Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Fitoterapii 3/2014, s. 155-165
*Tomasz Deptuła1, Beata Gruber2, Adam Krówczyński3
Kurkumina i jej pochodne – zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej i chemoochronnej
Curcumin and its derivatives application in cancer therapy and chemoprevention
1Kolegium Międzywydziałowych Indywidualnych Studiów Matematyczno-Przyrodniczych, Uniwersytet Warszawski
Dyrektor Kolegium: prof. dr hab. Andrzej Twardowski
2Narodowy Instytut Leków w Warszawie
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. Zbigniew E. Fijałek
3Pracownia Fizykochemii Dielektryków i Magnetyków, Uniwersytet Warszawski
Kierownik Pracowni: prof. dr hab. Wojciech Gadomski
Summary
Curcumin is a yellow pigment isolated from the root of Curcuma longa. For centuries, curcumin has been used in traditional Eastern medicine. Numerous scientific studies show that curcumin can be used both in cancer therapy and chemoprevention. In the literature there are reports of sensitizing tumor cells by curcumin to chemo- and radiotherapy. There are another known properties of curcumin, which form the basis of its potential use in the medicine. Additionally curcumin is untoxic. This situation provide justification for conducting further preclinical and clinical studies in this field. One of the properties of curcumin determine its antitumor activity is the ability to induce apoptosis in cancer cells. Curcumin inhibit membrane proteins from the ABC family, which are responsible for the multidrug resistance of tumor cells. Curcumin may be used not only in the treatment of cancer, but also has a chemopreventive effect. Chemopreventive effects of curcumin is connected with anti-inflammatory activity, antioxidant properties and the ability of complexing toxic heavy metals. Curcumin can be a very promising drug, but it is insoluble in water and it is metabolized very quickly. Design of derivatives is aimed to improving the biological activity of curcumin and its physical and chemical properties, by increasing the solubility in water which having a direct effect on the bioavailability of the compound. In this paper is described curcumin modifications such as: modification of the alkyl linker between the aromatic rings, the introduction of substituents into the aromatic rings, the formation of complexes with metal ions by curcumin and its derivatives. Extensive therapeutic uses of curcumin and its derivatives, and their very low toxicity provide opportunities for the use of derivatives of curcumin in medicine against various diseases.
Wstęp
Kurkumina jest żółtym barwnikiem wyizolowanym z korzenia ostryżu długiego – Curcuma longa L., ale występuje też w innych gatunkach ostryżu (1). Prawdopodobnym powodem, dla którego ostryż syntetyzuje kurkuminę, jest ochrona przed grzybami, ponieważ wyciąg z korzenia ostryżu jest fungicydem (2).
Kurkuminę w postaci popularnej przyprawy curry, spożywa około 1/4 populacji na świecie (3). W samych tylko Indiach roczna produkcja tej przyprawy sięga 500 000 ton, z czego połowa jest eksportowana (4).
Od wieków kurkumina była używana w tradycyjnej medycynie Dalekiego Wschodu.
Osiągnięcia tradycyjnej medycyny Wschodu próbuje wykorzystywać współczesna medycyna, która coraz częściej sięga po substancje pochodzenia naturalnego, stosowane w medycynie ludowej. Jeśli chodzi np. o leki przeciwnowotworowe, to obecnie ok. 70% leków zatwierdzonych przez Agencję ds. Żywności i Leków w USA (Food and Drug Administration) zaliczanych jest do produktów naśladujących związki występujące w roślinach (5).
Pierwszej syntezy chemicznej kurkuminy dokonał polski chemik Lampe, pracujący na terenie Austro-Węgier (6, 7).
Liczne badania naukowe wskazują, że kurkumina może mieć zastosowanie zarówno w terapii przeciwnowotworowej, jak i chemoochronnej. To właśnie właściwości przeciwnowotworowe kurkuminy są obecnie najszerzej badane. Stwierdzono, że kurkumina może hamować rozwój nowotworów, m.in. poprzez wzmaganie apoptozy w komórkach nowotworowych i hamowanie aktywności metastaz. W piśmiennictwie są doniesienia o uwrażliwianiu komórek nowotworowych przez ten związek na chemio- i radioterapię (4, 8-10).
Spośród znanych właściwości kurkuminy, które stanowią podstawę jej potencjalnego zastosowania w leczeniu nowotworów, ale także innych chorób, należy wymienić:
– działanie przeciwzapalne (chemoochrona i terapia nowotworów, leczenie choroby Leśniewskiego-Crohna, wspomaganie gojenia się ran) (6, 11-13),
– właściwości przeciwutleniające (chemoochrona i terapia nowotworów, opóźnianie procesów starzenia) (4, 6, 14, 15),
– działanie immunosupresyjne poprzez hamowanie proliferacji limfocytów oraz blokowanie wytwarzania przez nie cytokin prozapalnych (leczenie chorób autoimmunizacyjnych oraz alergii) (12, 16),
– działanie przeciwmutagenne, (ochrona organizmu, np. przed mutagennymi aminami występującymi w pożywieniu) (17),
– działanie neuroochronne, pobudzanie powstawania chaperonin, które zapobiegają tworzeniu źle sfałdowanych białek i ich agregacji (leczenie chorób Alzheimera i Parkinsona, zabezpieczanie przed utratą pamięci, zwłaszcza związaną z wiekiem) (5, 14, 18-20),
– zdolność solwatowania metali (ochrona przed toksycznymi metalami) (5, 14, 19-21),
– aktywność przeciwpierwotniakową, (leczenie chorób wywoływanych przez pierwotniaki z rodzajów Trypanosoma, Leishmania oraz Plasmodium, takich jak np. śpiączka afrykańska czy malaria), przy czym docelowa cząsteczka, na którą oddziaływuje kurkumina i jej pochodne w celu wywołania efektu terapeutycznego nie jest znana (22, 23),
– ułatwianie erekcji dzięki indukowaniu hemooksygenazy 1 (leczenie niepłodności) (24),
– ochrona neuronów dopaminergicznych (leki przeciwdepresyjne) (25, 26).
Dodatkowym atutem kurkuminy, jako związku o potencjalnym znaczeniu w medycynie, jest jej nietoksyczność (12, 21, 22, 27).
Przeciwnowotworowe właściwości kurkuminy
Obecnie znanych jest ponad 100 typów nowotworów (4). Wykazano, że ich występowanie może wiązać się z zaburzeniami ekspresji nawet kilkuset różnych genów (28). Kurkumina moduluje ekspresję genów, wpływając aktywująco na 71, a wyciszająco na 81 z nich (27).
Potwierdzone działanie kurkuminy poszczególne linie komórek nowotworowych stwarza nadzieję na jej zastosowanie w terapii, m.in. białaczki, raka żołądka, nowotworów układu moczowo-płciowego, raka płuc, raka jajnika, nowotworów głowy i szyi, wątroby, czerniaka, nowotworów układu nerwowego i mięśni (5, 6), a także jest uzasadnieniem dla prowadzenia dalszych badań przedklinicznych i klinicznych na tym polu.
Jako związek mający sprzężony układ wiązań pojedynczych i podwójnych, kurkumina jest barwna i wykazuje fluorescencję w świetle UV. Te właściwości umożliwiają dokładne zlokalizowanie kurkuminy w obrębie komórki. Kurkumina w komórce umiejscawia się głównie w błonie komórkowej, choć w niektórych rodzajach komórek stwierdza się także jej obecność w obrębie jądra komórkowego. Fluorescencja kurkuminy w komórkach nowotworowych jest wyższa niż w komórkach prawidłowych (29), co oznacza, że związek ten kumuluje się zwłaszcza w komórkach zmienionych. Jedną z właściwości kurkuminy, decydujących o jej działaniu przeciwnowotworowym, jest zdolność szczególnego indukowania apoptozy w komórkach nowotworowych. Indukcja apoptozy może w tym przypadku zachodzić pośrednio, poprzez hamowanie topoizomerazy II, czy generowanie reaktywnych form tlenu, bądź bezpośrednio na drodze mitochondrialnej, z uwolnieniem cytochromu c i aktywacją kaspaz 3 i 8 (10, 15, 27, 30, 31). Kurkumina aktywuje również proapoptotyczne białko Bax (27).
Co istotne, wykazano, że w komórkach skierowanych na ścieżkę apoptozy za pomocą kurkuminy, nie zachodzi typowa dla tego procesu fragmentacja DNA. Może to mieć związek z hamowaniem aktywności nukleaz odpowiedzialnych za ten proces (32).
Pomimo tego, że kurkumina uwrażliwia komórki nowotworowe na promieniowanie jonizujące, to komórki zdrowe ochrania przed wpływem tego promieniowania (10). Badania sugerują, że ma to związek z czynnikiem transkrypcyjnym NF-κB. Czynnik ten reguluje ekspresję około 400 genów, odpowiedzialnych m.in. za kodowanie mediatorów stanu zapalnego i białek antyapoptotycznych (28, 33). Wpływa na syntezę prostaglandyny E, aktywuje ekspresję cytokin prozapalnych, takich jak IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, TNF-α oraz cząsteczek adhezyjnych związanych ze stanem zapalnym, a także genów kodujących białka antyapoptotyczne, takich jak Bcl-2, Bcl-XL. Komórki układu odpornościowego i wiele rodzajów komórek nowotworowych, wykazują konstytutywnie podwyższony poziom aktywności tego czynnika (6, 33, 34). Pod wpływem naświetlania promieniowaniem jonizującym w komórkach nowotworowych wzrasta aktywność NF-κB, co powoduje wzrost ekspresji białek antyapoptotycznych oraz manganozależnej dymutazy ponadtlenkowej (35), a w konsekwencji odporność nowotworu na radioterapię. Ten efekt znosi kurkumina, hamując aktywność NFκB i uwrażliwiając tym samym komórki na radioterapię (34). Natomiast kurkumina zdrowe komórki ochrania przed promieniowaniem jako zmiatacz wolnych rodników. Rodniki te powstają w wyniku napromieniowania na skutek, np. radiolizy wody (10, 13). Wydaje się, że ten efekt jest jednak niewystarczający, aby ochronić przed promieniowaniem komórki nowotworowe, które wytwarzająją znaczne ilości wolnych rodników na skutek zaburzeń metabolicznych i wykazują upośledzone systemy naprawy DNA (36).
Kurkumina hamuje aktywność białek błonowych z rodziny ABC, które są odpowiedzialne za odporność wielolekową komórek nowotworowych. Białka te działają jako przenośniki usuwające cząsteczki ksenobiotyku poza komórkę kosztem energii zgromadzonej w ATP (37, 38). Rodzina ABC obejmuje 7 klas białek od A do G (39). Do tej rodziny białek należą między innymi białka P-gp (P-glycoprotein), MRP1 (Multidrug Resistance-associated Protein) i LRP (Lung Resistance-related protein). Białka te zawierają domenę wiążącą usuwaną substancję, domenę transbłonową i domenę wiążącą ATP. Komórki z podwyższoną ekspresją tych białek są mniej wrażliwe na chemioterapię (38). W eksperymencie, w którym hodowano komórki nowotworowe ludzkiego raka piersi linii MCF-7 i MDA-MB w obecności mitomycyny C, leku przeciwnowotworowego, stwierdzono, że obecność kurkuminy wspomaga działanie atyproliferacyjne mitomycyny C (37). Podobny synergizm obserwowano w przypadku kurkuminy i doksorubicyny. Potwierdzają to badania prowadzone nad przeżywalnością komórek EAC (Erlich ascites cells), w wyniku których stwierdzono, że dodatek kurkuminy wzmaga cytotoksyczną aktywność doksorubicyny (40). Wyniki wyżej opisanych eksperymentów wiązały się z hamowaniem przez kurkuminę aktywności białek z rodziny ABC. Z przeprowadzonych badań in vitro i symulacji komputerowych wynika, że kurkumina wiąże się z domeną wiążącą leki w białkach z rodziny ABC, stanowiąc inhibitor kompetycyjny, choć prawdopodobnie nie jest ona przez to białko transportowana (38, 41). Poza tym kurkumina obniża ekspresję genów kodujących białka z grupy ABC (40, 42, 43).
Kurkumina ma też zdolność hamowania aktywności reduktazy rybonukleotydów. Enzym ten jest niezbędny do syntezy DNA (44). Komórki nowotworowe z racji intensywnych podziałów, wymagają wysokiej aktywności tego enzymu. Wiadomo, że inhibitorem jego aktywności są substancje chelatujące żelazo, do których zalicza się kurkumina. Prawdopodobnie substancje te konkurują z enzymem o dostęp do jonów żelaza, przez co uniemożliwiają jego funkcjonowanie.
Metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej to enzym trawiący macierz pozakomórkową, który wpływa, m.in. na procesy angiogenezy oraz przerzuty komórek nowotworowych przez osłabianie wiązania ich z macierzą zewnątrzkomórkową. Enzym ten ma w swoim centrum aktywnym jony cynku lub wapnia (45). Kurkumina wiążąc jony cynku może uniemożliwiać prawidłowe funkcjonowanie enzymu.
Kurkumina a chemoochrona
Kurkumina może być wykorzystana nie tylko w terapii nowotworu, ale również wykazuje działanie chemoochronne potwierdzone jak dotąd w badaniach na myszach. Kurkumina podawana per os myszom chroniła je przed powstawaniem nowotworu pod wpływem substancji karcynogennych, np. benzopirenu lub dimetylobenzoantracenu (10, 18, 27). Chemoochronne działanie kurkuminy jest związane z aktywnością przeciwzapalną, właściwościami przeciwutleniającymi oraz zdolnością kompleksowania toksycznych metali ciężkich.
Szacuje się, że ok. 15-20% zgonów z powodu chorób nowotworowych jest związanych z nowotworami stanowiącymi konsekwencję chronicznego stanu zapalnego lub zakażeń bakteryjnych spowodowanych, np. przez pałeczkę Helicobacter pylori (46). Aktywność przeciwzapalna kurkuminy wiąże się głównie ze wspomnianym już wpływem na czynnik transkrypcyjny NF-κB, ale także z wpływem na inne czynniki transkrypcyjne, związane z procesem zapalnym, takie jak p53, PPAR-g, Nrf2, C/EBP, CHOP czy ATF3 (6, 47).
Czynnik transkrypcyjny PPAR-g jest odpowiedzialny za ekspresję białek związanych z różnicowaniem komórkowym i apoptozą. Jego ligandami są, m.in. wielonienasycone kwasy tłuszczowe i prostaglandyny. Nadekspresję PPAR-g stwierdzono, np. w komórkach nowotworów przewodu pokarmowego (48). Czynnik transkrypcyjny Nrf2 aktywuje enzymy odpowiedzialne za syntezę glutationu (49). Jest też związany z aktywacją genów związanych z ochroną przeciwutleniającą oraz białek przeciwzapalnych (50). Aktywowany Nrf2 ma działanie przeciwneurodegeneracyjne (49). Czynnik transkrypcyjny ATF3 działa antagonistycznie do NF-κB; dotyczy to regulacji odpowiedzi immunologicznej (47). Jest aktywny w komórkach poddawanych warunkom stresowym; prawdopodobnie odpowiada również za odnowę neuronów (51). Czynnik transkrypcyjny C/EBP ulega ekspresji w granulocytach, monocytach i eozynofilach. Czynnik ten indukuje różnicowanie komórek i hamuje ich proliferację (52). Natomiast czynnik transkrypcyjny CHOP jest odpowiedzialny za apoptozę (53).
Kurkumina może także wpływać na aktywność cyklooksygenaz. Są to enzymy odpowiedzialne za powstawanie stanu zapalnego. Przewlekle utrzymujący się stan zapalny jest z kolei związany z powstawaniem nowotworu. Cyklooksygenaza 1 wykazuje stałą ekspresję i jest odpowiedzialna za utrzymanie odpowiedniego poziomu syntezy prostaglandyn. Cyklooksygenaza 2 jest natomiast aktywowana przez mitogeny, onkogeny, promotory nowotworzenia i czynniki wzrostowe, co czyni ten enzym obiecującym celem dla terapii przeciwnowotworowej (54). Cyklooksygenaza 2 odgrywa rolę, np. w powstawaniu nowotworów żołądka spowodowanych zakażeniem Helicobacter pylori (55). Wiadomo, że zakażenie tą bakterią powoduje powstawanie stanu zapalnego. Cyklooksygenaza odgrywa rolę w procesach wzrostu guza i przerzutach nowotworów (4). Związana jest ona z udziałem w powstawaniu czynników proangiogennych, np. VEGF czy syntazy tlenku azotu (27).
Jak wcześniej wspomniano, chemoochronne właściwości kurkuminy wiążą się również z działaniem przeciwutleniającym tego związku, umożliwiającym zmiatanie reaktywnych w odniesieniu do kwasów nukleinowych i białkowo-lipidowych struktur komórkowych form tlenu i azotu (4, 26, 27, 56, 57). Stwierdzono, że przeciwutleniająca aktywność kurkuminy jest kilkakrotnie większa niż tokoferolu (4, 6, 14). Okazuje się jednak, że rola kurkuminy jako przeciwutleniacza nie jest jednoznaczna. Badania wykazują, że pod wpływem światła kurkumina w rozpuszczalnikach organicznych może generować powstawanie wolnych rodników, ulegając jednocześnie rozkładowi (43). Wyniki, które uzyskali Sandur i wsp. oraz Das i wsp. sugerują, że kurkumina działając jako utleniacz może uszkadzać DNA i indukować apoptozę w komórkach nowotworowych (43, 58).
Kompleksowanie jonów metali jest kolejną właściwością kurkuminy, która może decydować o działaniu chemoochronnym związku. Znanych jest wiele jonów metali, które katalizują reakcję Fentona, w wyniku której nadtlenki wodoru, czy lipidowe, ulegają rozkładowi. W wyniku tego procesu tworzą się rodniki hydroksylowe, mogące uszkadzać DNA i białka, co w konsekwencji może doprowadzić do nowotworzenia i poważnych uszkodzeń organów wewnętrznych. Należy tu wymienić nie tylko jony metali, których toksyczność jest dobrze znana, takich jak glin i kadm, ale również metali, które dla człowieka są mikroelementami, jak miedź i żelazo (19, 59-62). Kurkumina chelatując te metale chroni organizm przed ich toksycznym wpływem, i pośrednio przed powstaniem nowotworu (5, 14, 19-21, 60, 62-64).
Niekorzystne właściwości kurkuminy

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2014-01-03
zaakceptowano do druku: 2014-01-14

Adres do korespondencji:
*Tomasz Deptuła
ul. Krasiczyńska 5/58
03-379 Warszawa
tel. 697135535
e-mail: tomasz.deptula@student.uw.edu.pl

Postępy Fitoterapii 3/2014
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii