© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 7-8/2007, s. 294-297
*Anna Ejduk1, Barbara Nasiłowska-Adamska2, Ilona Seferyńska1, Kazimierz Hałaburda2,
Andrzej Szczepiński2, Agnieszka Tomaszewska2, Barbara Pieńkowska-Grela3,
Bożena Mariańska2, Krzysztof Warzocha1
Niepowodzenie dwukrotnej transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych u chorej na ostrą białaczkę szpikową
z t(3;3)(q21;q26) – opis przypadku*
Fatal outcome of patients with acute myeloid leukemia with t(3;3)(q21;q26) treated with double allogeneic hematopoietic stem cell transplantations – case report
1Klinika Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Krzysztof Warzocha
2Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Bożena Mariańska
3Samodzielna Pracownia Cytogenetyki Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
Kierownik Pracowni: dr n. med. Barbara Pieńkowska-Grela
Streszczenie
Aberracja chromosomu 3, inv(3)/t(3;3)(q21;q26) jest rzadko występującym zaburzeniem genetycznym w ostrych białaczkach szpikowych (OBS), charakteryzującym się nadpłytkowością i zmianami dysplastycznymi w obrębie linii czerwonokrwinkowej i płytkotwórczej. Przebieg choroby jest bardzo agresywny, mediana czasu przeżycia chorych wynosi 4 miesiące. Przedstawiamy opis przebiegu klinicznego OBS (M2 według klasyfikacji FAB/WHO) u 46-letniej chorej, z obecnością w komórkach białaczkowych translokacji t(3;3)(q21;q26), jako jedynej zmiany cytogenetycznej. Całkowitą remisję (CR) uzyskano po drugim cyklu leczenia indukującego. Chorą zakwalifikowano do przeszczepienia allogenicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT) od w pełni zgodnej w układzie HLA siostry. Transplantację, poprzedzoną kondycjonowaniem według schematu Bu/Cy2, przeprowadzono po zakończeniu pierwszego cyklu konsolidującego i w trakcie rozpoczynającej się wznowy choroby. W wyniku allo-HSCT, powikłanej ostrą, skórno-wątrobową postacią choroby przeszczep przeciw biorcy (aGvHD) w stopniu II, uzyskano 100% chimeryzm dawcy i trwającą 6 miesięcy CR. Z powodu potwierdzonej w +180 dobie wznowy OBS, podjęto decyzję o kolejnej transplantacji od drugiej w pełni zgodnej w układzie HLA siostry, bez poprzedzającej próby leczenia reindukującego remisję. Allo-HSCT, również powikłany aGvHD w stopniu II, przeprowadzono po kondycjonowaniu według schematu TBI/Cy i uzyskano pełny chimeryzm dawcy i CR. Kolejną wznowę OBS, leczoną jedynie objawowo, stwierdzono 3 miesiące po drugiej allo-HSCT. Chora zmarła 18 miesięcy od momentu ustalenia rozpoznania OBS z powodu progresji choroby, powikłanej wstrząsem septycznym i niewydolnością wielonarządową.
Summary
Aberration involving chromosome 3: inv(3)/t(3;3)(q21;q26) is a rare cytogenetic abnormality associated with acute myeloid leukemia (AML), and characterized by trombocytosis and dysplastic changes within erythroid and megakariocyte progenitors. The clinical course of AML with t(3;3)(q21;q26) is very aggressive, the median survival time of patients being 4 months. The effect of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is not well defined in this entity due to the limited number of such patients. Herein, we present a case of a 46-year old woman with AML (M2 FAB/WHO) and t(3;3)(q21;q26), who achieved complete remission (CR) after two courses of induction therapy.
The patient was qualified for transplantation of allogenic hematopoetic stem cells (allo-HSCT) from her fully HLA compatible sister. The transplantation, preceded by Bu/Cy2 conditioning was performed after completion of consolidation therapy at the beginning of AML relapse.
The procedure resulted in 100% of donor chimerism as well as hematologic and molecular CR lasting 6 months. On the +180 day after the first allo-HSCT, second relapse of AML occurred. The patient underwent second allo-SCT, from the other HLA compatible sibling donor, following TBI/Cy conditioning with no any preceding re-induction chemotherapy. The second allo-HSCT resulted in CR and 100% of donor chimerism. A subsequent relapse however occurred 3 months after the second allo-HSCT. The patient died within 18 months of AML diagnosis, due to rapid progression of the underlying disease complicated by septic shock and multiorgan failure.
![](img/bannery/wcierka2.png)
Wstęp
Spośród chorych na ostrą białaczkę szpikową (OBS) przebiegającą ze złożonym kariotypem, do grupy wysokiego ryzyka cytogenetycznego zalicza się także chorych, u których występują pojedyncze aberracje, w tym -5/del5(q), -7/del7(q), t(6;9), t(9;22), del(9q) i nieprawidłowości dotyczące 20q, 21q, 11q23 oraz chromosomu 3, w tym inv(3)/t(3;3)(q21;q26). U chorych tych obserwuje się niekorzystny przebieg kliniczny OBS, z niskim odsetkiem całkowitych remisji (CR) i wysokim ryzykiem wznowy choroby, co determinuje bardziej agresywny sposób leczenia. W przypadku dostępnego dawcy, decyzje o przeszczepieniu allogenicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT) podejmowane są często już w momencie uzyskania CR, po pierwszym leczeniu indukującym (1-4, 7). Chorych nie posiadających dawcy rodzinnego kwalifikuje się do allo-HSCT od zgodnego dawcy niespokrewnionego (2). Należy jednak pamiętać, że odsetek wznów OBS po allo-HSCT jest wyższy niż w pozostałych dwóch grupach ryzyka cytogenetycznego (2, 4-6, 11, 12). Rola przeszczepienia autologicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (auto-HSCT) w tej grupie chorych jest ograniczona ze względu na duże ryzyko nawrotu choroby (13). W odróżnieniu od chorych z niskim ryzykiem cytogenetycznym, tj z obecnością t(8;21) lub inv(16) lub prawidłowego kariotypu, nie wykazano w tej grupie chorych korzyści związanych ze stosowaniem w okresie konsolidacji wysokich dawek arabinozydu cytozyny (AraC).
Aberracja cytogenetyczna inv(3)/t(3;3)(q21;q26) występuje w różnych podtypach OBS, zwykle w starszej grupie wiekowej. Często towarzyszy OBS wtórnej do zespołów mielodysplastycznych i może pojawić się jako dodatkowe zaburzenie genetyczne u chorych z przewlekłą białaczką szpikową w fazie kryzy blastycznej oraz w innych przewlekłych zespołach mieloproliferacyjnych (12, 13). Aberracji tej często towarzyszą strukturalne lub ilościowe zaburzenia chromosomu 7 i 5 (-7/7q, -5/5q-), jak również złożony kariotyp. Cechą charakterystyczną dla tego zaburzenia jest prawidłowa lub podwyższona liczba płytek (11-13). W badaniu szpiku stwierdza się cechy dysplazji w obrębie linii czerwono- i płytkotwórczej. Komórki białaczkowe chorych z aberracjami dotyczącymi chromosomu 3 często wykazują koekspresję antygenu CD7, charakterystycznego dla linii limfoidalnej T komórkowej (11). U 20% chorych z inv(3) można stwierdzić także t(9;22)(q34;q11) z obecnością genu fuzyjnego BCR/ABL (11).
OBS z aberracjami cytogenetycznymi dotyczącymi chromosomu 3 charakteryzują się wielolekową opornością. Mediana czasu przeżycia w tej grupie chorych wynosi tylko 4 miesiące (10-12). Dostępne metody leczenia są nieskuteczne, a rolę allo-HSCT trudno jest jednoznacznie ocenić ze względu na małą liczbę chorych. Poniżej przedstawiamy opis przebiegu klinicznego OBS z t(3;3)(q21;q26), nieskutecznie leczonej chemioterapią i dwukrotnym allo-HSCT od w pełni zgodnych dawców rodzinnych.
Opis przypadku
42-letnia chora została przyjęta do Kliniki Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w październiku 2004 roku w celu diagnostyki głębokiej niedokrwistości. W badaniu podmiotowym i przedmiotowym dominowały objawy związane z niedokrwistością. W morfologii krwi obwodowej stwierdzono stężenie hemoglobiny (Hb) 6,4 g%, liczbę krwinek białych (WBC) 5,0 G/l, liczbę płytek (PLT) 312 G/l, a w rozmazie krwinek białych 61% blastów. Z innych odchyleń w badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższoną aktywność dehydrogenazy mleczowej (LDH) 467 U/l, a w badaniach obrazowych powiększenie śledziony (146 mm). Nie stwierdzono cech zajęcia ośrodkowego układu nerwowego w badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego. Na podstawie oceny mielogramu (46% blastów), badań cytochemicznych i immunofenotypowych ustalono rozpoznanie OBS M2 według klasyfikacji FAB/WHO. W badaniach molekularnych nie stwierdzono obecności transkryptów AML1/ETO t(8;21) i CBFB/MYH11 inv(16). W ocenie kariotypu we wszystkich analizowanych komórkach stwierdzono natomiast obecność translokacji obejmującej dwie kopie chromosomu 3 t(3;3)(q21;q26), co stratyfikowało chorą do grupy wysokiego ryzyka cytogenetycznego.
Pierwszy cykl leczenia indukującego przeprowadzono według schematu DAF (Daunorubicyna 60 mg/m2 przez 3 dni, AraC 200 mg/m2 przez 7 dni, Fludarabina 25 mg/m2 przez 5 dni), który pozwolił na uzyskanie częściowej remisji (PR) choroby (20% blastów w mielogramie). W drugim leczeniu indukującym zastosowano Idarubicynę 10 mg/m2 przez 3 dni, AraC 1g/m2 przez 5 dni i Vepesid 100 mg/m2 przez 5 dni, uzyskując CR choroby, a następnie zastosowano leczenie konsolidujące wysokimi dawkami AraC (2 g/m2, co 12 godzin w dniach 1, 3 i 5). Chorą zakwalifikowano do allo-HSCT od w pełni zgodnej w układzie HLA siostry. Transplantację przeprowadzono po zakończeniu pierwszego cyklu konsolidującego (18.05.2005 roku), w trakcie rozpoczynającej się wznowy choroby. Wyniki badań dodatkowych w momencie pierwszej allo-HSCT przedstawia tabela 1. Zastosowano kondycjonowanie według schematu Bu/Cy2 (busulfan 12,8 mg/kg/dobę dożylnie przez 4 dni i cyklofosfamid 60 mg/kg/dobę dożylnie przez 2 dni), a w profilaktyce choroby przeszczep przeciw biorcy (aGvHD), cyklosporynę A (CyA, w dawce 3 mg/kg od -1 doby) i metotreksat (MTX, w dawce 15 mg/m2 w +1 dobie i 10 mg/m2 w +3, +6, +11 dobie). Przetoczono 5x106/kg komórek CD34+. Regeneracja układu krwiotwórczego przebiegała prawidłowo (tab. 2). Z powodu obecności t(3;3) (q21q26) w badaniach cytogenetycznych w +40 dobie oraz w +70 dobie rozpoczęto odstawianie CyA, w celu nasilenia reakcji przeszczep przeciw białaczce (GvL). Podczas odstawiania leczenia immunosupresyjnego wystąpiła ostra, skórno-wątrobowa postać aGvHD w stopniu II, wymagająca dodatkowego leczenia immunosupresyjnego. W +80 dobie włączono prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę, uzyskując ustąpienie objawów aGvHD. Leki immunosupresyjne odstawiono całkowicie w +140 dobie. W wyniku allo-HSCT uzyskano CR hematologiczną i cytogenetyczną, potwierdzoną w + 140 dobie.
Tabela 1. Podstawowe parametry hematologiczne przed pierwszym i drugim przeszczepieniem allogenicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT).
Parametr | Pierwszy allo-HSCT | Drugi allo-HSCT |
Morfologia krwi: mmWBC (G/l) mmRBC (T/l) mmHGB (g%) PmmLT (G/l) | 1,2 2,5 7,7 151 | 4,7 3,6 12,3 80 |
Wzór odsetkowy krwinek białych (%): mmblasty mmpałki mmsegmenty mmkwasochłonne mmlimfocyty mmmonocyty | 14 8 31 5 35 11 | 2 1 45 4 44 4 |
Odstek blastów w szpiku | 28,7% | 19% |
Badanie cytogenetyczne | 75% komórek z t(3;3) | nie wykonywano |
Tabela 2. Regeneracja układu krwiotwórczego po pierwszym i drugim przeszczepieniu allogenicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT).
| Doba po pierwszym allo-HSCT | Doba po drugim allo-HSCT |
WBC > 1,0x109/l | +21 | +17 |
ANC > 0,5x109/l | +30 | +18 |
PLT > 20x109/l | +19 | +57 |
PLT > 50x109/l | +27 | nie osiągnęła |
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Schoch C., et al.: Patients with de novo acute myeloid leukaemia and complex karyotype aberrations show a poor prognosis despite intensive treatment: study of 90 patients. Br. J. Haematol. 2001; 112: 118-126.
2. Cornelissen J.J., Löwenberg B.: Role of Allogeneic Stem Cell Transplantation in Current Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Haematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005; 151-155.
3. Drobyski W.R.: The role of allogeneic transplantation in high-risk acute myelogenous leukemia. Leukemia 2004; 18:1565-1568.
4. Visani G., et al.: The prognostic value of cytogenetics in reinforced by the kind of induction/consolidation therapy in influencing the outcome of acute myeloid leukemia – analysis of 848 patients. Leukemia 2001; 15: 903-909.
5. Linker C.A.: Autologous stem cell transplantation for acute myloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 2003; 31:731-738.
6. Braess J., et al.: Proliferative activity of leukaemic blasts and cytosine arabinoside pharmacodynamics are associated with cytogeneticaly defined prognostic subgroups in acute myeloid leukaemia. Br. J. Haematol. 2001; 113: 975-982.
7. Huret J.L.: inv(3)(q21q26), t(3;3)(q21;q26), ins(3;3)(q26;q21q26). Atlas Genet Cytogenet Oncol. Haematol. October 1997 URL: http://www.infobiogen.fr/services/chromcancer/Anomalies/inv3.html
8. Grigg A.P., et al.: Clinical, haematological and cytogenetic features in 24 patients with structural rearrangments of the Q arm of chromosome 3. Br. J. Haematol. 1993; 83: 158-165.
9. Madahar C.J., et al.: Translocation (3;3) in a patient with thrombocytopenia and erythroid dysplasia. Cancer Genet. Cytogent 1996; 87:11-13.
10. Fonatasch C., et al.: Correlation of cytogentic findings with clinical faetures in 18 patients with inv (3)(q21;q26) or t(3;3)(q21;q26). Leukemia 1994; 8: 1318-1326.
11. Shi G., et al.: Chromosomal abnormality inv(3)(q21q26) associated with multilineage hematopoietic progenitor cells in hematopoietic malignancies. Cancer Genet. Cytogenet. 1997; 96: 58-63.
12. Jenkins R.B., et al.: Acute leukemia with abnormal thrombopoiesis and inversion of chromosome 3. Cancer Genet. Cytogenet.1989; 39:167-179.
13. Jotterand Bellomo M., et al.: Three new cases of chromosome 3 rearrangement in bands q21 and q26 with abnormal thrombopoiesis bring further evidence to the existence of a 3q21q26 syndrome. Cancer Genet. Cytogenet.1992; 59: 138-160.