Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Nowa Pediatria » 1/2003 » Autoimmunizacja i nadwrażliwość u dzieci z niedoborami odporności
- reklama -
Fitomed
kosmetyki ziołowe
Ski Spa - serwis narciarski Warszawa
- reklama -
Zamów prenumeratę czasopisma!
© Borgis - Nowa Pediatria 1/2003, s. 41-44
Ewa Bernatowska1, Małgorzata Pac1, Barbara Pietrucha1, Bożena Mikołuć2, Maciej Jędrzejczyk1, Marek Migdał3, Janina Piotrowska-Jastrzębska2, Beata Wolska-Kuśnierz1

Autoimmunizacja i nadwrażliwość u dzieci z niedoborami odporności

Autoimmunity and hypersensitivity in children with immunodeficiencies
1 z Kliniki Immunologii, Instytutu „Pomnika-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Ewa Bernatowska
2 z Zakładu Propedeutyki Pediatrii, Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Zakładu: doc. dr hab. n. med. Janina Piotrowska-Jastrzębska
3 z Kliniki Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Instytutu „Pomnika-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Tadeusz Szreter
Streszczenie
In the review article the authors emphasize clinical manifestation of autoimmunity and hypersensivity in children with immunodeficiencies. Immunodeficiency disorders have traditionally been thought of as conditions resulting from the inability to mount effective host responses to infections agents. However, immune dysregulation and autoimmune phenomena are often seen in both primary and acquired immunodeficiencies. Defining features of autoimmunity are various. The most common clinical manifestation are: autoimmune hemolytic anemia and thrombocytopenia. Nonmalignant lymphoproliferation like chronic splenomegaly and chronic lymphadenopathy rare occur.
Słowa kluczowe: autoimmunity, immunodeficiency, hypersensativity.
Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:
Alergie, Myłek Danuta
Alergie 		Jak radzić sobie z alergią u dziecka, Eckerslay M. Jill
Jak radzić sobie z alergią u dziecka 		Alergologia praktyczna,
Alergologia praktyczna
Wprowadzenie
Większość niedoborów odporności powszechnie występujących na świecie to niedobory nabyte. W krajach Trzeciego Świata powoduje je niedożywienie. W przebiegu zakażeń bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych i pasożytniczych może również dojść do zaburzeń odporności. Wśród czynników zakaźnych, głównie, zakażenia wirusowe powodują znaczną immunosupresję i to nie tylko wirus HIV lecz także wirus ospy wietrznej, odry czy wirus Epsteina-Barr oraz wirusy z grupy Herpes. Wtórne zaburzenia odporności pochodzenia jatrogennego to głównie immunosupresja w przebiegu terapii przeciwnowotworowej, u pacjentów po przeszczepie szpiku i narządów oraz u chorych leczonych przewlekle sterydami (1, 2). U pacjentów, u których stwierdza się niedobory odporności obserwuje się nie tylko zwiększoną częstość zakażeń, chorób nowotworowych ale również chorób autoimmunizacyjnych (2, 3).
W procesie eliminacji patogenów zaangażowane są współpracujące ze sobą swoiste i nieswoiste mechanizmy obronne ustroju. Po usunięciu czynników patogennych system immunologiczny „wycisza się”, aby nie doszło między innymi do rozwoju reakcji nadwrażliwości (1). Pomimo tego oraz uruchomienia mechanizmów klonalnej delecji wielu autoreaktywnych komórek T i B, system odporności może się zwrócić przeciwko własnym tkankom i powodować autoimmunizację. U pacjentów z niedoborami odporności ostre i przewlekłe zakażenia, zakażenia oportunistyczne, występują z różną częstością i nasileniem w zależności od rodzaju defektu immunologicznego. W tej grupie pacjentów częstość schorzeń autoimmunizacyjnych jest częstsza niż w populacji ludzi zdrowych. Istnieje wiele przykładów wykazujących rozwój autoimmunizacji w przebiegu zakażeń (1, 2, 3).
Tak więc u pacjentów z obniżoną odpornością z jednej strony rozwój chorób autoimmunizacyjnych jest ułatwiony z powodu zaburzeń w funkcjonowaniu mechanizmów immunologicznych, a z drugiej strony ryzyko ich rozwoju jest większe ze względu na podatność na zakażenia, które mogą zaindukować rozwój zjawisk autoimmunizacyjnych.
Dobrze poznaną chorobą autoimmunizacyjną jest gorączka reumatyczna w przebiegu zakażenia paciorkowcowego, zaliczana do grupy chorób, w których u podstaw patomechanizmu choroby leży typ II reakcji nadwrażliwości, w której przeciwciała skierowane są przeciwko antygenom powierzchniowym komórki (1, 2). W tym przypadku przeciwciała przeciwko antygenom powierzchniowym streptokoków reagują krzyżowo z komórkami zastawek mięśnia sercowego, powodując ich zniszczenie. Innymi przykładami autoimmunizacji w przebiegu zakażeń jest zapalenie stawów wywołane przez pałeczki Salmonelli, Shigelli, Yersinii oraz grupę bakterii Campylobacter.
Choroby autoimmunizacyjne w pierwotnych zaburzeniach odporności
Pierwotne zaburzenia odporności, w porównaniu z nabytymi, występują znacznie rzadziej, częstość ich występowania określa się na około 1 na 10 000 urodzeń. Poznanie patomechanizmów wrodzonych, genetycznie uwarunkowanych defektów odporności, szczególnie na poziomie komórkowym jest przydatne również w diagnostyce i leczeniu nabytych zaburzeń odporności (2, 3, 4).
Pierwotne niedobory odporności należą do grupy rzadkich, genetycznie uwarunkowanych chorób, których częstość występowania w Polsce określić można na około 1 na 40 000 mieszkańców, co w porównaniu z częstością ich występowania na świecie jest liczbą 4-krotnie mniejszą. Fakt ten należy wiązać bardziej z trudnościami w rozpoznawaniu tych chorób w Polsce niż z ich rzadszym występowaniem. Z upływem lat, dzięki doskonalszym, bardziej czułym technikom laboratoryjnym rozpoznawane są częściej (4, 5).
W okresie od 1980 do 2002 roku wśrod dzieci, kierowanych do Kliniki Immunologii, Instytutu „Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie, rozpoznano 729 pierwotnych niedoborów odporności. Najwiekszą grupę stanowią pierwotne niedobory przeciwcial. Grupa ta, licząca 425 chorych, to dzieci z agammaglobulinemią, niedoborami podklas IgG oraz liczna grupa niedoborów IgA. Zdarzały się pojedyncze dzieci z niedoborem swoistych przeciwcial. Zaburzenia odporności komórkowej i złożone niedobory odporności rozpoznano u 191, co stanowiło 26,2% wszystkich rozpoznanych niedoborów. Wśród nich złożone zaburzenia odporności związane z niestabilnością chromosomów były najczęstsze. Zespół ataksjateleangiektazja zdiagnozowano u 78 dzieci, następną grupę stanowiły dzieci z zespołem Nijmegen, który rozpoznano u 44 dzieci. Grupa zaburzeń fagocytarnych liczyła 72 dzieci. Neutropenię wrodzoną rozpoznano u 39 pacjentow. Drugą pod względem liczebności grupą zaburzeń komórek żernych była przewlekła choroba ziarniniakowa, licząca obecnie 28 dzieci (5).
Niedobór IgA
Selektywny niedobór IgA należy do najczęściej rozpoznawanych pierwotnych zaburzeń odporności, występuje z częstością 1 na 600 mieszkańców w krajach europejskich, rzadziej w Japonii, gdzie rozpoznawany jest z częstością 1 na 18 500 mieszkańców. Różnice etniczne wyrażają się również np. jeszcze rzadszym występowaniem tych niedoborów wśród narodowości mongolskiej (2, 3). Dzięki rozpowszechnieniu czułych technik diagnostycznych niedobory IgA są coraz częściej rozpoznawane i to u ludzi zdrowych. W chwili obecnej można szacunkowo określić, że 2/3 ludzi ze stwierdzonym niedoborem IgA, stężeniem surowiczego IgA $L 0,05 g/l nie demonstruje objawów chorobowych.
Jak wykazały badania, chorzy z niedoborem IgA, cierpiący na zakażenia dróg oddechowych, wykazują niedobory w zakresie podklas IgG2, IgG4 oraz często nie wytwarzają swoistych przeciwciał polisacharydowych (5, 6).
Choroby autoimmunizacyjne są rozpoznawane z różną częstością u osób z niedoborem IgA. Amman i Hong stwierdzili je aż u 37% chorych z defektem syntezy IgA (7). Wykazana obecność przeciwciał przeciwjądrowych również może być markerem predysponującym do rozwoju tych chorób u pacjentów z niedoborem IgA (8). W niedoborze IgA aż u 40-60 procent pacjentów obecne są przeciwciała przeciwko IgA, u chorych z pospolitym zmiennym niedoborem odporności występują z mniejszą częstością u 20-30 procent badanych (2, 6).
U chorych z niedoborem IgA występowanie astmy oskrzelowej, a także atopowego zapalenia skóry wywołanych różnymi typami reakcji nadwrażliwości jest częstsze niż u chorych z pospolitym zmiennym niedoborem odporności oraz znacznie częstsze niż w populacji ludzi bez zaburzeń odporności (3).
Pospolite zmienne niedobory odporności
Pospolite zmienne niedobory odporności stanowią zróżnicowaną pod względem klinicznym i rodzajem zaburzeń immunologicznych grupę pierwotnych zaburzeń odporności, która występuje z częstością 1 na 10 000-100 000 mieszkańców (2, 3). Rozpoznawana jest w różnym wieku, zarówno u dzieci, jak i osób dorosłych. W rejestrze europejskim, jak i w polskim rejestrze pierwotnych zaburzeń odporności, obserwuje się wzrost liczby rozpoznawanych niedoborów (2, 4, 5). Pacjenci wykazują obniżony poziom IgG i IgA, część z nich ma również obniżony poziom IgM. Większość wykazuje głównie niedobory w zakresie odporności humoralnej z kliniczną manifestacją częstych zakażeń dróg oddechowych oraz przewodu pokarmowego. Liczba komórek B jest obniżona lub częściej prawidłowa, przy bardzo zróżnicowanej prawidłowej lub obniżonej liczbie limfocytów T oraz ich funkcji.
Choroby autoimmunizacyjne w tej grupie chorych są często opisywane. Dotyczą około 10% pacjentów.
Najczęściej obserwuje się występowanie tocznia układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zespołu Sjögren´a, zapalenia skórno-mięśniowego, zapalenia tarczycy, idiopatycznej trombocytopenii oraz autoimmunologicznej niedokrwistości.
Ciężkie złożone niedobory odporności
Do tej grupy należą najcięższe genetycznie uwarunkowane zaburzenia zarówno humoralnego, jak i komórkowego układu odporności występujące z częstością 1 na 50 000 do 100 000 urodzeń (2, 3). Grupa ta jest zróżnicowana w zależności od liczby limfocytów B i T oraz ich funkcji, która zawsze jest w różnym stopniu obniżona. Fenotyp krążących limfocytów krwi obwodowej oraz w ślad za tym upośledzona ich funkcja uwarunkowane są określonymi defektami genetycznymi, dotyczącymi wczesnego etapu różnicowania komórek immunokompetentnych (2, 3). W tej grupie chorych w obrazie klinicznym dominują ciężkie zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze dróg oddechowych i przewodu pokarmowego oraz zahamowanie rozwoju fizycznego. Leczeniem z wyboru jest przeszczep szpiku, w przeciwnym razie dzieci z ciężkim złożonym niedoborem odporności giną w 1 lub 2 roku życia z powodu zakażeń (2, 3).
U niemowląt z ciężkim złożonym niedoborem odporności rzadko opisywane są choroby autoimmunologiczne, natomiast istnieje wysokie ryzyko rozwoju reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft versus host reaction) wywołanej przetoczoną nienaświetloną krwią, zawierającą limfocyty. Limfocyty te prezentują odmienny fenotyp antygenów zgodności tkankowej od tych na limfocytach dziecka i wywołują podobną, jak w przypadku przeszczepu szpiku, reakcję odrzucania. Jest to zawsze reakcja o ostrym przebiegu, reakcja nadwrażliwości typu II-go. Pojawia się w okresie do 30 dni po przetoczeniu. Objawy kliniczne są gwałtowne i przebiegają z uogólnioną erytrodermią, obecnością martwicy komórek bazalnych i akantocytów w skórze właściwej oraz cechami odwarstwiania naskórka. Pomimo leczenia immunosupresyjnego nie można zahamować procesu odrzucania, który dotyczy, poza skórą, także przewodu pokarmowego, powodując biegunkę oraz dysfunkcję wątroby (3, 9).
Zespół Omenn´a charakteryzujący się zmienną liczbą komórek T i B, dziedziczący się jako cecha autosomalna recesywna wśród ciężkich złożonych niedoborów odporności występuje najrzadziej (2, 3, 5). Charakteryzuje się spontaniczną reakcją na odmienne antygenowo limfocyty matki, które wywołują reakcje przeszczep przeciwko gospodarzowi. Wśród objawów klinicznych dominuje uogólniona erytrodermia ze złuszczaniem naskórka oraz limfadenopatia. W przeciwieństwie do ostrej, poprzetoczeniowej reakcji opisanej powyżej reakcja ta ma przebieg przewlekły, którego objawy łagodzi leczenie cyklosporyną w okresie oczekiwania na przeszczep szpiku (3). Jest to reakcja nadwrażliwości typu IV (1, 3).
Defekt zaprogramowanej śmierci limfocytów
Należy do bardzo rzadkich genetycznie uwarunkowanych pierwotnych zaburzeń odporności. Apoptoza limfocytów w warunkach zdrowia kierowana jest prawidłową funkcją genu Fas lub ligandy Fas (FasL) (2, 10). Homeostaza układu odporności określa limit nagromadzonych limfocytówi, tym samym minimalizuje ryzyko reakcji przeciwko własnym antygenom. W przypadku mutacji, w obrębie genu Fas lub FasL dochodzi do wzmożonej aktywności nagromadzonych w nadmiarze dojrzałych limfocytów, co doprowadza do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych. W obrazie klinicznym obserwuje się limfoproliferację nie związaną z rozrostem nowotworowym, przewlekłą hepatosplenomegalię i limfadenopatię. Choroby autoimmunizacyjne to m. in. autoimmunologiczna niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, kłębkowe zapalenie nerek, zapalenie wątroby, zespół Guillain-Barre. Rzadziej pacjenci ci rozwijają zmiany skórne typu pokrzywka, zapalenie naczyń, zapalenie stawów, anemię aplastyczną. Dziesięć procent rozwija chłoniaka typu B.
Zespół Wskott-Aldrich´a
Częstość występowania zespołu Wiskott-Aldrich´a waha się od 2 do 6 na 1 000 000 urodzeń (2, 3). Charakteryzuje go triada głównych objawów; wyprysk, trombocytopenia oraz nawracające zakażenia. Różne nasilenie objawów klinicznych oraz obraz zaburzeń immunologicznych stwarzają trudności diagnostyczne. Pomocne są badania genetyczne, identyfikacja genu WASP (2). W miarę upływu czasu nasilają się zaburzenia odporności, objawy skazy krwotocznej będące często przyczyną krwawień. Z upływem lat wzrasta ryzyko zgonu z powodu krwawień oraz chorób nowotworowych. Groźne dla życia zakażenia wywołane są głównie bakteriami otoczkowymi: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae wobec których chorzy nie wytwarzają przeciwciał (2, 3).
Choroby autoimmunizacyjne są bardzo częste, występują u 40% chorych. Najczęściej są to niedokrwostość autoimmunologiczna, rzadziej zapalenie małych i dużych naczyń, choroby nerek, objawy przypominające chorobę Schönleina-Henoch´a oraz zapalenie jelita grubego (2, 3).
Autoimmunologiczne poliendokrynopatie z kandydozą i dystrofią ektodermalną
Należą do grupy rzadkich genetycznie uwarunkowanych niedoborów odporności z towarzyszącą dysfunkcją narządów endokrynnych, dziedziczących się autosomalnie recesywnie (2, 3). Przewlekłej kandydozie skórno-śluzówkowej towarzyszyć może jedna lub, z upływem czasu, więcej autoimmunologicznych endokrynopatii, takich jak: niedoczynność przytarczyc, niedoczynność kory nadnerczy, cukrzyca, dysfunkcja gonad, niedoczynność tarczycy, niedokrwistość złośliwa wywołana zanikiem komórek okładzinowych żołądka lub zapalenie wątroby. Dystrofia ektodermalna może występować w postaci łysienia plackowatego, czy nadmiernego owłosienia, Stwierdza się również niedorozwój szkliwa zębów lub paznokci (2, 3).
Autoimmunizacja spowodowana brakiem receptora dla interleukiny 2 łańcucha α (IL-2α)
Opisano pojedyncze przypadki defektu receptora dla tymocytów IL-2, będącego wynikiem nieprawidlowej selekcji w grasicy we wczesnym okresie ich różnicowania (2, 3).
Brak we krwi limfocytów z receptorem dla IL-2 α zaburza prawidłową odpowiedź na zakażenia oraz prawdopodobnie zaburza kontrolę układu odporności nad nadmierną aktywnością autoreaktywnych limfocytów T. Komórki T ulegają spontanicznej aktywacji, a zaburzona homeostaza limfocytów T jest przyczyną nacieków zapalnych w wielu narządach. Powoduje hepatosplenomegalię, limfadenopatię, produkcję autoprzeciwciał oraz niedokrwistość autoimmunologiczną (2, 3).
Choroby autoimmunizacyjne w innych niedoborach odporności
W grupie pierwotnych zaburzeń odporności fagocytarnej choroby autoimmunizacyjne obserwuje się rzadziej niż w wyżej opisanych niedoborach odporności (3, 11, 12). Wyjątkiem jest niezwykle rzadki niedobór, choroba Chediaka Higaskiego występująca z częstością 1: 1 000 000 urodzeń, w której poza zakażeniami, których przyczyną są zaburzenia chemotaksji granulocytów, obserwowane jest bielactwo, światłowstręt oraz rzadziej niedokrwistość autoimmunohemolityczna (3, 5).
W krajach centralno-wschodniej Europy, w tym również w Polsce, rozpoznawana jest większa liczba dzieci z chorobami przebiegającymi z zaburzeniami naprawy DNA (2, 5). Obraz kliniczny tych chorób: zespołu Nijmegen, ataksja-teleangiektazja czy zespołu Blooma to przede wszystkim ciężkie zakażenia, wysoka zapadalność na nowotwory. Obserwuje się jedynie pojedyncze przypadki chorób autoimmunizacyjnych. Nieco częstsze są choroby w przebiegu nadwrażliwości takie jak wyprysk czy astma oskrzelowa, które są głównie indukowane zakażeniami (13, 14, 15).
We wrodzonych defektach klasycznej lub alternatywnej drogi aktywacji dopełniacza bardzo często obserwowane są choroby autoimmunizacyjne, takie jak toczeń układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie skórno-mięśniowe (3). Defekt ten rozpoznawany jest stosunkowo rzadko w populacji polskiej, być może ze względu na małą dostępność badań dotyczących układu dopełniacza (4, 5).
Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:
Teoretyczne i praktyczne podstawy infekcjologii Atlas, Grzybowski Jacek, Zabrowski Piotr
Teoretyczne i praktyczne podstawy infekcjologii Atlas 		Immunologia w zarysie, Playfair John H. L., Chain Benjamin M.
Immunologia w zarysie 		Kuchnia alergików, Jakimowicz-Klein Barbara
Kuchnia alergików
Piśmiennictwo
1. Roit I. et al.: Immunology, London, Mosby. 2000, 302-317. 2. Ochs H. et al.: Primary Immunodeficiency Diseases. Oxford, 1999, 339-353. 3. Stiehm R.: Immunologic Disorders in Infants and Children Philadelphia W.B.Saunders Company, 1996, 296-553. 4. Bernatowska E. et al.: Primary immunodeficiency diseases in children treated in the Childrens Memorial Hospital, Poland. Immunological Investigations, 1988, 17:107-1023. 5. Bernatowska E. et al.: Twenty years of investigations into primary immunodeficiency diseases in the Department of Immunology of the Children´s Memorial Health Institute, Warsaw. Central European Journal of Immunology 2000, 25(3):119-126. 6. Hammarström L. et al.: Selectiv IgA deficiency (SIgAD) and common variable immunodeficiency (CVID) Clin Exp Immunol 2000, 120:225-231. 7. Amman A., Hong R.: Selective IgA deficiency presentation of 30 cases and a review of the literature. Medicine 1971, 50:223-236. 8. Goshen E. et al.: Antinuclear and related autoantibodies in sera of healthy subiects with IgA deficiency. J. Autoimmun. 1989, 2:51-60. 9. Bernatowska E. i wsp.: Reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi po przetoczeniu krwi u dziecka z pierwotnym defektem odporności komórkowej. Pol. Tyg. Lek. 1987, 27, 30:918-920. 10. Bleesing J. et al.: Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome. Ped. Clin. North Amer 2000, 47, 6:1-18. 11. Roos D. et a.: Mutations in the X-Linked and Autosomal Recessive Forms of Chronic Granuloamtious Disease. Blood, 1996. Vol. 87, No. 5, 16631681. 12. Leusen J.H.W. et al.: Four novel mutations in the gene encoding gp91-phox of human NADPH oxidase: consequences for oxidase assembly. Blood, 2000, 95:666-673. 13. Telatar M. et al.: Ataxia-Teleangiectasia: Identification and Detection of Founder – Effect Mutation in the ATM Gene in Ethnic Populations. A.J. Hum. Genet.,1998, 62:86-97. 14. J.A., Hiel C.M. Weemaes et al.: Nijmegen Breakage syndrome. Arch. Dis. Child. 2000, 82, 5:400-406. 15. Chrzanowska K. et al.: Linkage studies exclude the AT-V gene(s) from the translocation breakpoints in an AT-V patient”, Clin.Genet. 1997, 51:309-313.
Nowa Pediatria 1/2003
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria
Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 1/2003:

- reklama -