Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 7/2011, s. 592-600
*Anna Dmoszyńska
Postępy w rozpoznawaniu szpiczaka plazmocytowego oraz rekomendacje dotyczące leczenia
Advances in diagnosis of multiple myeloma and therapeutic recommendations
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna Dmoszyńska
Streszczenie
Szpiczak plazmocytowy jest wieloetapowo przebiegającą chorobą charakteryzującą się rozrostem i akumulacją monoklonalnych plazmocytów. Etiologia choroby jest nieznana. Translokacje w obrębie genów łańcucha ciężkiego immunoglobulin występują u 40-70% chorych na szpiczaka. Na podstawie obecności bądź nieobecności specyficznych zaburzeń genetycznych wyróżnia się postać hiperdiploidalną szpiczaka i niehiperdiploidalną, które różnią się przebiegiem klinicznym. W ostatniej dekadzie dokonano wielkiego postępu zarówno w diagnostyce, jak i w leczeniu szpiczaka. Zastosowane szerzej badania cytogenetyczne pozwoliły wyodrębnić grupy złego rokowania, w których wskazane jest zastosowanie nowych leków w odmiennym od cytostatyków mechanizmie działania. Nowe leki talidomid, lenalidomid ibortezomib pozwalają uzyskać odpowiedź terapeutyczną u ponad 80% chorych, a kombinacja tych leków między sobą umożliwia uzyskanie remisji choroby prawie i wszystkich chorych co nasunęło pytania o miejsce i celowość wysokodawkowej terapii wspomaganej przeszczepianiem krwiotwórczych komórek macierzystych. W pracy przedstawiono argumenty wskazujące, że HDT i PBSCT jest nadal standardem leczenia chorych poniżej 70. roku życia.
Summary
Multiple myeloma is a multistep disease characterized by monoclonal plasma cells proliferation and accumulation. In the past decade dramatic progress in the diagnosis and therapy of multiple myeloma was achieved. Aetiology of disease is unknown. Immunoglobulin heavy chain gene translocations are present in 40-70% of newly diagnosed multiple myeloma patients. Specifically myeloma can be divided into hyperdiploid and non-hyperdiploid subtypes that differ in clinical course of disease. Cytogenetic studies allowed to select a group of high risk patients in which new drugs should be applied. New drugs such as thalidomide, lenalidomide and bortezomib allow to obtain in more than 80% of patients therapeutic response. The integrations of thalidomide, lenalidomide and bortezomib into existing treatment approaches raised several questions regarding the role and place of high dose therapy (HDT) supported by HDT and PBSCT (peripheral stem cell transplantation). In this review arguments supporting the place and role of HDT and PBSCT as a gold standard in patients younger than 70 years raised a question for discussion. Despite unusual progress in the therapy of multiple myeloma none of the available drugs are curative.
Wprowadzenie
Szpiczak plazmocytowy (syn. szpiczak mnogi) jest wieloetapowo przebiegającą chorobą charakteryzującą się proliferacją i gromadzeniem monoklonalnych plazmocytów wytwarzających monoklonalną immunoglobulinę bądź jej fragmenty. Jest drugim pod względem częstości występowania nowotworem hematologicznym. Zachorowalność na szpiczaka w Ameryce Północnej i Europie Zachodniej waha się od 4,5 do 5 na 100 000 populacji. W roku 2008 w EU zdiagnozowano 31 885 przypadków szpiczaka mnogiego i 20 998 osób zmarło z tego powodu. Wg danych z 2003 1/3 chorych przeżywała 5 lat. Obecnie w erze nowych leków należy spodziewać się, że ok. 50% chorych ma szansę 7-letniego przeżycia. Około 70% chorych w chwili rozpoznania choroby ma powyżej 65 lat, 15% jest w wieku 60-65 lat i około 15% ma mniej niż 60 lat. Mediana wieku zachorowania to ~70 lat. U dzieci szpiczak nie występuje. Niezwykle rzadko chorobę rozpoznaje się u osób poniżej 30. roku życia. Tylko 4% ma poniżej 40 lat. Stanem poprzedzającym wystąpienie szpiczaka jest gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS – monoclonal gammopathy of unknown significance). Częstość występowania tego zaburzenia ocenia się w Ameryce Północnej i Europie Zachodniej na 3,2%. Ryzyko progresji MGUS do szpiczaka plazmocytowego wynosi ~1% rocznie i utrzymuje się przez całe życie. U kilku procent chorych obserwuje się izolowany szpiczak kości (plazmocytoma) lub pozaszpikowy guz plazmocytowy, który zlokalizowany jest w tkankach miękkich. W tych przypadkach nie stwierdza się rozrostu plazmocytów w szpiku, obecności białka monoklonalnego we krwi i zmian osteolitycznych. U ~3% chorych może występować postać niewydzielająca, w której nie stwierdza się białka monoklonalnego we krwi ani w moczu ani we krwi, ale w surowicy można wykryć wolne łańcuchy lekkie (1, 2).
Etiopatogeneza
Etiologia choroby jest nieznana. Pierwszym etapem w rozwoju choroby jest unieśmiertelnienie komórki B w następstwie translokacji chromosomowych w obrębie genów łańcucha ciężkiego immunoglobulin w czasie przełączenia klasy (switching) i somatycznych hipermutacji powodujących zestawienie sekwencji wzmacniających genów immunoglobulinowych z onkogenami. Translokacje obejmujące geny łańcucha ciężkiego występują u 40-70% chorych. Czynnik, który wywołuje translokacje może być zależny od zaburzeń regulacji procesów zachodzących w centrum rozrodczym grudki chłonnej tj. rekombinacji izotopu i somatycznej hipermutacji. Wczesnym wydarzeniem w onkogenezie szpiczaka jest deregulacja cyklin D1, D2 i D3. W większości przypadków szpiczaka stwierdza się duże stężenie mRNA cyklin. Ponad połowa chorych wykazuje nadekspresję cykliny D1 (CCND1), prawie połowa (48%) wykazuje nadekspresję cykliny D2 (CCND2), u 8% stwierdza się nadekspresję obu cyklin a 3% chorych wykazuje nadekspresję cykliny D3(CCND3) (3, 4). Pierwotna translokacja Ig skutkuje ektopową ekspresją onkogenów (CCND1, CCND3, FGFR3/MMset/c-maf), co powoduje proliferację długożyjącej populacji plazmoblastów/plazmocytów. Nie są dokładnie poznane relacje między zaburzeniami kariotypu a translokacjami w obrębie łańcucha ciężkiego immunoglobulin. Sugeruje się, że niestabilność kariotypu może zapoczątkować proces karcynogenezy w szpiczaku. Następnie wtórne translokacje często obejmujące gen MYC i mutacje/delecje p53 powodują progresję choroby (5).
Na podstawie obecności lub nieobecności specyficznych zaburzeń genetycznych wyróżnia się szpiczaka z hiperdiploidią i bez hiperdiploidii (tab. 1). Obie postacie różnią się przebiegiem klinicznym. Postać hiperdiploidalna klinicznie charakteryzuje się mniej agresywnym przebiegiem, rzadziej występuje niewydolność nerek, częściej występuje u chorych w starszym wieku, natomiast częściej niż postaci nie-hiperdiploidalnej występują zmiany kostne (5).
Tabela 1. Różnicowanie postaci szpiczaka hiperdiploidalnego i nie-hiperdiploidalnego.
CechaPostać hiperdiploidalnaPostać nie-hiperdiploidalna
wiekstarsi chorzymłodsi chorzy
klasa IgGGA
łańcuch lekki??
niewydolność nerekrzadziejczęsto
t(4;14)rzadkoczęsto
zmiany kostneczęściejrzadziej
przebieg chorobymniej agresywnyagresywny
Objawy kliniczne i przebieg choroby
Najczęściej rozpoznawanym objawem choroby jest niedokrwistość (73%). Zmiany osteolityczne w kościach występują u 66% chorych. Ponad połowa chorych odczuwa znacznie nasilone bóle kostne, które kierują chorego częściej do reumatologa lub ortopedy niż do hematologa. Niewydolność nerek towarzyszy 20% chorych. Inną manifestacją nefrologiczną mogą być nawracające infekcje dróg moczowych. Zwiększone stężenie wapnia występuje u 13% chorych, które może się manifestować klinicznie nudnościami, wymiotami, wielomoczem, hiperkalciurią, bólami głowy, a nawet zaburzeniami świadomości. U 3% chorych szpiczak może przebiegać bez obecności białka M (postać niewydzielająca). Amyloidoza towarzyszy szpiczakowi u ~4%chorych (6).
Angielski akronim CRAB obejmuje narządowe zmiany pełnoobjawowej choroby – patrz tabela 2.
Tabela 2. Narządowe następstwa rozwoju szpiczaka plazmocytowego (CRAB).
ObjawKryteria diagnostyczne
Hiperkalcemia (C)Stężenie wapnia w surowicy przekraczające górną granicę normy > 0,25 mmol/L (1 mg/dL), lub stężenie > 2,75 mmol/L (> 11,0 mg/dl)
Niewydolność nerek (R)Kreatynina > 173 mmol/L (> 1,9 mg/dL)
Anemia (A)Hemoglobina o co najmniej 2 g/dL poniżej dolnej granicy normy, lub Hb < 10 g/dL
Zmiany kostne (B)Zmiany osteolityczne lub osteoporoza ze złamaniami kompresyjnymi w (w diagnostyce może być konieczne użycie rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej)
Inne zaburzeniaZespół nadlepkośći, amyloidoza, nawracające zakażenia bakteryjne (> 2 epizodów w ciągu 12 miesięcy)
Najczęstszy typ łańcucha ciężkiego białka monoklonalnego (M) to IgG, który występuje u 50-55% chorych. Fragmenty białka M jako łańcuchy lekkie w moczu wykrywa się u kilkunastu procent chorych.
W tabeli 3 przedstawiono typy szpiczaka.
Tabela 3. Typy szpiczaka plazmocytowego.
TypyKryteria rozpoznania
Gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu MGUS*Białko M < 3g/dl
Odsetek plazmocytów ≤ 10%
Brak CRAB
Postać tląca szpiczakaBiałka M ≥ 3g/dl
Odsetek plazmocytów ≥ 10%
Pełnoobjawowy szpiczak mnogiCRAB
Odosobniony szpiczak kostnyPojedyncze ognisko w kości
PozakostnyBrak CRAB** i monoklonalnych plazmocytów w szpiku
Białaczka plazmocytowaPlazmocyty obecne we krwi ≥ 2,0 G/L
**MGUS – łagodna gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (Monoklonal Gammapathy of Unknown Significance) jest stanem przednowotworowym poprzedzającym wystąpienie szpiczaka. Jej częstość występowania u chorych to 3,2%.
**CRAB – dysfunkcja narządowa obejmująca główne objawy szpiczaka (C – hiperkalcemia, R – niewydolność nerek, A – anemia, B – zmiany kostne) (osteoliza).
Rozpoznanie
Testy rutynowe do rozpoznania choroby obejmują pełną morfologię krwi, elektroforezę białek i immunofiksację, stężenie wapnia, kreatyniny, badanie moczu na obecność białka M. Biopsja lub/i trepanobiopsja szpiku wskazana jest w celu określenia nie tylko odsetka plazmocytów, ale także wykonania badań cytogenetycznych i immunofenotypowych komórek szpiczakowych (tab. 4). W tabeli 5 przedstawiono kryteria rozpoznania choroby.
Tabela 4. Badania diagnostyczne u chorego z podejrzeniem szpiczaka plazmocytowego.
Testy skriningoweTesty potwierdzające rozpoznanie
• morfologia krwi
• OB
• stężenie mocznika kreatyniny
• stężenie albuminy
• stężenie wapnia
• elektroforeza białek
• klasyczne badanie rtg
• biopsja aspiracyjna / i lub trepanobiopsja szpiku
• immunofiksacja
• ewentualne badanie obrazowe MRI, PET
Tabela 5. Kryteria rozpoznawania szpiczaka.
Kryteria duże
1. Obecność plazmocytów w biopsji tkankowej
2. Plazmocyty w szpiku > 30%
3. Białko monoklonalne:
> 3,5 g/dl IgG
> 2,0 g/dl IgA
> 1,0 g/24 h łańcuchy lekkie w moczu
Kryteria małe
1. Plazmocyty w szpiku 10-30%
2. Białko monoklonalne w niższym stężeniu niż w kategoriach dużych
3. Ogniska osteolityczne w kościach
4. IgM < 50 mg/dl IgA < 100 mg/dl IgG < 600 mg/dl IgM 50 mg/dl
Rozpoznanie
1 kryterium duże + 1 kryterium małe
3 kryteria małe w tym 1 + 2
Badania białkowe
Białko M wykrywane jest w surowicy lub/i moczu u 97% chorych. Najpopularniejszą metodą detekcji białka M jest elektroforeza, gdzie u 80% stwierdza się charakterystyczny ostry pik.
Wprowadzone w ostatnich latach testy, takie jak immunofiksacja i wolne łańcuchy lekkie w surowicy pozwalają wykryć białko M w przypadku szpiczaka niewydzielającego lub amyloidozy, co przyczyniło się do lepszej diagnostyki szpiczaka. Pomiar wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (sFLC – serum free light chains) wykazuje znacznie większą czułość niż tradycyjna elektroforeza. Precyzyjne wyniki liczbowe sFLC pozwalają monitorować wyniki leczenia, ale także ze znacznym wyprzedzeniem pozwalają wykryć nawrót choroby (6).
Badania obrazowe
U znacznej większości chorych (ponad 70%) konwencjonalne badanie radiologiczne jest wystarczające do stwierdzenia uszkodzeń kostnych w postaci okrągłych lub owalnych ognisk osteolitycznych. W przypadku braku zmian w rtg, a zwłaszcza jeśli chory zgłasza dolegliwości bólowe należy wykonać pozytynową tomografię emisyjną (PET – positron emission tomography), która wykrywa zmiany niewidoczne w radiogramach, jak również zmiany pozaszpikowe. W niektórych sytuacjach niezbędne jest wykonanie jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI – magnetic resonance imaging), który wykrywa zmiany niewidoczne w badaniu rtg.
Rokowanie
W roku 1975 Durie i Salmon przedstawili klasyfikację zaawansowania klinicznego, która przez wiele lat stanowiła podstawę oceny zaawansowania choroby i rokowania (7).
W roku 2003 zespół badaczy z Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG) opracował nową klasyfikację prognostyczną ISS (International Staging System) w oparciu o pomiar we krwi dwóch prostych parametrów: stężenia albuminy i β2 mikroglobuliny (8) (tab. 6).
Tabela 6. Międzynarodowa klasyfikacja prognostyczna (ISS).
Stadium 1β2m < 3,5 mg/L
Alb ≥ 3,5 g/dl
Śr. przeżycie 62 miesiące
Stadium 2β2m < 3,5 mg/L
Alb < 3,5 g/dl
lub β2m 3,5-5,5 mg/L
Śr. przeżycie 44 miesiące
Stadium 3β2m > 5,5 mg/LŚr. przeżycie 29 miesięcy
Dużą wagę w ustalaniu rokowania przykłada się do zaburzeń cytogenetycznych. W tabeli 7 przedstawiono grupy ryzyka cytogenetycznego wg francuskiej grupy IFM (9).
Tabela 7. Grupy ryzyka cytogenetycznego wg IFM (Intergroupe Francophone du Myeloma).
Duże ryzykoPośrednie ryzykoMałe ryzyko
niekorzystna sygnatura w met. GEP*del (13) met. cytogenetycznąt (11;14)
t (6;14)
del 17p
t (14;16) met. FISH
t (14;20)
hipodiploidia
t (4;14) met. FISH
hiperdiploidia
*GEP – Gene Expression Profiling
Leczenie
W ostatniej dekadzie obserwujemy niebywały postęp w leczeniu szpiczaka plazmocytowego, który zawdzięczamy wprowadzeniu nowych leków o odmiennym od cytostatyków mechanizmie działania. Leki te to talidomid i jego nowy analog lenalidomid oraz bortezomib.
Talidomid

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

19

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

49

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. http://beatbloodcancers.org/factos-about-blood-cancers
2. Walewski J: Epidemiologia i patogeneza szpiczaka. [W:] Szpiczak mnogi, red. A. Dmoszyńska. Anmedia, W-wa 2009; 23-30.
3. Avet-Loiseau H., Attal M, Moreau P et al.: Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma. The experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood 2007; 109: 3489-3495.
4. Bergsagel PL, Kuehl: Molecular pathogenesis and a consequent classification of multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 6333-6338.
5. Zhou V. Barlogie B, Shaughnessy JD: The molecular characterization and clinical management in the post-genome era. Leukemia 2009; 23:1941-1956.
6. Kyle RA, Rajmukumar SV: Multiple myeloma. N Eng J Med 2004; 351: 1860-2873.
7. Durie BGM, Salomon SE: A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer 1975; 36: 842-854.
8. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al.: International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 3412-3420.
9. Dmoszynska A: Talidomid-10 lat własnych doświadczeń. [W:] Szpiczak mnogi – kompleksowa diagnostyka i terapia, red. A. Jurczszyn i A.B. Skotnicki. Wyd. W. Górnicki. Wrocław 2010; 191-206.
10. Quach H, Ritchie D, Stewart AK et al.: Mechanism of immunomodulatory drugs (IM i DS) in multiple myeloma. Leukemia 2010; 24: 22-32.
11. Landis-Piwowar KR, Milacic V, Chen D et al.: The proteasome as a potential target for novel anticancer drugs and chemosensitizers. Drug Resistance Updates 2006; 9: 263-273.
12. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A et al.: Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood 2008; 111: 2516-2520.
13. Dmoszyńska A, Kraj M, Walter-Croneck A et al.: Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej dotyczące rozpoznania i leczenia szpiczaka plazmocytowego. Acta Haemat Pol 2009; 40: 747-776.
14. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al.: Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 825-31.
15. Kumar S, Flinn JW, Hari PN et al.: Novel three and four-drug combination of bortezomib dexamethasone, cyclophosphamide and lenalidomid newly diagnosed multiple myeloma: encouraging results from the multicenter, randomized study. Blood 2009; 114: abstr. 127.
16. Dmoszynska A, Walter-Croneck A, Hus I et al.: The efficacy and safety of the low-thalidomide dose CTD regimen in patients with multiple myeloma-a report by the Polish Myeloma Study Group. Leukemia Res. 2010;34:1330-1335.
17. Avet-Loiseau H., Moreau P, Mathiot C et al.: Introduction with Velcade and dexamethasone partially overcomes the poor prognosis of t(4;14) but not that of del (17p) in young patients with multiple myeloma. Blood 2009; 114: abstr. 957.
18. Kumar SK, Dingli D, Lacy MQ et al.: Autologous stem cell transplantation in patients of 70 years and older with multiple results from a matched pair analysis. Am J Hematol 2008; 83: 614-17.
19. Attal M, Moreau P, Avet-loiseau H, Harrouseau J-L: Stem cell transplantation in multiple myeloma. Hematology. ASH Educ Program 2007; 311-316.
20. Attal M, Harousseau JL, Falcon T et al.: Single vs double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 2495-2502.
21. Apperley J, Carreras E, Gluckman E et al.: Hematopoietic stem cell transplantation. EBMT/ESH, Paris 2008.
22. Abdelke A., Laded S, Ben Othman T: Timing of second autologous stem cell transplantation in multiple meloma. Blood 2006; 108 abstr. 59.
23. Olin RL, Vogl DT, Porter DL et al.: Second auto-SCT is safe and effective salvage therapy for relapsed multiple myeloma. Bone Marrow Transplantant 2009; 43: 417-422.
24. Roussel M, Moreau P, Huyrh A et al.: Bortezomib and high dose melphalan as conditioning regimen before autologous stem cell transplantation in pts with de novo multiple myeloma. Blood 2010; 110: 288a.
25. Cavo M, Zamagni E, Tosi P et al.: Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicin-dexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood 2005; 108: 35-9.
26. Kumar SK, Dingli D, Dispenzieri A et al.: Impact of pretransplant therapy in patients with newly diagnosed myeloma undergoing ASCT. Bone Marrow Transplant 2008; 41: 1013-19.
27. Kapoor P, Kumar S, Fonseca R et al.: Impact of risk stratification on outcome among pts with multiple myeloma receiving initial therapy with lenalidomide and dexamethasone. Blood 2009; 114: 614-17.
28. Hołowiecki J: Miejsce autologicznej I alogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych w szpiczaku mnogim. [W:] Szpiczak mnogi, Wyd. AnMedia, W-wa 2009; 189-208.
29. Bruno B, Rotta M, Patriarca F et al.: Nonmyeloablative allografting for newly diagnosed multiple myeloma: the experience of the Gruppo Italiano Trapianti di Midollo. Blood 2009; 113: 3375-82.
30. Bensinger W: Stem cell transplantation for multiple myeloma in the era of novel drugs. J Clin Oncol 2008; 26: 480-492.
31. Rotta M, Storer BE, Sahebi F et al.: Long term outcome of patients with multiple myeloma after autologous hematopoietic cell transplantations and nonmyeloablative allografting. Blood 2009; 113: 3383-3391.
32. Kumar SK: Multiple myeloma-current issues and controversies. Cancer Treat Rev 2010; 36: 53-11.
33. Lacy MP, Hayman SR, Gertz MA et al.: Pomalidomide plus-low dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol 2009; 27: 5007-5014.
34. Vij R, Wang J, Orlowski RZ et al.: Carfilzomib a novel proteasome inhibitor for relapsed or refractory multiple myeloma is associated with minimal peripheral neuropathic effects. Blood 2009; 114: abstr. 430.
otrzymano: 2011-05-04
zaakceptowano do druku: 2011-06-09

Adres do korespondencji:
*Anna Dmoszyńska
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie
ul. Staszica 11, 20-081 Lublin
tel.: (81) 534-54-68
e-mail: annadmosz@wp.pl

Postępy Nauk Medycznych 7/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych