*Kamila Tańska1, Małgorzata Gietka-Czernel2
Ciąża u kobiety z nadczynnością tarczycy
Hyperthyroidism during pregnancy
1Pododdział Diagnostyki Endokrynologicznej, Szpital Bielański, Warszawa
Ordynator Pododdziału: prof. dr hab. med. Wojciech Zgliczyński
2Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Szpital Bielański, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Wojciech Zgliczyński
Streszczenie
Nadczynność tarczycy dotyczy ok. 2-3% kobiet ciężarnych. Spowodowana jest najczęściej tyreotoksykozą ciężarnych (1-3%) oraz chorobą Gravesa i Basedowa (0,1-1%), rzadziej wolem guzowatym lub chorobami trofoblastu. Nadczynność tarczycy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poronień, porodów przedwczesnych i martwych urodzeń. Może doprowadzić do niskiej wagi urodzeniowej oraz płodowej i noworodkowej dysfunkcji tarczycy, a u matki do nadciśnienia tętniczego, zastoinowej niewydolności serca, stanu przedrzucawkowego i przełomu tarczycowego. Z wyjątkiem tyreotoksykozy ciężarnych leczeniem z wyboru są tyreostatyki, a lekiem rekomendowanym do 16. tygodnia jest propylotiouracyl (PTU). W związku z obserwowaną hepatotoksycznością PTU, w dalszych tygodniach ciąży należy rozważyć zmianę leku na tiamazol. Zgodnie z rekomendacjami ATA początkowa dawka tyreostatyków wynosi: 5-30 mg/dobę tiamazolu i 100-600 mg/dobę PTU. Oba tyreostatyki wykazują potencjalnie działanie teratogenne. Czynność hormonalna tarczycy u ciężarnej powinna być oceniana co 2-4 tygodnie. U ciężarnych z jawną nadczynnością tarczycy bądź po leczeniu ablacyjnym zaleca się oznaczenie stężenia TRAb już na początku ciąży i ponownie pomiędzy 18. a 22. tygodniem. Ultrasonograficzne monitorowanie płodu jest wskazane od 20. tygodnia ciąży u ciężarnych z co najmniej 3-krotnie podwyższonymi stężeniami TRAb lub stosujących tyreostatyki. Uwidocznienie w badaniu ultrasonograficznym cech świadczących o płodowej dysfunkcji tarczycy obliguje do zmiany dawkowania tyreostatyku lub jego całkowitego odstawienia. U noworodka, zaraz po urodzeniu należy oznaczyć stężenie TRAb we krwi pępowinowej, co w najbardziej czuły sposób pozwala przewidzieć ryzyko wystąpienia nadczynności tarczycy w kolejnych dniach. Ocena TSH, fT4 i fT3 powinna być przeprowadzona pomiędzy 3.-5. oraz 10.-14. dobą życia. Jawna noworodkowa nadczynność tarczycy wymaga leczenia tiamazolem w dawce 0,2-1 mg/kg/dobę w 1-3 dawkach podzielonych.
Summary
Hyperthyroidism affects 2-3% of all pregnancies. The most common cause is gestational transient thyrotoxicosis (1-3%) and Graves’ disease (0.1-1%), less common – multinodular goiter and gestational trophoblastic disease. Hyperthyroidism is associated with an increased risk of pregnancy loss, preterm delivery and stillbirths. It can lead to low birth weight, fetal and neonatal thyroid dysfunction and maternal congestive heart failure, hypertension, preeclampsia and thyroid storm. Hyperthyroidism should be treated with ATDs, except for gestational transient thyrotoxicosis. Propylthiouracil (PTU) is recommended through the first 16 weeks of gestation (WG). Later on, PTU should be switched to MMI due to possibility of PTU hepatotoxicity. Recommended initial doses of ATDs are: 5-30 mg daily of MMI and 100-600 mg of PTU. However, both ATDs have potential teratogenic effects. If the pregnant woman has hyperthyroidism or received ablation therapy in the past, a maternal TRAbs should be obtained at the beginning of pregnancy and again on 18 and 22 WG. Fetal ultrasound monitoring from 20th WG is recommended in pregnant woman with elevated TRAb at least 3 times the upper limit of normal or treated with ATD. When fetal thyroid dysfunction is diagnosed ATD therapy should be modified or withdrawn. In the newborn determination of TRAbs in cord blood is indicated. It can predict neonatal hyperthyroidism with high sensitivity. TSH, fT4 and fT3 should be measured at day 3 to 5 and repeated at day 10 to 14 of life. Overt neonatal hyperthyroidism requires treatment with MMI: 0.2-1 mg/kg/ per day in 1 to 3 divided doses.
WSTĘP
Opieka nad kobietą ciężarną z nadczynnością tarczycy wciąż stanowi wyzwanie dla lekarza. Trudności w sprawowaniu opieki wynikają z odmiennej etiologii nadczynności tarczycy u ciężarnych, niejednoznacznych objawów choroby (u 70% kobiet nie stwierdza się typowych klinicznych objawów nadczynności), odmiennych wskazań do leczenia (nieleczenia utajonej tyreotoksykozy, niestosowania tyreostatyków w tyreotoksykozie ciężarnych), przeciwwskazania do leczenia 131I, innego doboru rodzaju i dawek tyreostatyków, które uwzględniałyby zarówno potrzeby matki, jak i dziecka. W ostatnim czasie zwrócono uwagę na istotną rolę poradnictwa, którym należałoby objąć wszystkie kobiety z nadczynnością tarczycy będące w wieku rozrodczym. Powinno ono dotyczyć wyboru najlepszej metody leczenia w okresie przedkoncepcyjnym, edukacji na temat potencjalnie teratogennego działania tyreostatyków we wczesnym etapie ciąży oraz zaplanowania optymalnego okresu koncepcji, by zminimalizować zagrożenie, jakie stanowić może nadczynność tarczycy dla zdrowia kobiety ciężarnej i jej dziecka.
EPIDEMIOLOGIA I ETIOLOGIA
Nadczynność tarczycy rozpoznawana jest u ok. 2-3% kobiet ciężarnych. Najczęstszą jej przyczyną jest tyreotoksykoza ciężarnych ujawniająca się w przypadku 1-3% ciąż, a w drugiej kolejności choroba Gravesa i Basedowa występującą u ok. 0,1-1% ciężarnych (z czego jawna nadczynność dotyczy połowy przypadków). Do rzadszych przyczyn nadczynności tarczycy u kobiet ciężarnych należą wole guzowate oraz choroby trofoblastu, do której zalicza się: zaśniad groniasty, zaśniad inwazyjny, rak kosmówki i guz miejsca łożyskowego. Inne czynniki etiologiczne, tj. mutacje w obrębie receptora TSH (ang. thyroid-stimulating hormone) i hormonów tarczycy (HT), guz przysadki wydzielający tyreotropinę, podostre i ciche zapalenie tarczycy, czynne hormonalnie przerzuty zróżnicowanego raka tarczycy czy wole jajnikowe, należą do niezwykłych rzadkości (1-4).
Tyreotoksykoza ciężarnych
Jest przejściową, najczęściej łagodną postacią nadczynności tarczycy, spowodowaną stymulującym efektem wysokich stężeń gonadotropiny kosmówkowej (ang. human chorionic gonadotropin – hCG) na receptor TSH. Do jej wystąpienia predysponują: ciąża mnoga, niepowściągliwe wymioty ciężarnych oraz ciążowa choroba trofoblastyczna. Choroba jest najczęściej ograniczona do pierwszej połowy ciąży, jednakże u niektórych ciężarnych może utrzymywać się do końca II (4%), a nawet III trymestru ciąży (1,5%) (2). Tyreotoksykoza ciężarnych w przeciwieństwie do choroby Gravesa i Basedowa, z którą wymaga różnicowania, nie wpływa negatywnie na przebieg ciąży i stan dziecka. Nie obserwuje się charakterystycznych dla choroby Gravesa i Basedowa objawów, takich jak: wole, orbitopatia, obrzęk przedgoleniowy i akropachia tarczycowa, a stężenie przeciwciał przeciwko receptorowi TSH jest negatywne (ang. TSH receptor antibodies – TRAb). U większości ciężarnych dochodzi do samoistnej normalizacji hormonów tarczycy ok. 14.-18. tygodnia ciąży i TSH ok. 19.-20. tygodnia ciąży, bez konieczności stosowania leczenia tyreostatycznego (1-4).
Choroba Gravesa i Basedowa
Choroba Gravesa i Basedowa, pomimo iż dotyka niewielkiego odsetka ciężarnych, jest istotnym problemem klinicznym ze względu na zagrożenie, jakie stanowi zarówno dla matki, jak i dziecka. Wykazuje charakterystyczną dynamikę przebiegu: w I trymestrze ciąży ulega zaostrzeniu, w II trymestrze zazwyczaj stabilizuje się, a w III trymestrze u 20-30% ciężarnych wchodzi w stan remisji, co pozwala na odstawienie leków przeciwtarczycowych (5). Nieleczona bądź źle kontrolowana jawna nadczynność tarczycy w przebiegu matczynej choroby Gravesa i Basedowa wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poronień, przedwczesnych porodów i martwych urodzeń. U dziecka może być przyczyną niskiej wagi urodzeniowej, płodowej lub noworodkowej nadczynności lub niedoczynności tarczycy, a u matki nadciśnienia tętniczego, zastoinowej niewydolności serca, stanu przedrzucawkowego oraz przełomu tarczycowego (1-4).
Wole guzowate nadczynne
W populacjach dotkniętych łagodnym lub umiarkowanym niedoborem jodu (6, 7) może dochodzić do rozwoju nadczynności tarczycy na podłożu pojedynczego bądź mnogich guzów autonomicznych. Jest to rzadka przyczyna nadczynności tarczycy u osób < 40. roku życia (8-10), niemniej jednak w odosobnionych przypadkach może być przyczyną nadczynności tarczycy u ciężarnych. Należy brać ją pod uwagę w przypadku klinicznych lub ultrasonograficznych cech wola guzowatego i negatywnych stężeń TRAb. W przeciwieństwie do choroby Gravesa i Basedowa, nadczynność na tym podłożu nie wykazuje charakteru samoograniczającego się (5), choć ma zazwyczaj mniejsze nasilenie i mniej burzliwy przebieg. W przypadku jawnej nadczynności wymaga leczenia tyreostatycznego zwykle przez cały okres trwania ciąży. Terapia 131I jest bezwzględnie przeciwwskazana.
Mutacje receptora TSH
Rodien i wsp. oraz Coulon i wsp. (11, 12) opisali przypadki rodzinnie występującej nawrotowej nadczynności tarczycy, ograniczonej wyłącznie do okresu ciąży, określanej jako dziedziczna ciążowa nadczynność tarczycy. Odpowiedzialna za nią mutacja receptora TSH (K183R/N) powoduje jego zwiększoną wrażliwość na działanie prawidłowych stężeń hCG. Prowadzi to do jawnej nadczynności tarczycy z silnie wyrażonymi niepowściągliwymi wymiotami ciężarnych, niezależnie od trymestru ciąży. W przeciwieństwie do choroby Gravesa i Basedowa stężenia TRAb są negatywne, a obraz ultrasonograficzny tarczycy jest niecharakterystyczny. Leczenie tyreostatyczne konieczne jest przez cały okres trwania ciąży, a w okresie poporodowym funkcja tarczycy normalizuje się samoistnie.
OPORNOŚĆ NA HORMONY TARCZYCY
Interesujące doniesienia dotyczące tyreotoksykozy u kobiety ciężarnej płyną z prac poświęconych zespołowi oporności na hormony tarczycy (ang. resistance to thyroid hormone – RTH) (13-17), w większości przypadków spowodowanego mutacją genu receptora β dla hormonów tarczycy (ang. thyroid hormone receptor β gene mutation – THR-β). Pod względem laboratoryjnym RTH charakteryzuje się podwyższonymi stężeniami fT4 i fT3, bez towarzyszącej supresji TSH, które jest zazwyczaj prawidłowe lub nieznacznie podwyższone. Obraz kliniczny najczęściej odpowiada eutyreozie, ale w przypadku przysadkowej oporności na HT występują objawy nadczynności tarczycy, najczęściej pod postacią nadpobudliwości, chudnięcia i zespołu tarczycowo-sercowego. Cechą charakterystyczną jest obecność wola o charakterze miąższowym lub guzowatym. Istotną kwestią w opiece nad ciężarną dotkniętą RTH jest przeprowadzenie diagnostyki prenatalnej celem ustalenia genotypu dziecka, który określa się na podstawie płodowego DNA uzyskanego drogą amniopunkcji lub biopsji kosmówki. Zagrożenie dla dziecka stanowi bowiem sytuacja, kiedy nie dziedziczy ono mutacji THR-β po matce. W wyniku narażenia na nadmierne ilości matczynych HT przechodzących przez łożysko, u dzieci takich po urodzeniu obserwowano supresję TSH oraz niską wagę urodzeniową wynikające z przebytej tyreotoksykozy w życiu płodowym. Wykazano, że zastosowanie u ciężarnej z RTH leczenia tyreostatycznego prowadzącego do obniżenia matczynej fT4 do poziomu nieprzekraczającego 20-50% górnej normy w przypadkach, kiedy dziecko nie było dotknięte mutacją THR-β, zapobiegało niskiej masie urodzeniowej i supresji TSH u noworodka (13, 16).
ZASADY LECZENIA i TERATOGENNOŚĆ LEKÓW przeciwtarczycowych
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA et al.: Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017; 3: 315-389.
2. Hubalewska-Dydejczyk A, Lewiński A, Milewicz A et al.: Management of thyroid diseases during pregnancy. Endokrynol Pol 2011; 62: 362-381.
3. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander EK et al.: Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011; 21: 1081-1125.
4. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK et al.: Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(8): 2543-2565.
5. Gietka-Czernel M, Jastrzębska H: Rozpoznawanie i leczenie chorób tarczycy. Biblioteka Lekarza Praktyka. Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa” Sp. z o.o., Warszawa 2002: 223-247.
6. Laurberg P, Cerqueira C, Ovesen L et al.: Iodine intake as a determinant of thyroid disorders in populations. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24: 13-27.
7. Laurberg P, Pedersen K, Vestergaard H et al.: High incidence of multinodular toxic goitre in the elderly population in a low iodine intake area vs. high incidence of Graves’ disease in the young in a high iodine intake area: comparative surveys of thyrotoxicosis epidemiology in East-Jutland Denmark and Iceland. J Intern Med 1991; 229(5): 415-420.
8. Cooper DS, Laurberg P: Hyperthyroidism in pregnancy. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1(3): 238-249.
9. Carle? A, Pedersen IB, Knudsen N et al.: Epidemiology of subtypes of hyperthyroidism in Denmark: a population-based study. Eur J Endocrinol 2011; 164: 801-809.
10. Abraham-Nordling M, Bystro?m K, To?rring O et al.: Incidence of hyperthyroidism in Sweden. Eur J Endocrinol 2011; 165: 899-905.
11. Rodien P, Bremont C, Sanson ML et al.: Familial gestational hyperthyroidism caused by a mutant thyrotropin receptor hypersensitive to human chorionic gonadotropin. N Engl J Med 1998; 339: 1823-1826.
12. Coulon AL, Savagner F, Briet C et al.: Prolonged and severe gestational thyrotoxicosis due to enhanced hCG sensitivity of a mutant thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 10-11.
13. Weiss RE, Dumitrescu A, Refetoff S: Approach to the Patient with Resistance to Thyroid Hormone and Pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(7): 3094-3102.
14. Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ: The syndromes of resistance to thyroid hormone. Endocr Rev 1993; 14: 348-399.
15. Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ et al.: The syndromes of resistance to thyroid hormone: update 1994. [In:] Braverman LE, Refetoff S (eds.): Endocrine Reviews Monographs. The Endocrine Society, Bethesda: 336-343.
16. Pappa T, Anselmo J, Mamanasiri S et al.: Prenatal Diagnosis of Resistance to Thyroid Hormone and Its Clinical Implications. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(10): 3775-3782.
17. Andersen SL, Olsen J, Wu CS, Laurberg P: Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(11): 4373-4381.
18. Andersen SL, Olsen J, Wu CS, Laurberg P: Severity of birth defects after propylthiouracil exposure in early pregnancy. Thyroid 2014; 10: 1533-1540.
19. Andersen SL, Laurberg P: Antithyroid drugs and congenital heart defects: ventricular septal defect is part of the methimazole/carbimazole embryopathy. Eur J Endocrinol 2014; 171(5): C1- C3.
20. Clementi M, Di Gianantonio E, Cassina M et al.: Treatment of hyperthyroidism in pregnancy and birth defects. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: E337-E341.
21. Foulds N, Walpole I, Elmslie F, Mansour S: Carbimazole embryopathy: an emerging phenotype. Am J Med Genet A 2005; 132A(2): 130-135.
22. Yoshihara A, Noh J, Yamaguchi T et al.: Treatment of Graves’ disease with antithyroid drugs in the first trimester of pregnancy and the prevalence of congenital malformation. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(7): 2396-2403.
23. Clementi M, Di Gianantonio E, Pelo E et al: Methimazole embryopathy: delineation of the phenotype. Am J Med Genet 1999; 83 (1): 43-46.
24. Andersen SL, Laurberg P: Antithyroid drugs and congenital heart defects: ventricular septal defect is part of the methimazole/carbimazole embryopathy. Eur J Endocrinol 2014; 171(5): C1-C3.
25. Laurberg P, Andersen SL: Therapy of endocrine disease: antithyroid drug use in early pregnancy and birth defects: time windows of relative safety and high risk? Eur J Endocrinol 2014; 171(1): R13-R20.
26. Krassas GE, Poppe K, Glinoer D: Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev 2010; 31(5): 702-755.
27. Luton D, Le Gac I, Vuillard E et al.: Management of Graves’ disease during pregnancy: the key role of fetal thyroid monitoring. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6093-6098.
28. Gietka-Czernel M, Dębska M, Kretowicz P et al.: Hyperthyroidism during pregnancy – the role of measuring maternal TSH receptor antibodies and foetal ultrasound monitoring. Endokrynol Pol 2014; 65(4): 259-268.
29. Gietka-Czernel M, Dębska M, Kretowicz P et al.: Fetal thyroid in two-dimensional ultrasonography: nomograms according to gestational age and biparietal diameter. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012; 162: 131-138.
30. Van der Kaay D, Wasserman J, Palmert M: Management of neonates born to mothers with Graves’ disease. Pediatrics 2016; 137(4): e20151878.
