Czytelnia Medyczna » Nowa Pediatria » 1/2003 » Celiakia – choroba o podłożu autoimmunologicznym

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Bożena Cukrowska

Celiakia – choroba o podłożu autoimmunologicznym

Coeliac disease – a disorder with autoimmunological background

z Zakładu Patologii, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Bogdan M. Woźniewicz

Streszczenie
Coeliac disease is a persistent gluten intolerance occurring in genetic predisposed persons, in whom gluten intake leads to abnormal activation of gut immunological system. Abundant studies on immunopathogenesis of coeliac disease confirm the role of autoimmunological processes during the course of this disorder. Cooperation of HLA antigens class II, tissue transglutaminase and gliadin peptides induces autoreactive T lymhocytes. The activation of gliadin specific helper lymphocytes resulting in Th1 or Th2 cytokine production leads to villous atrophy in effector phase. It seems that autoantobodies against tissue transglutaminase could stop an activation of transforming growth factor-beta (TGF-beta), the cytokine, which play the role in oral tolerance by immunosuppression of T cell response.

Słowa kluczowe: autoaggression, coeliac disease, autoimmunological diseases, gliadin.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Badania czynnościowe układu oddechowego

Immunologia. Podstawowe zagadnienia i aktualności

Kuchnia alergików

Immunologiczna teoria choroby trzewnej

Typowe dla celiakii, zwanej również chorobą trzewną (CT) zmiany morfologiczne jelita cienkiego zostały po raz pierwszy opisane przez patomorfologa Samuela Gee w 1888 roku, jednak dopiero doniesienia holenderskiego lekarza Dickiego opublikowane w latach 50-tych, dokumentujące wpływ glutenu, tj. białka zawartego w ziarnach zbóż na powstawanie zaniku kosmków jelitowych u chorych na CT otworzyły erę badań nad patogenetycznymi mechanizmami CT (1). Lata 70. przyniosły tzw. teorię enzymatyczno-toksyczną CT, w której zakładano, że niedobór enterocytarnych enzymów doprowadza do powstania peptydów gliadynowych toksycznie działających na błonę śluzową jelita cienkiego (2, 3). Liczne badania nie potwierdziły tej teorii, a w latach 80-tych została ona zastąpiona teorią lektynową, zakładającą obecność w glutenie toksycznych lektyn, czyli polipeptydów reagujących z resztami cukrowymi obecnymi na powierzchni enterocytów (4, 5). Badania ostatniej dekady, pokazujące zwiększoną aktywność układu immunologicznego u pacjentów z CT doprowadziły do powstania immunologicznej teorii celiakii, zakładającej, że CT jest trwałą nietolerancją glutenu występującą u osób genetycznie predysponowanych, u których spożycie glutenu prowadzi do nieprawidłowego pobudzenia układu immunologicznego jelita (6). Efektem nieprawidłowej reakcji immunologicznej są zmiany morfologiczne obserwowane w badaniach histologicznych biopsji jelita cienkiego: zanik kosmków jelitowych, kompensacyjny przerost krypt oraz masywny naciek limfocytarny błony śluzowej jelita.

Procesy autoimmunologiczne w celiakii

Liczne badania nad immunopatogenezą CT sugerują udział zjawisk autoimmunologicznych w przebiegu tej choroby, w wyniku których dochodzi do aktywacji autoreaktywnych limfocytów T, indukujących odpowiedź humoralną doprowadzającą do nadmiernej produkcji autoprzeciwciał (7, 8). Celiakia posiada wiele cech (tab. 1), które pośrednio sugerują podłoże autoimmunizacyjne CT. Bezpośredni dowód potwierdzający udział komórkowych procesów autoagresywnych w patogenezie celiakii przyniosły doświadczalne modele CT u szczurów (9). Przeszczep limfocytów naciekających jelito cienkie (limfocytów śródnabłonkowych) izolowanych od osobników z rozwiniętą CT osobnikom zdrowym doprowadzał do zmian morfologicznych śluzówki, łącznie z zanikiem kosmków jelitowych. W 1997 roku opisano przypadek wystąpienia CT u biorcy po przeszczepie szpiku kostnego zawierającego autoagresywne limfocyty T dawcy chorującego na CT (10).

Tabela 1. Cechy celiakii typowe dla chorób o podłożu autoagresyjnym.

Predyspozycje genetyczne związane z HLA antygenem klasy II
Współwystępowanie z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi (cukrzyca typu I, choroba Hashimoto, toczeń układowy)
Naciek limfocytarny w organie docelowym (jelito cienkie)
Obecność autoreaktywnych limfocytów T
Nadmierna produkcja swoistych autoprzeciwciał
Morfologiczny obraz uszkodzenia śluzówki (zanik kosmków) typowy dla autoagresji komórkowej
Zidentyfikowany autoantygen – transglutaminaza tkankowa i kalretikulina
Pozytywna reakcja na leczenie immunosupresyjne

Aktywacja układu immunologicznego w przebiegu CT

Faza indukcji aktywacji układu immunologicznego u chorych na CT jest wynikiem współdziałania 3 podstawowych czynników: czynnika genetycznego (układ HLA), czynnika zewnętrznego (peptydy gliadynowe), czynnika wewnętrznego (enzymu transglutaminazy tkankowej (tTG)) (11). Predyspozycje genetyczne związane są z dziedziczeniem ściśle określonego haplotypu antygenów zgodności tkankowej klasy II: 95% chorych posiada antygeny HLA-DQ2, natomiast 5% antygeny HLA-DQ8 (12). Cząsteczki HLA klasy II obecne na powierzchni komórek dendrytycznych oraz makrofagów zlokalizowanych w blaszcze właściwej jelita cienkiego, tj. komórek mających zdolność wychwytu i „spracowania” antygenów, w tym peptydów gliadynowych, spełniają rolę receptorów prezentujących peptydy receptorom TCR alfa/beta znajdującym się na powierzchni limfocytów T. Reakcja ta przy współudziale cząsteczek kostymulujących indukuje swoiste klony CD4+ pomocniczych limfocytów T. Badania ostatnich lat udowodniły obecność swoistych gliadynowych klonów limfocytów T zarówno w blaszce właściwej jelita cienkiego, jak i we krwi obwodowej pacjentów z chorobą trzewną (13). Również doświadczenia in vitro potwierdzają aktywację CD4+ limfocytów T w biopsjach jelitowych pacjentów po inkubacji z peptydami gliadynowymi (14).

Ostatnio ustalono sekwencję aminokwasową najbardziej immunogennych peptydów gliadynowych reagujących z HLA-DQ2 oraz HLA-DQ8, czyli sekwencję odpowiedzialną za indukcję CT (15). Peptydy te charakteryzowały się obecnością glutaminy, aminokwasu stanowiącego substrat dla tTG, enzymu odpowiedzialnego za deaminację glutaminy w kwas glutaminowy. Na skutek deaminacji glutaminy położonej w ściśle określonej pozycji dochodzi do prawie 100-krotnego wzrostu powinowactwa peptydów gliadynowych do cząsteczek DQ2 lub DQ8 i silnej indukcji swoistych limfocytów T (16-18).

Podsumowując możemy założyć, że peptydy gliadynowe przenikające do blaszki właściwej jelita ulegają deaminacji pod wpływem tTG, a następnie są wychwytywane przez makrofagi i komórki dendrytyczne niosące na swej powierzchi cząsteczki HLA – DQ2 i DQ8, i prezentowane limfocytom T powodując ich swoistą aktywację (ryc. 1).

Ryc. 1. Schemat współdziałania peptydów gliadynowych, transglutaminazy tkankowej i antygenów HLA w indukcji swoistych limfocytów T.

Faza efektorowa – wpływ aktywowanych komórek na błonę śluzową jelita

Aktywacja pomocniczych limfocytów indukuje fazę efektorową, doprowadzającą do zaniku kosmków jelitowych (ryc. 2). Gliadynowoswoiste limfocyty T ulegają różnicowaniu w kierunku limfocytów Th1 produkujących interferon (IFN)-gamma, tj. cytokinę, która wydzielana w nadmiarze uszkadza strukturę błony śluzowej jelita (19). Badania biopsji jelita cienkiego chorych na CT wykazały ponad 1000-krotny wzrost poziomu IFNgamma już w kilka godzin po stymulacji peptydami gliadynowymi, natomiast podanie monoklonalnego przeciwciała przeciwko IFN-gamma chroniło błonę śluzową przed uszkodzeniem (20). Produkowany w nadmiarze IFN-gamma aktywuje różne populacje komórkowe: makrofagi migrujące do blaszki właściwej jelita oraz limfocyty cytotoksyczne CD8+ i limfocyty T niosące TCR receptor nie alfa/beta, lecz gama/delta, zasiedlające się pomiędzy enterocytami jako komórki śródnabłonkowe (21). Aktywowane makrofagi i cytotoksyczne limfocyty T produkują znaczne ilości cytokin prozapalnych (TNF-alfa i IFN-gamma, IL-1), które dodatkowo indukują destrukcję błony śluzowej.

Ryc. 2. Schemat działania limfocytów Th1 i Th2 w fazie efektorowej celiakii.

W blaszce właściwej jelita znajdują się również pomocnicze limfocyty T, różnicujące się w kierunku limfocytów Th2, tj. limfocytów produkujących interleukinę-4 (IL-4), IL-5 i IL-10 (22). Cytokiny nie uszkadzają wpływu błony śluzowej, ale aktywują limfocyty B zlokalizowane w blaszce właściwej do produkcji przeciwciał antygliadynowych (AGA) i autoprzeciwciał zarówno w klasie IgA jak i IgG.

AGA i autoprzeciwciała

Przez lata znane były trzy podstawowe przeciwciała obecne w surowicy chorych spożywających gluten: AGA, autoprzeciwciała reagujące z endomyzium przełyku małp i ludzkiej pępowiny (EMA) oraz autoprzeciwciała antyretikulinowe reagujące z włóknami retikulinowymi różnych organów np. nerki szczura (ARA) (23). W roku 1997 scharakteryzowano rodzaj białka stanowiącego autoantygen dla EMA. Udowodniono, że EMA reagują z tTG (24). W tym samym roku pokazano również, że AGA krzyżowo reagują z kalretikuliną, białkiem obecnym w enterocytach, mającym zdolność wiązania wapnia (25).

Pomimo faktu, że badanie poziomu AGA i autoprzeciwciał w surowicy pacjentów (z wyjątkiem przeciwciał przeciwko kalretikulinie, które są mało swoiste) stanowi podstawę rozpoznania CT, monitorowania pacjentów na diecie bezglutenowej oraz badań przesiewowych w grupach ryzyka (23, 26), ich rola w patogenezie CT nie jest do końca poznana (11, 22). Ostatnie doniesienia sugerują, że autoprzeciwciała skierowane przeciwko tTG mogą mieć wpływ na rozwój CT, oddziaływując na transformujący czynnik wzrostu (TGF-beta), tj. cytokinę odgrywającą podstawową rolę w tolerancji pokarmowej (27). TGF-beta produkowany w formie nieaktywnej, ulega uaktywnieniu pod wpływem tTG, której czynność biologiczna może zostać zahamowana na skutek działania EMA (28).

Autoagresja a tolerancja pokarmowa

Tolerancja pokarmowa definiowana jest jako brak systemowej odpowiedzi reakcji immunologicznej na antygeny pokarmowe i jest końcowym ogniwem aktywnego procesu immunologicznego, w wyniku którego dochodzi do indukcji supresorowych limfocytów T, lub/i anergii czy delecji swoistych komórek T (29). Wydaje się wielce prawdopodobne, że aktywacja swoistych gliadynowych klonów limfocytów Th1 i Th2 może być wynikiem załamania się toleracji na peptydy gliadynowe. Tę hipotezę potwierdza fakt, że nie wszyscy genetycznie obciążeni cząsteczkami DQ2 i DQ8 chorują na CT. U osób niewrażliwych na gliadynę dochodzi do indukcji tzw. supresorowych limfoctytów Th3 produkujących TGF-beta, cytokinę, która indukuje immunosupresję swoistych limfocytów Th1 i Th2 (30). U chorych na CT może dochodzić do zniesienia aktywnej supresji (chociaż żaden defekt do tej pory nie został udowodniony), natomiast wtórne zahamowanie funkcji supresorowych limfocytów Th3 prawdopodobnie może nastąpić na skutek działania EMA skierowanych przeciwko tTG (27).

Podsumowanie

Immunopatogenetyczne mechanizmy CT doprowadzają do aktywacji procesów autoimmunologicznych w trakcie przebiegu celiakii, co pozwala zaliczyć tę chorobę do schorzeń autoimmunologicznych swoistych narządowo. Wyjątkowość CT w grupie chrób autoimmunologicznych związana jest ze znajomością czynnika zewnętrznego, jakim są peptydy gliadynowe aktywującego autoreatywne reakcje, przez co CT może stać się modelową jednostką, pozwalającą na szeroką analizę procesów autoimmunologicznych związanych nie tylko z układem pokarmowym.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Immunologia

Krótkie wykłady Immunologia

Alergia Skuteczne metody leczenia

Piśmiennictwo

1. Dicke W. et al.: Coeliac disease. II. The presence in wheat of a factor having a deleterious effect in cases of coeliac disease. Acta Paediatr 1953, 42:34-42. 2. Towley R.: Celiac disease: an inborn error of metabolis. Am. J. Dig. Dis. 1973, 18:797-800. 3. Weiser M.M., Douglas A.P.: An alternative mechanism for gluten toxicity in coeliac disease. Lancet 1976, 1:567-569. 4. Bressi G. et al.: Lectin binding sites in the jejunal mucosa of patients with gluten sensitive enteropathy. Gut 1990, 31:482-483. 5. Ruhlmann J. et al.: Studies on the aetiology of coeliac disease: no evidence for lectin-like components in wheat gluten. Biochim Biophys Acta 1993, 1181:249-256. 6. Fergusson A.: New perpectives of the pathogenesis of the coeliac disease: evolution of a working clinical definition. J. Intern. Med. 1996, 240:315-318. 7. Lerner A. et al.: Celiac disease and autoimmunity. Isr. J. Med. Sci. 1996, 32:33-36. 8. O´Farelly C., Gallagher R.B.: Intestinal gluten sensitivity: Snapshots of an unusual autoimmune-like disease. Immunol. Today 1999, 13:474-476. 9. Stepankova R. et al.: Changes of jejunal mucosa after longterm feeding of germ-free rat with gluten. Scan. J. Gastroenterol. 1996, 31:551-557. 10. Bargetzi M.J. et al.: Celiac disease transmitted by allogenic non-T cell-depleted bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1997, 20:607-609. 11. Guandalini S., Gokhale R.: Update on immunologic basis of celiac disease. Curr. Op. Immunol. 2002, 18:95-100. 12. Sollid L.M., Thorsby E.: HLA susceptibility genes in celiac disease: genetic mapping and role in pathogenesis. Gastroenterology 1993, 105:910-922. 13. Molberg O. et al.: Gliadin-specific HLA DQ2-restricted T cells isolated from the small intestinal mucosa of celiac disease patients. Scan. J. Immunol. 1997, 46:103-108. 14. Nilsen E.M. et al.: Gluten induces an intestinal immunologic modifications upon in vitro gliadin challange in the small intestine of celiac patients. Gastroenterol. 1998, 115:551-563. 15. Arentz-Hansen E.H. et al.: Production of a panel of recombinant gliadins for the characterisation of T cell reactivity in coeliac disease. Gut 2000, 46:46-51. 16. Molberg O. et al.: Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. Nat. Med. 1998, 4:713-717. 17. Van der Val Z. et al.: Selective deamination by tissue transglutaminase strongly enhances gliadin-specific T cell reactivity. J. Immunol. 1998, 161:1585-1588. 18. Anderson R.P. et al.: In vivo antigen challenge in celiac disease identifies a single transglutaminase-modified peptide as the dominant A-gliadin T-cell epitope. Nat. Med. 2000, 6:337-342. 19. Nilsen E.M. et al.: (1995) Gluten specific, HLA-DQ restricted T cells from coeliac mucosa produce cytokines with Th1 or Th0 profile dominated by interferon. Gut 1995, 37:766-776. 20. Przemioslo R.T. et al.: Histological changes in small bowel mucosa induced by gliadin sensitive T lymphocytes can be blocked by anti-interferon antibody. Gut 1995, 36:874-879. 21. Maki M.: Coeliac disease. Lancet. 1997, 349:1755-1759. 22. Maki M.: The humoral immune system in celiac disease. Baillieres Clin. Gastroenterol. 1995, 9:231-249. 23. Lemer A. et al.: Immunological diagnosis of childhood coeliac disease:comparison between antigliadin, antireticulin and antiendomysial antibodies. Clin. Exp. Immunol. 1994, 95:78-82. 24. Dietrich W. et al.: Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat. Med. 1997, 3:797-801. 25. Tuckova L. et al.: Anti-gliadin antibodies in patients with celiac disease cross-react with enterocytes and human calreticulin. Clin. Immunol. Immunopathol. 1997, 85:289-296. 26. Zegadło-Mylik A. et al.: Determination of anti-calreticulin antibodies in sera of children with untreated celiac disease: comparison with anti-endomysial and anti-reticulin antibodies. Ann. Diag. Paediatr. Pathol. 2002, 3-4 (in press). 27. Haltunnen T., Maki M.: Serum immunoglobulin A from patients with celiac disease inhibits T84 intestinal crypt epithelial cell differentiation. Gastroenterology 1999, 116:566-572. 28. Kojima S. et al.: Requirement for transglutaminase in the activation of latent transforming growth factor in bovine endothelial cells. J. Cell. Biol. 1993, 121:439-448. 29. Weiner H.L.: (1997) Oral tolerance: immune mechanisms and treatment of autoimmune diseases. Immunol Today 18: 335-342. 30. Weiner H.L. et al.: Oral tolerance: cytokine milieu in the gut and modulation of tolerance by cytokines. Res. Immunol. 1997, 148:528-533.

Nowa Pediatria 1/2003
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 1/2003:

- reklama -

Strona główna | Reklama | Kontakt