Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 7/2011, s. 577-584
*Krystyna Zawilska
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) – początek ery agonistów receptora trombopoetyny
Primary immunologic thrombocytopenia (ITP) – the dawning of the thrombopoetin-receptor agonists
Oddział Hematologii i Chorób Wewnętrznych Wielospecjalistycznego Szpitala Miejskiego im. J. Strusia w Poznaniu
Ordynator Oddziału: prof. dr hab. med. Krystyna Zawilska
Streszczenie
Koncepcje mówiące o mechanizmach powstawania małopłytkowości w ITP zmieniły się z tradycyjnego poglądu na niszczenie płytek krwi poprzez autoprzeciwciała, na korzyść złożonych procesów, w których rolę odgrywa również upośledzone wytwarzanie płytek krwi, związane z względnym niedoborem trombopoetyny. Agoniści receptora trombopoetyny II generacji – romiplostym i eltrombopag okazały się skuteczne u 70-86% chorych na ITP nieoddziałujących na inne metody leczenia. Są one zarejestrowane do leczenia małopłytkowości opornej na glikokortykosteroidy u chorych po splenektomii, oraz w przypadku istnienia przeciwwskazań do splenektomii.
Summary
Recent research on the pathogenesis of chronic immune thrombocytopenia (ITP) points to a role of suboptimal platelet production. The development of of thrombopoietin-mimetic agents, which can increase platelet count by increasing platelet production, began a new era in the management of chronic ITP. Two agents, eltrombopag and romiplostim, can be effective in inducting safe platelet counts in 70-86% of patients, when all other treatments have failed. They have been approved for use in treating glucocorticosteroids-resistent patients who failed splenectomy or with contraindications to surgery.
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) jest nabytym schorzeniem immunologicznym, przebiegającym z izolowanym obniżeniem liczby płytek we krwi obwodowej do wartości poniżej 100 × 109/l, przy braku znanych czynników wywołujących małopłytkowość i/lub zaburzeń przebiegających z małopłytkowością. Jeszcze do niedawna skrót ITP oznaczał „idiopatyczną plamicę małopłytkową”, ale aktualna wiedza dotycząca immunologicznego tła choroby, jak również brak lub jedynie minimalne objawy skazy krwotocznej obserwowane w większości przypadków, doprowadziły do zrewidowania terminologii (1).
Dane dotyczące zachorowalności i częstości występowania ITP są skąpe. Pierwsze retrospektywne badanie przeprowadzone w latach 1979-1999 w Danii wykazało, że roczna zachorowalność na ITP w populacji osób w wieku > 15 lat wynosiła 2,64/100 000, wzrastała z wiekiem – w wieku > 60 lat przekraczała 4,5/100 000, była nieznacznie większa u kobiet, przy czym w populacji > 60 lat różnice zależne od płci zanikały (2). Drugie prospektywne badanie epidemiologiczne objęło 3 mln dorosłych osób w północnej Anglii, gdzie roczną zachorowalność, przy uwzględnieniu małopłytkowości z liczbą płytek < 50 000/μl, określono na 1,6/100 000. Wśród 245 osób, które zachorowały na ITP, nie stwierdzono różnic zależnych od płci, z wyjątkiem grupy osób w wieku 45-59 lat, cechującej się większą zachorowalnością u kobiet (3). Średnia wieku chorych w momencie rozpoznania w obu badaniach wynosiła 56 lat. Roczna zachorowalność na ITP w Polsce oceniona na podstawie ankiety PLATE wynosi 3,5/100 000, co jest porównywalne z badaniami przeprowadzonymi w Danii (4). W zależności od czasu trwania ITP klasyfikuje się jako nowo rozpoznaną, przetrwałą (trwającą od 3 do 12 miesięcy) i przewlekłą (trwającą ≥ 12 miesięcy) (1).
O ile ITP u dorosłych ma typowo podstępny początek, bez poprzedzającej infekcji wirusowej lub innej choroby, a jej przebieg jest zwykle przewlekły (5), to ITP u dzieci ma z reguły przebieg krótkotrwały, a w co najmniej dwóch trzecich przypadków obserwuje się samoistny powrót do zdrowia w okresie 6 miesięcy (6). Naturalny przebieg ITP u dorosłych jest zmienny i nieprzewidywalny. U osób dorosłych, znacznie rzadziej niż u dzieci zdarzają się samoistne remisje. W prospektywnej obserwacji 60-miesięcznej 245 nowo zdiagnozowanych chorych, z których 45 pozostawało bez leczenia, remisja wystąpiła u 5 osób (3). Retrospektywne badanie obejmujące 178 chorych (średni wiek 72 lata) na ciężką lub umiarkowaną postać ITP wykazało, że u 5,5% spośród 51% chorych, których nie leczono, wystąpiła remisja (liczba płytek > 150 000/μl) w czasie średnio 43 miesięcy, a u 87% nieleczonych chorych liczba płytek utrzymywała się na poziomie > 50 000/μl, bez objawów krwotocznych (7). Z innych badań wynika, że do samoistnej remisji doszło u 9% spośród 208 dorosłych chorych na ITP, poddanych długotrwałej obserwacji (5).
Zakres objawów przedmiotowych i podmiotowych ITP może być bardzo szeroki. U wielu pacjentów albo nie ma żadnych objawów skazy, albo objawy te są jedynie niewielkie. Częstość i nasilenie powikłań krwotocznych zależy od liczby płytek krwi, a także od dodatkowych czynników, jakimi są: wiek, zakażenia, niewydolność nerek, pobieranie leków upośledzających układ hemostazy lub powodujących uszkodzenie śluzówki żołądka oraz narażający na urazy styl życia. Czynniki te powinny być uwzględniane przy podejmowaniu decyzji o wyborze właściwego postępowania. U części pacjentów dochodzi do ciężkich krwawień, między innymi: z przewodu pokarmowego, rozległych krwawień skórno-śluzówkowych albo śródczaszkowych. W retrospektywnej analizie 17 badań, przeprowadzonej przez Cohena i wsp. obejmującej 1817 chorych, ryzyko zgonu z powodu krwotoku wyniosło 49/1258-3023 pacjento-lat (8). Ryzyko to było zależne od wieku i wahało się od 0,4% dla chorych w wieku < 40 lat, 1,2% w wieku 40-60 lat, do 13% w wieku > 60 lat. Śmiertelność 5-letnią określono na 2% dla młodszych chorych, a 48% dla starszych. Rokowanie dla postaci opornych ITP nie jest dobre – przewidywany czas życia 30-letniej kobiety ulega skróceniu o 20,4 lat. Z badań Portielje i wsp. wynika, że pacjenci, u których po 2 latach od rozpoznania liczba płytek < 30 000/μl są szczególnie narażeni na ciężkie powikłania krwotoczne, zwiększające śmiertelność 4,2-krotnie (95%CI 1,7-10) (9). W pozostałej grupie pacjentów (85% z 152 chorych na ITP) udało się uzyskać trwały wzrost liczby płytek do > 30 000/μl, a ich śmiertelność nie różniła się w porównaniu z ogólną populacją.
Bardzo trudnym problemem jest leczenie chorych na ITP z utrzymującą się małopłytkowością po splenektomii. Prospektywne badanie opublikowane przez Mc Millana i Durette wykazało, że po średnim czasie obserwacji 110 miesięcy 17 spośród 105 takich chorych (16,2%) z liczbą płytek < 30 000/μl zmarło z powodu krwawień (11 chorych) albo powikłań leczenia (6 chorych) (10). W retrospektywnym badaniu wieloośrodkowym obejmującym 402 chorych po splenektomii stwierdzono 3 zgony (0,7%) z powodu krwotoku wewnątrzczaszkowego, wszystkie w 6% podgrupie grupie chorych z oporną postacią ITP, definiowaną na podstawie utrzymującej się liczbie płytek < 30 000/μl (11). Podobnie w innym badaniu (12) do zgonu z powodu krwotoku mózgowego lub masywnego krwotoku z przewodu pokarmowego doszło u 3 spośród 140 chorych na ITP po splenektomii, przy czym byli to chorzy, u których nie uzyskano wzrostu liczby płytek po zabiegu.
Oprócz zagrożeń wynikających z ryzyka wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu krwawień, chorym na ITP grożą także liczne powikłania związane z leczeniem glikokortykosteroidami, dożylnymi immunoglobulinami, danazolem, innymi lekami immunosupresyjnymi lub rytuksymabem, zdarzają się również powikłania po splenektomii.
Z opublikowanej ostatnio analizy losów 407 chorych z Danii, u których rozpoznanie ITP ustalono w latach 1996-2007 wynika, że populacja ta była obciążona 2,3 zwiększonym ryzykiem śmierci w ciągu 5 lat w porównaniu z indywidualnie dobraną grupą kontrolną (95% CI 1,8 -3,0). 5-letnia śmiertelność z powodu krwawień wyniosła 2,5%. Zwiększone było ryzyko nie tylko krwawień, ale także zakażeń (RR 4,5; 95% CI 3,3-6,1 w pierwszym roku po rozpoznaniu) i nowotworów hematologicznych (RR 4,7; 95% CI 1,7-12,7) w ciągu 5 lat. Z badania tego wynika wniosek, że uboczne skutki leczenia kortykosteroidami, lekami immunosupresyjnymi i splenektomii bardzo niekorzystnie rzutują na los chorych na ITP (13). Nie bez znaczenia jest także u chorych na ITP negatywny wpływ małopłytkowości i działań ubocznych stosowanych leków na jakość życia (14).
Etiologia ITP wciąż nie jest w pełni wyjaśniona, ale istotną rolę odgrywa interakcja między płytkami krwi i komórkami prezentującymi antygen (antigen-presenting cells – APC) a limfocytami T i B. Nowe badania wskazują na defekt i/lub niedobór limfocytów T regulatorowych (CD4+ CD25+ FoxP3+), nieprawidłową odpowiedź cytokinową ze zwiększeniem wydzielania IL-17, IL-18 i pobudzenie komórek Th1 i NK do wydzielania interferonu γ. Wykazano, że różne antygeny (HIV, HCV, chinina) na zasadzie molekularnej mimikry stymulują tworzenie przeciwciał przeciwpłytkowych o tej samej swoistości, które reagują resztami aminokwasowymi 49-66 cząsteczki płytkowej glikoproteiny IIIa (15). Miejscem wytwarzania przeciwciał jest głównie śledziona, a po kilku tygodniach trwania choroby również szpik kostny. Swoiste autoprzeciwciała przeciwpłytkowe powodują niszczenie płytek krwi i zahamowanie ich wytwarzania w szpiku. Przeciwciała te należą do klasy IgG, znacznie rzadziej IgM lub IgA, i są skierowane przeciwko płytkowym glikoproteinom IIb/IIIa, Ib/IX, Ia/IIa, V i IV oraz innym antygenom błonowym. Zwraca się uwagę na zakażenia wirusowe i Helicobacter pylori, które mogą modyfikować antygeny płytkowe i zwiększać ich immunogenność.
Opłaszczone przeciwciałami płytki ulegają fagocytozie przez makrofagi, mające receptor dla fragmentu Fc immunoglobulin. Zwiększona ekspresja receptora Fc może być spowodowana działaniem różnych toksyn bakteryjnych, a także cytokin uwalnianych podczas zakażeń, np. interferonu γ. Pewne znaczenie może również mieć regulacja hormonalna pod wpływem estrogenów i progesteronu. Niszczenie płytek zachodzi głównie w śledzionie. U ~40% chorych na ITP nie wykrywa się przeciwciał przeciwpłytkowych.
Alternatywnym mechanizmem małopłytkowości może być liza płytek krwi pod wpływem cytotoksycznych limfocytów T (CD3/CD8) lub liza zachodząca z udziałem dopełniacza (16).
W ostatnich latach wykazano, że w patogenezie ITP odgrywa rolę nie tylko nasilone niszczenie płytek, ale również zmniejszone ich wytwarzanie, wynikające z nieprawidłowego dojrzewania megakariocytów i ich nasilonej apoptozy. Przyczyną tych zaburzeń jest najprawdopodobniej działanie przeciwciał przeciwpłytkowych na megakariocyty. Stężenie trombopoetyny we krwi u chorych na ITP jest zbliżone do prawidłowego i znacznie mniejsze niż u chorych z małopłytkowością związaną z aplazją lub uszkodzeniem szpiku po chemioterapii. Wynika to z fizjologicznego braku sprzężenia zwrotnego w procesie syntezy trombopoetyny. Cytokina ta jest wytwarzana niemal wyłącznie w wątrobie konstytutywnie, tzn. niezależnie od stężenia we krwi krążącej, a jej stężenie jest regulowane poprzez stopień wiązania z receptorami c-Mpl 3, znajdującymi się na powierzchni komórek macierzystych, progenitorowych, megakariocytów i płytek. W związku ze zwiększoną ilością tych receptorów w ITP istnieje względny niedobór trombopoetyny.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

19

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

49

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Rodeghiero F, Stasi R, Germsheimer T et al.: Standarization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009; 113: 2386-2393.
2. Fredriksen H, Schmidt K: The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increses with age. Blood 1999; 94: 909-913.
3. Neylon AJ, Sauders PWG, Howard MR et al.: Clinically significant newly presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population-based kohort of 245 patients. Br J Haematol 2003; 122: 966-974.
4. Zawilska K, Podolak-Dawidziak M, Chojnowski K et al.: Grupa ds. Hemostazy PTHiT: Występowanie i leczenie samoistnej plamicy małopłytkowej (IPM) w Polsce na podstawie danych ankietowych PLATE. Acta Haematol Pol 2009; 40, supl. streszcz. 35.
5. Stazi R, Stipa E, Masi M et al.: Long-term observation of 208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med 1995; 98: 436-442.
6. Kuhne T, Imbach P, Bolton-Maggs PH et al.: Newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood: an observational study. Lancet 2001; 358: 2122-2125.
7. Bizzoni L, Mazzucconi MG, Gentile M et al.: Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) in the erderly: clinical course in 178 patients. Eur j Haematol 2006; 76: 210-216.
8. Cohen YC, Djulbegovic B, Shamai-Lubowitz O, Mozes B: The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts. Arch Inter Med 2000; 160: 1630-1638.
9. Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, Brand A: Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 97: 2549-2554.
10. McMillan R, Durette C: Long-term outcomes in adults with chronic ITP after splenectomy failure. Blood 2004; 104: 956-960.
11. Vianelli N, Galli M, de Vivo A et al.: Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: a long-term results of 402 cases. Haematologica 2005; 90: 72-77.
12. Bourgois E, Caulier MT, Delarozee C et al.: Long-term follow-up of chronic autoimmune thrombocytopenic purpura refractory to splenectomy: a prospective analysis. Br J Haematol 2003; 120: 1079-1088.
13. Norgaarg M, Jensen AO, Engebjerg MC et al.: Long-term clinical outcomes of patients with primary chronic immune thrombocytopenia:a Danish population-based cohort study. Blood, prepublished online Jan 24, 2011; doi:10.1182/blood-2010-10-312819.
14. Michel M: Immune thrombocytopenic purpura: epidemiology and implications for patients. Europ J Haematol 2009; 82: supl.71, 3-7.
15. Semple JW, Provan D, Garvey MB, Freedman J: Recent progress in understanding the pathogenesis of immune thrombocytopenia. Curr.Opin.Hematol 2010; 17: 405-409.
16. Olsson B, Andersson PO, Jernas M et al.: T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Nat Med 2003; 9: 1123-1124.
17. Provan D, Stasi R, Newland C et al.: International consensus report on the investigation and management of primary immune trombocytopenia. Blood 2010; 115: 168-186.
18. Zawilska K, Podolak-Dawidziak M, Chojnowski K et al.: Polskie zalecenia postępowania w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, opracowane prze Grupę ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Transfuzjologów i Hematologów. PAMW 2010; 120.lkl Suppl.
19. Cheng G, Saleh MN, Bussel JB et al.: Oral eltrombopag for the long-term treatment of patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: results of phase III double-blind, placebo-controlled study (RAISE). Blood 2008; 112: abstr. 400
20. Bussel J, Provan D, Shamsi T et al.: Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373: 641-48.
21. Saleh M, Bussel J, Cheng G et al.: Long-term treatment of chronic immune thrombocytopenic purpura with oral eltrombopag: results from the EXTEND study. Blood 2009; 114: abstr 682.
22. Kuter D, Bussel J, Lyons R et al.: Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomized controlled trial. Lancet 2008; 371: 395-403.
23. Kuter DJ, Rummel M, Boccia R et al.: Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia. N Engl J Med 2010; 363: 1889-1899
24. Bussel JB, Kuter D, Newland A et al.: Long-term efficacy and safety of romiplostim for the treatment of patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP): 5-year update from an open-label Extension Study. Blood 2009; 114: abstr 681.
25. Kuter D, Busssel JB, Newland A et al.: Long-term efficacy and safety of romiplostim treatment in adult patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP): final report from an open-label Extension Study. Blood 2010; 116: abstr. 68.
otrzymano: 2011-05-04
zaakceptowano do druku: 2011-06-09

Adres do korespondencji:
*Krystyna Zawilska
Oddział Hematologii i Chorób Wewnętrznych Wielospecjalistycznego Szpitala Miejskiego im. J. Strusia w Poznaniu
ul. Szkolna 8/12, 61-833 Poznań
tel.: (61) 858-56-36, fax: (61) 852-76-11
e-mail: k.zawilska@interia.pl

Postępy Nauk Medycznych 7/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych