzia艂aj膮c lokalnie nasila aktywacj臋 limfocyt贸w T. Nasze w艂asne badania wykaza艂y, 偶e inkubacja limfocyt贸w T z angiotensyn膮 II w hodowli w obecno艣ci klasycznych czynnik贸w aktywuj膮cych (anty-CD3 lub kom贸rki dendrytyczne) nasila proliferacj臋 i aktywacj臋 (30). W ci膮gu kilkunastu godzin dochodzi do stymulacji produkcji TNF-alfa, przez limfocyty T (jej poziom jest zwi臋kszony w nadci艣nieniu t臋tniczym u ludzi). Zmiany te 艣wiadcz膮 o bezpo艣rednim moduluj膮cym wp艂ywie Ang II na uk艂ad odporno艣ciowy. Bezpo艣rednich dowod贸w na udzia艂 w etiopatogenezie nadci艣nienia dostarczaj膮 natomiast badania, 偶e myszy pozbawione gen贸w IL-6 lub TNF-α s膮 chronione przed rozwojem nadci艣nienia. Ponadto wykazali艣my, 偶e myszy pozbawione limfocyt贸w B i T (RAG1-/-) nie rozwijaj膮 nadci艣nienia w odpowiedzi na ang II, podczas gdy u myszy kontrolnych wlew angiotensyny II powoduje wzrost ci艣nienia t臋tniczego do warto艣ci oko艂o 170/110 mmHg (ryc. 1) (30-34). Re-populacja narz膮d贸w limfatycznych i krwi u tych zwierz膮t przez wprowadzenie limfocyt贸w T, pochodz膮cych od zwierz膮t kontrolnych, prowadzi艂a do powrotu zar贸wno nadci艣nienia t臋tniczego, jak i dysfunkcji 艣r贸db艂onkowej i naczyniowej wywo艂ywanej przez ang II.
Ryc. 1. Myszy pozbawione limfocyt贸w nie rozwijaj膮 nadci艣nienia t臋tniczego. Wykresy przedstawiaj膮 24-godzinne zapisy skurczowego ci艣nienia t臋tniczego w t臋tnicy szyjnej wykonane za pomoc膮 telemetrii. Pomiar ci艣nienia by艂 zapisywany co godzin臋 przez 3 dni poprzedzaj膮ce wlew angiotensyny (Angiotensyna II) oraz przez 3 ostatnie dni 2-tygodniowego wlewu angiotensyny u myszy kontrolnych oraz pozbawionych limfocyt贸w (RAG1-/-). (Zmodyfikowano na podstawie Guzik i wsp. J Exp Med, 2007).
Limfocyty, w odpowiedzi na aktywacj臋 przez czynniki pro-nadci艣nieniowe, migruj膮 do naczy艅 krwiono艣nych, zasiedlaj膮c szczeg贸lnie obszary przydanki oraz oko艂onaczyniowej tkanki t艂uszczowej (ryc. 2) (30). Umo偶liwia to stymulacja ekspresji moleku艂 adhezyjnych ICAM-1, VCAM-1 oraz PECAM na 艣r贸db艂onku w toku nadci艣nienia. Migracja limfocyt贸w jest stymulowana chemotaktycznym dzia艂aniem chemokiny RANTES, kt贸rej produkcja wzrasta w nadci艣nieniu zar贸wno w mi臋艣ni贸wce g艂adkiej naczy艅, jak i w tkance t艂uszczowej oko艂o-naczyniowej pod wp艂ywem Ang II. Co ciekawe, ang II dzia艂aj膮c na limfocyty zwi臋ksza ekspresj臋 CCR5 (receptora dla RANTES), co doprowadza do ich migracji do przestrzeni oko艂onaczyniowych. Limfocyty znajduj膮ce si臋 w przestrzeni oko艂onaczyniowej, nerce lub CSN uwalniaj膮 cytokiny, takie jak TNF-α lub IFN-γ, kt贸re prowadz膮 do dysfunkcji 艣r贸db艂onkowej, a tak偶e do zaburze艅 funkcji nerek. Pomimo tych obserwacji, mechanizmy aktywacji limfocyt贸w T w nadci艣nieniu nie s膮 jasne. Ang II nasila bowiem ich aktywacj臋 jedynie w obecno艣ci klasycznych aktywator贸w, ale na nie-aktywowane limfocyty nie dzia艂a. St膮d hipoteza, 偶e og贸lnoustrojowy stan zapalny stanowi istotny czynnik moduluj膮cy w nadci艣nieniu t臋tniczym.
Ryc. 2. Nacieki limfocyt贸w T (br膮zowe barwienie, wykrywaj膮ce antygen limfocyt贸w T – CD3) w oko艂onaczyniowej tkance t艂uszczowej oraz przydance w nadci艣nieniu (panel B) oraz bez nadci艣nienia t臋tniczego (panel A). (Zmodyfikowano na podstawie Guzik i wsp. J Exp Med, 2007).
AIDS a nadci艣nienie t臋tnicze
Jednym z wa偶nych problem贸w jakie napotyka interpretacja kliniczna powy偶szych zjawisk jest fakt, 偶e u chorych zara偶onych wirusem HIV nie opisuje si臋 szeroko znamiennych efekt贸w hipotensyjnych, cho膰 nale偶y podkre艣li膰 brak istotnych bada艅 klinicznych, kt贸re w spos贸b wiarygodny analizowa艂yby ten problem. W jednym z publikowanych ostatnio analiz ponad 6 tysi臋cy chorych stwierdzono, i偶 HIV(+) m臋偶czy藕ni maj膮 znamiennie mniejsze (niemal dwukrotnie) ryzyko wyst膮pienia nadci艣nienia t臋tniczego ni偶 populacja HIV(-) (35). Jednocze艣nie wykazano, 偶e w艂膮czenie intensywnej terapii antyretrowirusowej wi膮偶e si臋 ze znacznym zwi臋kszeniem wyst臋powania nadci艣nienia t臋tniczego ju偶 w ci膮gu pierwszych lat stosowania leczenia. Nie wszystkie jednak dane s膮 jednoznaczne i szereg mniejszych bada艅 dotycz膮cych wyst臋powania nadci艣nienia t臋tniczego w AIDS nie wykazywa艂 r贸偶nicy w cz臋sto艣ci wyst臋powania tej choroby (36). Co wi臋cej, podstawowe ci艣nienie t臋tnicze nie r贸偶ni si臋 znamiennie w modelach myszy pozbawionych limfocyt贸w opisanych powy偶ej, a r贸偶nica polega przede wszystkim na reakcji na czynniki indukuj膮ce nadci艣nienie (2). Nale偶y jednak zwr贸ci膰 uwag臋, 偶e we wczesnych stadiach infekcji HIV dochodzi膰 mo偶e wr臋cz do aktywacji limfocyt贸w T, a w stadiach p贸藕niejszych AIDS chorzy s膮 wielostronnie leczeni, cz臋sto lekami nefrotoksycznymi oraz zwi臋kszaj膮cymi ci艣nienie t臋tnicze krwi. Podobnie powik艂ania AIDS, takie jak k艂臋buszkowe zapalenia nerek mog膮 by膰 zwi膮zane z rozwojem nadci艣nienia t臋tniczego (36). Dopiero szczeg贸艂owe badanie ci艣nienia t臋tniczego w du偶ych grupach pacjent贸w z nadci艣nieniem t臋tniczym zaka偶onych HIV i rozwijaj膮cych AIDS umo偶liwi w przysz艂o艣ci jasne zrozumienie relacji mi臋dzy zmianami w obr臋bie uk艂adu limfocytarnego a AIDS, cho膰 badania te b臋d膮 trudne, ze wzgl臋du na dzia艂ania lek贸w antyretrowirusowych.
Cytokiny w nadci艣nieniu t臋tniczym
Istnieje szereg badan wskazuj膮cych na istotn膮 rol臋 wielu cytokin prozapalnych w nadci艣nieniu t臋tniczym. Po pierwsze, nadci艣nienie t臋tnicze jest zwi膮zane z polaryzacj膮 limfocyt贸w w kierunku produkcji limfocyt贸w Th1 (37). Podzia艂 limfocyt贸w na Th1 i Th2 jest podzia艂em umownym i odnosi si臋 do spektrum produkowanych cytokin. Wzrasta wi臋c produkcja IFN-gamma, TNF-alfa, a zmniejsza si臋 produkcja IL-4, IL-5. Nie jest jednak jasne, czy zmiana ta odgrywa rol臋 patogenetyczn膮 w nadci艣nieniu, czy te偶 jest raczej obrazem kompensacyjnej adaptacji do zwi臋kszonego ci艣nienia t臋tniczego. We wst臋pnych do艣wiadczeniach bowiem stwierdzili艣my, 偶e neutralizacja interferonu gamma nie tylko nie obni偶a ci艣nienia krwi, lecz wr臋cz nieznacznie go podwy偶sza (dane nie publikowane). Z kolei zar贸wno w naszych do艣wiadczeniach, jak i w publikowanych obserwacjach innych zespo艂贸w badawczych zastosowanie etanerceptu, leku neutralizuj膮cego TNF-alfa, a stosowanego obecnie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia staw贸w, prowadzi do obni偶enia ci艣nienia t臋tniczego u myszy z nadci艣nieniem i odgrywa istotne efekty ochronne na naczynia krwiono艣ne, zmniejszaj膮c stres oksydacyjny i dysfunkcj臋 艣r贸db艂onka (38, 39). Jednak偶e kom贸rkowe 藕r贸d艂a TNF alfa s膮 z艂o偶one i zale偶膮 najpewniej od wielu kom贸rek uczestnicz膮cych w patogenezie stanu zapalnego.
Patogenna rola typowych cytokin i limfocyt贸w typu Th1, a w szczeg贸lno艣ci IFN-gamma, zosta艂a natomiast udowodniona jak dot膮d w nadci艣nieniu ci膮偶owym. Ostatnio wykazano bowiem, i偶 transfer limfocyt贸w produkuj膮cych IFN-γ do normoci艣nieniowej myszy w ci膮偶y z prawid艂owym ci艣nieniem t臋tniczym prowadzi艂 do wyst膮pienia nadci艣nienia i stanu przedrzucawkowego.
Kolejn膮 istotn膮 cytokin膮, kt贸ra odgrywa istotn膮 pronadci艣nieniow膮 rol臋 jest interleukina 6 (IL-6). Wykazano bowiem, i偶 zwierz臋ta pozbawione IL-6 wykazuj膮 zmniejszon膮 reakcj臋 na szereg czynnik贸w pronadci艣nieniowych, w tym angiotensyn臋 II (40). Cho膰 efekt tej cytokiny nie wynika ze zwi臋kszonej zdolno艣ci naczynioskurczowej lub bezpo艣rednich jej dzia艂a艅 na 艣cian臋 naczyniow膮 (41).
Poszukuj膮c cytokin, stanowi膮cych potencjalne mechanizmy efektorowe w jakich limfocyty i kom贸rki zapalne mog膮 wywo艂ywa膰 zmiany w funkcjonowaniu naczy艅 krwiono艣nych oraz nerek zwr贸cili艣my uwag臋 na znamienny wzrost odsetka limfocyt贸w produkuj膮cych now膮 prozapaln膮 cytokin臋 IL-17, czyli tak zwanych limfocyt贸w Th17 (33). Kom贸rki te uczestnicz膮 mi臋dzy innymi w patogenezie schorze艅 autoimmunologicznych. Co wi臋cej, zaobserwowali艣my, 偶e zwierz臋ta pozbawione genu dla IL-17 nie rozwijaj膮 ci臋偶kiego nadci艣nienia t臋tniczego pomimo dzia艂ania silnych czynnik贸w pronadci艣nieniowych. W tej samej pracy wykazali艣my, 偶e poziomy IL-17 s膮 istotnie podwy偶szone u pacjent贸w z nadci艣nieniem t臋tniczym, tak偶e po uwzgl臋dnieniu wp艂ywu innych wsp贸艂istniej膮cych czynnik贸w ryzyka mia偶d偶ycy (33).
Nadprodukcj臋 IFN-gamma oraz IL-17 uda艂o nam si臋 ostatnio potwierdzi膰 u chorego ze z艂o艣liwym nadci艣nieniem t臋tniczym (A. Januszewicz, T. Guzik; obserwacje wst臋pne, dane nie publikowane).
Rola infekcji w nadci艣nieniu t臋tniczym
Coraz dok艂adniejsze poznanie roli uk艂adu odporno艣ciowego w nadci艣nieniu t臋tniczym przywodzi istotne pytanie o zwi膮zki przewlek艂ych infekcji z wyst臋powaniem nadci艣nienia t臋tniczego. Jest to problem trudny do jednoznacznego zbadania, g艂贸wnie ze wzgl臋du na szerokie rozpowszechnienie terapii przeciwnadci艣nieniowych. Jednak偶e szereg prac wskazuje na zwi膮zki pomi臋dzy infekcjami patogenami, takimi jak Porphyromonas gingivalis, wirusy Coxackie lub Helicobacter pylori z wyst臋powaniem nadci艣nienia t臋tniczego. W badaniu kohortowym ponad 10 000 chi艅czyk贸w zaobserwowano, 偶e wyst臋powanie nadci艣nienia t臋tniczego jest zwi膮zane z ca艂kowitym „obci膮偶eniem patogenami” (ang. Pathogen burden), a szczeg贸lnie silnie z obecno艣ci膮 aktywnych przewlek艂ych infekcji wirusami Coxackie (42). Inni badacze wskazuj膮 na zwi膮zki infekcji CagA dodatnim H. pylori z nadci艣nieniem t臋tniczym oraz ochronne przeciwnadci艣nieniowe efekty eradykacji Helicobacter pylori u chorych z nadci艣nieniem t臋tniczym (43). Jednym z najbardziej rozpowszechnionych rezerwuar贸w patogen贸w w ustroju jest w艂a艣nie przew贸d pokarmowy, a w szczeg贸lno艣ci jama ustna. W szeregu prac wykazywano zwi膮zki przewlek艂ych stan贸w zapalnych w jamie ustnej z nadci艣nieniem t臋tniczym.
Wyst臋powanie stan贸w zapalnych w jamie ustnej szacowane jest na 50-80% populacji i przewy偶sza jakiekolwiek inne przewlek艂e stany zapalne w ustroju. St膮d hipoteza, 偶e stany zapalne w obr臋bie jamy ustnej, mog膮 stanowi膰 istotny element patogenezy nadci艣nienia t臋tniczego i chor贸b uk艂adu sercowo naczyniowego. Rzeczywi艣cie obecno艣膰 lokalnych stan贸w zapalnych przyz臋bia lub b艂ony 艣luzowej jamy ustnej prowadzi do og贸lnoustrojowej reakcji zapalnej (44), ze wzrostem marker贸w, takich jak bia艂ka ostrej fazy, CRP, IL-6 czy te偶 TNF-α (45). R贸wnocze艣nie wyst臋puje aktywacja limfocyt贸w T typu Th1 (produkuj膮cych IFN-γ) (46), a wi臋c subpopulacji odpowiedzialnej za rozw贸j dysfunkcji naczyniowej i mia偶d偶ycy. W badaniach w modelu zwierz臋cym wykazano, i偶 infekcja P. gingivalis, b臋d膮ca g艂贸wnym patogenem zapale艅 przyz臋bia, prowadzi do mia偶d偶ycy i jest to wywo艂ane aktywacj膮 limfocyt贸w T przez antygeny P. gingivalis (47). Z kolei badania u pacjent贸w z zaawansowanymi zapaleniami przyz臋bia wykaza艂y obecno艣膰 dysfunkcji 艣r贸db艂onkowej, kt贸ra cofa艂a si臋 pod wp艂ywem intensywnego leczenia inwazyjno-farmakologicznego, a poprawa ta towarzyszy艂a zmniejszeniu si臋 marker贸w og贸lnoustrojowego stanu zapalnego (48). Powi膮zanie zapale艅 przyz臋bia z chorob膮 niedokrwienn膮 serca zosta艂o jasno wykazane epidemiologicznie, w szczeg贸lno艣ci u pacjent贸w poni偶ej 60. roku 偶ycia (49).
Zwi膮zki stan贸w zapalnych jamy ustnej i wywo艂ywanych przez nie og贸lnoustrojowych reakcji zapalnych nie s膮 jasne, a prowadzone prace obserwacyjne dotyczy艂y przede wszystkim ma艂ych i heterogennych grup. Pozwoli艂y one natomiast sugerowa膰, 偶e stopie艅 obci膮偶enia patogenami w przebiegu zapale艅 jamy ustnej jest powi膮zany ze zwi臋kszaniem si臋 ci艣nienia, t臋tniczego i wyst臋powaniem powik艂a艅 nadci艣nienia na przyk艂ad przerostu lewej komory (50). Nie wszyscy autorzy jednak potwierdzaj膮 tak jasne zwi膮zki mi臋dzy ci艣nieniem t臋tniczym a zapaleniami przyz臋bia (51), cho膰 wi臋kszo艣膰 prac by艂a prowadzona w grupach pacjent贸w intensywnie leczonych, co mog艂o mie膰 wp艂yw na uzyskane wyniki. Bardziej jednoznacznie natomiast wykazano zwi膮zki aktywacji limfocyt贸w w obr臋bie przyz臋bia z nadci艣nieniem ci膮偶owym (52, 53).
W jaki spos贸b limfocyty T ulegaj膮 aktywacji w nadci艣nieniu t臋tniczym?
Interesuj膮ce jest, 偶e czynniki wywo艂uj膮ce aktywacj臋 limfocyt贸w zwi膮zane z nadci艣nieniem, takie jak angiotensyna II czy te偶 nadci艣nienie zale偶ne od retencji wody i sodu dzia艂aj膮 jako ko-stymulatory limfocyt贸w, czyli wymagaj膮 jednoczesnej klasycznej aktywacji limfocyt贸w, zale偶nej od receptora limfocyt贸w T (TcR). Angiotensyna II in vitro dzia艂aj膮c bez klasycznej stymulacji nie wywo艂uje znamiennych efekt贸w aktywacyjnych. Dlatego te偶 istotne jest okre艣lenie, jakie klasyczne czynniki prozapalne mog艂yby by膰 antygenami stymuluj膮cymi aktywacj臋 limfocyt贸w T. Sugeruje si臋, 偶e znamienn膮 rol臋 mog膮 tu odgrywa膰 antygeny bakterii jamy ustnej lub przewodu pokarmowego, na kt贸re w toku 偶ycia ka偶dy jest nieustannie nara偶ony. Na przyk艂ad, cz臋sta ekspozycja na antygeny Porphyromonas gingivalis mog艂aby prowadzi膰 do powstawania limfocyt贸w efektorowych, kt贸re w przypadku jednoczesnego podwy偶szenia poziom贸w angiotensyny II mog艂yby przyjmowa膰 fenotyp promuj膮cy nadci艣nienie t臋tnicze. Jednoznaczne okre艣lenie antygen贸w, kt贸re moduluj膮 zale偶n膮 od angiotensyny II aktywacj臋 limfocyt贸w T w nadci艣nieniu wymaga dalszych bada艅.
Bardzo istotne wnioski dotycz膮ce aktywacji limfocyt贸w T w nadci艣nieniu t臋tniczym wynikaj膮 z ostatnio opublikowanej przez nasz zesp贸艂 pracy, w kt贸rej jasno wykazali艣my, 偶e dla rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego konieczne jest zadzia艂anie klasycznych szlak贸w aktywacji limfocyt贸w, zale偶nych od ko-stymulacji z udzia艂em interakcji CD28/B7 (54). Istotnym mechanizmem aktywacji uk艂adu odporno艣ciowego w nadci艣nieniu t臋tniczym mo偶e by膰 reakcja zapalna na neoantygeny powsta艂e w wyniku dzia艂ania czynnik贸w pronadci艣nieniowych. Mechanizm ten mo偶e by膰 podobny do obserwowanego w odniesieniu do aktywacji limfocyt贸w T w mia偶d偶ycy. Wiadomo powszechnie, 偶e stres oksydacyjny jest kluczowym mechanizmem w nadci艣nieniu t臋tniczym, i 偶e mo偶e on uczestniczy膰 w tworzeniu neoantygen贸w. Tak powsta艂e neoantygeny prowadz膮 do aktywacji limfocyt贸w T, nadprodukcji przez nie cytokin prozapalnych i powstania ci臋偶kiego nadci艣nienia t臋tniczego (55).
Limfocyty T regulatorowe w etiopatogenezie nadci艣nienia t臋tniczego
Podczas gdy limfocyty T wydaj膮 si臋 promowa膰 rozw贸j nadci艣nienia t臋tniczego, uwag臋 zwracaj膮 prace wskazuj膮ce, 偶e w niekt贸rych modelach utrata limfocyt贸w T wi膮za艂a si臋 ze wzrostem ci艣nienia t臋tniczego. Nie mo偶na wi臋c wykluczy膰, 偶e pewne subklasy limfocyt贸w mog膮 odgrywa膰 ochronn膮, przeciwnadci艣nieniow膮 rol臋. Ostatnio uwag臋 badaczy zwraca grupa limfocyt贸w CD4+ charakteryzuj膮ca si臋 ekspresj膮 czynnika transkrypcyjnego FoxP3. Limfocyty te, okre艣lane mianem limfocyt贸w T regulatorowych (Treg), charakteryzuj膮 si臋 w艂asno艣ciami hamuj膮cymi agregacj臋 i proliferacj臋 pozosta艂ych limfocyt贸w. Mo偶liwe wi臋c, 偶e nadci艣nienie t臋tnicze wi膮偶e si臋 z dysfunkcj膮 tej podklasy limfocyt贸w. Badania prowadzone przez nasz zesp贸艂 wskazuj膮 na wzrost ilo艣ciowy limfocyt贸w CD4+FoxP3+ we krwi w nadci艣nieniu, jednak kom贸rki te mog膮 wykazywa膰 dysfunkcj臋, co zdarza si臋 na przyk艂ad w schorzeniach autoimmunologicznych. W zwi膮zku z dysfunkcyjnym charakterem limfocyt贸w T regulatorowych, dochodzi膰 mo偶e do u艂atwionej aktywacji pozosta艂ych limfocyt贸w T przez klasyczne antygeny, jak r贸wnie偶 przez angiotensyn臋 II. Hipotezy te znalaz艂y ostatnio potwierdzenie eksperymentalne. Wykazano bowiem, 偶e ilo艣膰 FoxP3 w narz膮dach docelowych ulega zmniejszeniu w nadci艣nieniu t臋tniczym (56). Co wi臋cej, w najnowszej pracy zespo艂u E. Schiffrina wykazano, 偶e transfer limfocyt贸w T regulatorowych zapobiega rozwojowi nadci艣nienia t臋tniczego oraz oko艂onaczyniowego stanu zapalnego, jak i dysfunkcji naczyniowej w podobny spos贸b jaki obserwowali艣my u zwierz膮t pozbawionych limfocyt贸w T (56).
Limfocyty T a powik艂ania nadci艣nienia t臋tniczego
Wa偶ne powik艂ania nadci艣nienia, takie jak glomerulopatia, nefropatia, przerost lewej komory serca, a tak偶e przerost samych naczy艅 krwiono艣nych s膮 zwi膮zane ze stanem zapalnym. Wi臋kszo艣膰 istotnych obserwacji w tym zakresie zawdzi臋czamy zespo艂owi Friedricha Lufta, a w szczeg贸lno艣ci pracom D Mullera i wsp. (57). Wykazano, 偶e hamowanie aktywacji limfocyt贸w, jak r贸wnie偶 hamowanie aktywacji wybranych cytokin, a w szczeg贸lno艣ci interferonu gamma i TNF-alfa znamiennie zmniejsza wyst臋powanie tych powik艂a艅 (57). Ponadto, rola limfocyt贸w T w patogenezie samej mia偶d偶ycy t臋tnic jest szeroko poznana i bardzo szczeg贸艂owo scharakteryzowana, i wykracza znacznie poza ramy obecnego opracowania.
Dobrze poznana jest tak偶e rola limfocyt贸w T w patogenezie nadci艣nieniowego uszkodzenia nerek (57). Stwierdzono, 偶e nadci艣nienie prowadzi do leukocytarnych naciek贸w w obr臋bie nerki, z艂o偶onych przede wszystkim z makrofag贸w i limfocyt贸w T. Limfocyty naciekaj膮ce nerki s膮 zaktywowane, wykazuj膮c zwi臋kszon膮 ekspresj臋 CD69, CD11b i innych marker贸w powierzchniowych. Co wi臋cej, praktycznie wszyscy autorzy s膮 zgodni, 偶e zahamowanie funkcji limfocyt贸w, czy to farmakologiczne (cyklosporyna, MMF itp.) czy genetyczne prowadzi do zniesienia uszkodzenia nerek, mikroalbuminurii, nawet w modelach, w kt贸rych samo nadci艣nienie t臋tnicze nie zosta艂o zahamowane.
Cytokiny pochodzenia limfocytarnego, na przyk艂ad IFN-γ odgrywaj膮 istotn膮 rol臋 w patogenezie udar贸w m贸zgowych, co jest szczeg贸lnie istotne w przypadku nadci艣nienia. Zniesienie aktywno艣ci biologicznej IFN-γ ogranicza obszar obj臋ty udarem i wyst臋powanie udar贸w w modelach udaru niedokrwiennego, a tak偶e w warunkach nadci艣nienia t臋tniczego (57).
Leczenie immunosupresyjne a nadci艣nienie t臋tnicze
Podczas gdy pewne grupy lek贸w immunosupresyjnych wykazuj膮 nefrotoksyczno艣膰 i mog膮 艂膮czy膰 si臋 z wyst臋powaniem nadci艣nienia t臋tniczego, zaobserwowano, 偶e w wielu modelach nadci艣nienia, w tym nadci艣nieniu zale偶nym od angiotensyny, nadci艣nieniu sodozale偶nym a tak偶e w nadci艣nieniu zale偶nym od uszkodzenia nerek, zastosowanie lek贸w immunosupresyjnych, nawet takich jak cyklosporyna lub kortykosteroidy hamowa艂o do pewnego stopnia nadci艣nienie i rozw贸j patologicznych powik艂a艅 (58). Wyniki tych obserwacji nie by艂y jednak jednoznaczne. Zastosowanie nowoczesnej immunosupresji (np. mykofenolan mofetylu – MMF) hamuje rozw贸j nadci艣nienia t臋tniczego w r贸偶nych modelach, w spos贸b bardziej wiarygodny i powtarzalny. Dotyczy to zar贸wno modeli nadci艣nienia t臋tniczego wywo艂ywanego angiotensyn膮 II, jak i zale偶nego od soli (59). Co wi臋cej, analiza stosowania MMF u pacjent贸w poddawanych przewlek艂ej immunosupresji z powodu reumatoidalnego zapalenia staw贸w lub 艂uszczycy wykaza艂a istotne dzia艂ania przeciwnadci艣nieniowe (60). Obserwacje te nie stwarzaj膮 oczywi艣cie mo偶liwo艣ci leczenia nadci艣nienia poprzez og贸lnoustrojow膮 immunosupresj臋, jednak otwieraj膮 drog臋 dla poszukiwania nowych lek贸w, kt贸re w spos贸b swoisty hamowa艂yby mechanizmy aktywacji uk艂adu odporno艣ciowego zwi膮zane z nadci艣nieniem t臋tniczym. Do nowszych lek贸w, kt贸re jak dot膮d w modelach zwierz臋cych hamowa艂y nadci艣nienie t臋tnicze nale偶膮 etanercept (leczenie anti-TNF), obecnie stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia staw贸w. Efekty tego leku na ci艣nienie t臋tnicze nie by艂y analizowane jak dot膮d w kontrolowanych badaniach klinicznych.
Potencjalne nowe sposoby terapii nadci艣nienia t臋tniczego
Jednym z najszerzej akceptowanych sposob贸w leczenia schorze艅 pod艂o偶u immunologicznym jest immunomodulacja obejmuj膮ca zar贸wno hamowanie aktywacji limfocyt贸w T, jak i szczepienia.
W ostatnich latach prowadzonych jest szereg bada艅 klinicznych, oceniaj膮cych mo偶liwo艣ci stworzenia szczepionek przeciwnadci艣nieniowych. Wizja jaka si臋 wy艂ania jest niew膮tpliwie kusz膮ca, gdy偶 je艣li te sposoby leczenia by艂yby skuteczne to leczenie nadci艣nienia t臋tniczego mog艂oby polega膰 na zaledwie kilku podaniach odpowiednich szczepionek. Najwa偶niejszymi z testowanych s膮 pr贸by indukowania przeciwcia艂 blokuj膮cych renin臋, angiotensyn臋 I, angiotensyn臋 II oraz receptor angiotensyny II (AT1 receptor) (61). Jednak偶e w oparciu o obecnie dost臋pne dane trudno o jednoznaczne okre艣lenie skuteczno艣ci, a nawet bezpiecze艅stwa tych terapii (61). Nale偶y r贸wnie偶 pami臋ta膰, 偶e szczepienie ochronne, aby doprowadzi膰 do wygenerowania przeciwcia艂 wi膮偶e si臋 z aktywacj膮 adaptywnej odporno艣ci. Jaki ten etap dzia艂ania szczepionki b臋dzie mia艂 efekt na ci艣nienie t臋tnicze, pozostaje jak dot膮d nieznane.
Drug膮 grup膮 potencjalnych terapii jest stosowanie przeciwcia艂 blokuj膮cych receptory angiotensynowe AT1, jednak pomimo wielu bada艅 te formy leczenia nie zyska艂y jak dot膮d wielu zwolennik贸w.
Interesuj膮cym jest natomiast zastosowanie wykrywania autoprzeciwcia艂 przeciw receptorom AT1 z punktu widzenia doboru optymalnych terapii spo艣r贸d sposob贸w leczenia dost臋pnych obecnie. Na przyk艂ad, zgodnie z oczekiwaniami potwierdzono, 偶e u pacjent贸w z wysokimi poziomami tych autoprzeciwcia艂, bardziej skuteczne w osi膮ganiu kontroli nadci艣nienia t臋tniczego s膮 blokery receptora angiotensynowego ni偶 inhibitory konwertazy angiotensyny (10).
Poznanie mechanizm贸w aktywacji limfocyt贸w T w nadci艣nieniu t臋tniczym i szczeg贸艂owe okre艣lenie sposob贸w, i roli ich rekrutacji do 艣ciany naczy艅 krwiono艣nych, i narz膮d贸w docelowych pozwoli w przysz艂o艣ci na celowane hamowanie tych proces贸w. Jedn膮 z takich mo偶liwo艣ci stwarza hamowanie chemokin, odpowiedzialnych za rekrutacj臋 limfocyt贸w T do 艣ciany naczy艅 w nadci艣nieniu, na przyk艂ad chemokiny RANTES (2). Dost臋pne obecnie blokery jej receptora (np. Met-RANTES) mog膮 okaza膰 si臋 potencjalnie skuteczne.
Podsumowanie
Podczas gdy pocz膮tkowo wydawa艂o si臋, 偶e stan zapalny jest nast臋pstwem nadci艣nienia i przyczynia si臋 przede wszystkim do rozwoju powik艂a艅 nadci艣nienia t臋tniczego, g艂贸wnie naczyniowych, badania ostatnich lat wskazuj膮, 偶e uk艂ad odporno艣ciowy, a w szczeg贸lno艣ci odporno艣膰 kom贸rkowa mo偶e by膰 istotnym ogniwem w patogenezie zwi臋kszonego ci艣nienia t臋tniczego, wp艂ywaj膮cym jednocze艣nie na wszystkie wsp贸艂uczestnicz膮ce w rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego narz膮dy (ryc. 3).
Ryc. 3. Potencjalne mechanizmy udzia艂u limfocyt贸w T w nadci艣nieniu t臋tniczym. Na podstawie Guzik, Harrison, Korbut: Znaczenie limfocyt贸w T w nadci艣nieniu t臋tniczym (62).
Jak wynika z powy偶szych rozwa偶a艅, rola limfocyt贸w T w nadci艣nieniu t臋tniczym jest wieloczynnikowa i z艂o偶ona, co wi膮偶e si臋 po cz臋艣ci z faktem du偶ej z艂o偶ono艣ci regulacji aktywacji i funkcji limfocyt贸w T. Okre艣lenia wymaga rola poszczeg贸lnych subklas limfocyt贸w w patogenezie nadci艣nienia t臋tniczego, a w szczeg贸lno艣ci okre艣lenie, kt贸re z nich dzia艂aj膮 pro-, a kt贸re przeciwnadci艣nieniowo. Identyfikacji wymaga r贸wnie偶 rola poszczeg贸lnych limfokin w nadci艣nieniu, a tak偶e kom贸rek reguluj膮cych aktywacj臋 limfocyt贸w, na przyk艂ad kom贸rek dendrytycznych oraz limfocyt贸w T regulatorowych. Szczeg贸艂owe poznanie mechanizm贸w w jakich uk艂ad odporno艣ciowy przyczynia si臋 do rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego mo偶e w przysz艂o艣ci umo偶liwi膰 stworzenie nowych sposob贸w leczenia tego schorzenia, w szczeg贸lno艣ci u pacjent贸w, u kt贸rych nie udaje si臋 ci艣nienia kontrolowa膰 dotychczas dost臋pnymi lekami.
Pi艣miennictwo
1. Glass CK, Witztum JL: Atherosclerosis. the road ahead. Cell 2001; 104(4): 503-516.
2. Harrison DG, Guzik TJ, Lob HE et al.: Inflammation, immunity, and hypertension. Hypertension 2011; 57(2): 132-140.
3. Crowley SD, Song YS, Lin EE et al.: Lymphocyte responses exacerbate angiotensin II-dependent hypertension. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2010; 298(4): R1089-1097.
4. Viel EC, Lemarie CA, Benkirane K et al.: Immune regulation and vascular inflammation in genetic hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 298(3): H938-944.
5. Sesso HD, Buring JE, Rifai N et al.: C-reactive protein and the risk of developing hypertension. JAMA 2003; 290(22): 2945-2951.
6. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, Shaul P, Jialal I: Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells. Circulation 2002; 106(12): 1439-1441.
7. Ebringer A, Doyle AE: Raised serum IgG levels in hypertension. Br Med J 1970; 2(5702): 146-148.
8. Suryaprabha P, Padma T, Rao UB: Increased serum IgG levels in essential hypertension. Immunol Lett 1984; 8(3): 143-145.
9. Wei F, Jia XJ, Yu SQ et al.: Candesartan versus imidapril in hypertension: a randomised study to assess effects of anti-AT1 receptor autoantibodies. Heart 2011; 97(6): 479-484.
10. Sun Y, Zhu F, Wang M et al.: Association analysis about HLA-DRB1, -DQB1 polymorphism and auto-antibodies against alpha(1)-adrenergic receptors in Chinese patients with essential hypertension. Clin Exp Hypertens 2011; 32(8): 532-539.
11. Olsen F: Evidence for an immunological factor in the hypertensive vascular disease. Acta Pathol Microbiol Scand [A] 1971; 79(1): 22-26.
12. White FN, Grollman A: Autoimmune Factors Associated with Infarction of the Kidney. Nephron 1964; 1:93-102.
13. Okuda T, Grollman A: Passive transfer of autoimmune induced hypertension in the rat by lymph node cells. Tex Rep Biol Med 1967; 25(2): 257-264.
14. Takeichi N, Suzuki K, Okayasu T, Kobayashi H: Immunological depression in spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Immunol 1980; 40(1): 120-126.
15. Schmid-Schonbein GW, Seiffge D, DeLano FA et al.: Leukocyte counts and activation in spontaneously hypertensive and normotensive rats. Hypertension 1991; 17(3): 323-330.
16. Takeichi N, Hamada J, Takimoto M et al.: Depression of T cell-mediated immunity and enhancement of autoantibody production by natural infection with microorganisms in spontaneously hypertensive rats (SHR). Microbiol Immunol 1988; 32(12): 1235-1244.
17. Ofosu-Appiah W, Ruggiero C: Abnormal activation and loss of suppressor T cells in the spontaneously hypertensive rat. Cell Immunol 1992; 145(1): 130-145.
18. Ventola DA, Strausser HR: Evaluation of T cell subpopulation and function in thymosin treated spontaneously hypertensive rats. Thymus 1984; 6(3): 129-141.
19. Ba D, Takeichi N, Kodama T, Kobayashi H: Restoration of T cell depression and suppression of blood pressure in spontaneously hypertensive rats (SHR) by thymus grafts or thymus extracts. J Immunol 1982; 128(3): 1211-1216.
20. Svendsen UG: The importance of thymus for hypertension and hypertensive vascular disease in rats and mice. Acta Pathol Microbiol Scand Suppl 1978; (267): 1-15.
21. Bataillard A, Freiche JC, Vincent M et al.: Antihypertensive effect of neonatal thymectomy in the genetically hypertensive LH rat. Thymus 1986; 8(6): 321-330.
22. Muller DN, Shagdarsuren E, Park JK et al.: Immunosuppressive treatment protects against angiotensin II-induced renal damage. Am J Pathol 2002; 161(5): 1679-1693.
23. Olsen F: Transfer of arterial hypertension by splenic cells from DOCA-salt hypertensive and renal hypertensive rats to normotensive recipients. Acta Pathol Microbiol Scand C 1980; 88(1): 1-5.
24. Kunert-Radek J, Stepien H, Komorowski J, Pawlikowski M: Stimulatory effect of angiotensin II on the proliferation of mouse spleen lymphocytes in vitro is mediated via both types of angiotensin II receptors. Biochem Biophys Res Comm 1994; 198(3): 1034-1039.
25. Coppo M, Boddi M, Bandinelli M et al.: Angiotensin II upregulates renin-angiotensin system in human isolated T lymphocytes. Regul Pept 2008; 151(1-3): 1-6.
26. Coppo M, Bandinelli M, Berni A et al.: Ang II Upregulation of the T-Lymphocyte Renin-Angiotensin System Is Amplified by Low-Grade Inflammation in Human Hypertension. Am J Hypertens 2010.
27. Price A, Lockhart JC, Ferrell WR et al.: Angiotensin II type 1 receptor as a novel therapeutic target in rheumatoid arthritis: in vivo analyses in rodent models of arthritis and ex vivo analyses in human inflammatory synovitis. Arthritis Rheum 2007; 56(2): 441-447.
28. Miyazaki A, Kitaichi N, Ohgami K et al.: Anti-inflammatory effect of angiotensin type 1 receptor antagonist on endotoxin-induced uveitis in rats. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008; 246(5): 747-757.
29. Crowley SD, Frey CW, Gould SK et al.: Stimulation of Lymphocyte Responses by Angiotensin Ii Promotes Kidney Injury in Hypertension. Am J Physiol Renal Physiol 2008.
30. Guzik TJ, Hoch NE, Brown KA et al.: Role of the T cell in the genesis of angiotensin II induced hypertension and vascular dysfunction. J Exp Med 2007; 204(10): 2449-2460.
31. Hoch NE, Guzik TJ, Chen W et al.: Regulation of T-cell function by endogenously produced angiotensin II. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009; 296(2): R208-216.
32. Lob HE, Marvar PJ, Guzik TJ et al.: Induction of hypertension and peripheral inflammation by reduction of extracellular superoxide dismutase in the central nervous system. Hypertension 2010; 55(2): 277-283, 276p following 283.
33. Madhur MS, Lob HE, McCann LA et al.: Interleukin 17 promotes angiotensin II-induced hypertension and vascular dysfunction. Hypertension 2010; 55(2): 500-507.
34. Marvar PJ, Thabet SR, Guzik TJ et al.: Central and peripheral mechanisms of T-lymphocyte activation and vascular inflammation produced by angiotensin II-induced hypertension. Circ Res 2010; 107(2): 263-270.
35. Seaberg EC, Munoz A, Lu M et al.: Association between highly active antiretroviral therapy and hypertension in a large cohort of men followed from 1984 to 2003. AIDS 2005; 19(9): 953-960.
36. Jung O, Bickel M, Ditting T et al.: Hypertension in HIV-1-infected patients and its impact on renal and cardiovascular integrity. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(9): 2250-2258.
37. Shao J, Nangaku M, Miyata T et al.: Imbalance of T-cell subsets in angiotensin II-infused hypertensive rats with kidney injury. Hypertension 2003; 42(1): 31-38.
38. Tran LT, MacLeod KM, McNeill JH: Chronic etanercept treatment prevents the development of hypertension in fructose-fed rats. Mol Cell Biochem 2009; 330(1-2):219-228.
39. Venegas-Pont M, Manigrasso MB, Grifoni SC et al.: Tumor necrosis factor-alpha antagonist etanercept decreases blood pressure and protects the kidney in a mouse model of systemic lupus erythematosus. Hypertension 2010; 56(4): 643-649.
40. Brands MW, Banes-Berceli AK, Inscho EW et al.: Interleukin 6 knockout prevents angiotensin II hypertension: role of renal vasoconstriction and janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 activation. Hypertension 2010; 56(5): 879-884.
41. Boesen EI, Pollock DM: Effect of chronic IL-6 infusion on acute pressor responses to vasoconstrictors in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293(3): H1745-1749.
42. Liu L, Liu Y, Tong W et al.: Pathogen burden in essential hypertension. Circ J 2007; 71(11): 1761-1764.
43. Migneco A, Ojetti V, Specchia L et al.: Eradication of Helicobacter pylori infection improves blood pressure values in patients affected by hypertension. Helicobacter 2003; 8(6): 585-589.
44. Ebersole JL, Steffen MJ, Gonzalez-Martinez J, Novak MJ: Effects of age and oral disease on systemic inflammatory and immune parameters in nonhuman primates. Clin Vaccine Immunol 2008; 15(7): 1067-1075.
45. Amabile N, Susini G, Pettenati-Soubayroux I et al.: Severity of periodontal disease correlates to inflammatory systemic status and independently predicts the presence and angiographic extent of stable coronary artery disease. J Intern Med 2008; 263(6): 644-652.
46. Leshem O, Kashino SS, Goncalves RB et al.: Th1 biased response to a novel Porphyromonas gingivalis protein aggravates bone resorption caused by this oral pathogen. Microbes Infect 2008; 10(6): 664-672.
47. Li L, Messas E, Batista EL et al.: Porphyromonas gingivalis infection accelerates the progression of atherosclerosis in a heterozygous apolipoprotein E-deficient murine model. Circulation 2002; 105(7): 861-867.
48. Tonetti MS, D’Aiuto F, Nibali L et al.: Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med 2007; 356(9): 911-920.
49. Dietrich T, Jimenez M, Krall Kaye EA et al.: Age-dependent associations between chronic periodontitis/edentulism and risk of coronary heart disease. Circulation 2008; 117(13): 1668-1674.
50. Angeli F, Verdecchia P, Pellegrino C et al.: Association between periodontal disease and left ventricle mass in essential hypertension. Hypertension 2003; 41(3): 488-492.
51. Franek E, Napora M, Blach A et al.: Blood pressure and left ventricular mass in subjects with type 2 diabetes and gingivitis or chronic periodontitis. J Clin Periodontol 2010; 37(10): 875-880.
52. Herrera JA, Parra B, Herrera E et al.: Periodontal disease severity is related to high levels of C-reactive protein in pre-eclampsia. J Hypertens 2007; 25(7): 1459-1464.
53. Cota LO, Guimaraes AN, Costa JE et al.: Association between maternal periodontitis and an increased risk of preeclampsia. J Periodontol 2006; 77(12): 2063-2069.
54. Vinh A, Chen W, Blinder Y et al.: Inhibition and genetic ablation of the B7/CD28 T-cell costimulation axis prevents experimental hypertension. Circulation 2010; 122(24): 2529-2537.
55. Bu DX, Lichtman AH: T cells and blood vessels: costimulation turns up the pressure. Circulation 2010; 122(24): 2495-2498.
56. Barhoumi T, Kasal DA, Li MW et al.: T regulatory lymphocytes prevent angiotensin II-induced hypertension and vascular injury. Hypertension 2011; 57(3): 469-476.
57. Muller DN, Kvakan H, Luft FC: Immune-related effects in hypertension and target-organ damage. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011; 20(2): 113-117.
58. Bravo Y, Quiroz Y, Ferrebuz A et al.: Mycophenolate mofetil administration reduces renal inflammation, oxidative stress, and arterial pressure in rats with lead-induced hypertension. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 293(2): F616-623.
59. Pechman KR, Basile DP, Lund H, Mattson DL: Immune suppression blocks sodium-sensitive hypertension following recovery from ischemic acute renal failure. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 294(4): R1234-1239.
60. Herrera J, Ferrebuz A, MacGregor EG, Rodriguez-Iturbe B: Mycophenolate mofetil treatment improves hypertension in patients with psoriasis and rheumatoid arthritis. J Am Soc Nephrol 2006; 17(12 Suppl 3): S218-225.
61. Zhu F, Zhou Z, Liao Y: The renin-angiotensin system and therapeutic vaccines for hypertension. Curr Opin Investig Drugs 2008; 9(3): 286-294.
62. Guzik T, Harrison DG, Korbut R: Znaczenie limfocyt贸w T w nadci艣nieniu t臋tniczym. [W:] E. JAJWS-S, ed. Nadci艣nienie T臋tnicze. Krak贸w: Medycyna Praktyczna 2007.
otrzymano: 2011-10-19
zaakceptowano do druku: 2011-11-16

Adres do korespondencji:
*Tomasz J. Guzik
Katedra Chor贸b Wewn臋trznych i Medycyny Wsi Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiello艅skiego w Krakowie Szpital Specjalistyczny im. J. Dietla w Krakowie
ul. Skarbowa 1, 31-121 Krak贸w
e-mail: tguzik@cm-uj.krakow.pl

Post阷y Nauk Medycznych s3/2011
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych