© Borgis - Nowa Pediatria 1/2003, s. 58-61
Bożena Cukrowska
Celiakia – choroba o podłożu autoimmunologicznym
Coeliac disease – a disorder with autoimmunological background
z Zakładu Patologii, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Bogdan M. Woźniewicz
Streszczenie
Coeliac disease is a persistent gluten intolerance occurring in genetic predisposed persons, in whom gluten intake leads to abnormal activation of gut immunological system. Abundant studies on immunopathogenesis of coeliac disease confirm the role of autoimmunological processes during the course of this disorder. Cooperation of HLA antigens class II, tissue transglutaminase and gliadin peptides induces autoreactive T lymhocytes. The activation of gliadin specific helper lymphocytes resulting in Th1 or Th2 cytokine production leads to villous atrophy in effector phase. It seems that autoantobodies against tissue transglutaminase could stop an activation of transforming growth factor-beta (TGF-beta), the cytokine, which play the role in oral tolerance by immunosuppression of T cell response.
Immunologiczna teoria choroby trzewnej
Typowe dla celiakii, zwanej również chorobą trzewną (CT) zmiany morfologiczne jelita cienkiego zostały po raz pierwszy opisane przez patomorfologa Samuela Gee w 1888 roku, jednak dopiero doniesienia holenderskiego lekarza Dickiego opublikowane w latach 50-tych, dokumentujące wpływ glutenu, tj. białka zawartego w ziarnach zbóż na powstawanie zaniku kosmków jelitowych u chorych na CT otworzyły erę badań nad patogenetycznymi mechanizmami CT (1). Lata 70. przyniosły tzw. teorię enzymatyczno-toksyczną CT, w której zakładano, że niedobór enterocytarnych enzymów doprowadza do powstania peptydów gliadynowych toksycznie działających na błonę śluzową jelita cienkiego (2, 3). Liczne badania nie potwierdziły tej teorii, a w latach 80-tych została ona zastąpiona teorią lektynową, zakładającą obecność w glutenie toksycznych lektyn, czyli polipeptydów reagujących z resztami cukrowymi obecnymi na powierzchni enterocytów (4, 5). Badania ostatniej dekady, pokazujące zwiększoną aktywność układu immunologicznego u pacjentów z CT doprowadziły do powstania immunologicznej teorii celiakii, zakładającej, że CT jest trwałą nietolerancją glutenu występującą u osób genetycznie predysponowanych, u których spożycie glutenu prowadzi do nieprawidłowego pobudzenia układu immunologicznego jelita (6). Efektem nieprawidłowej reakcji immunologicznej są zmiany morfologiczne obserwowane w badaniach histologicznych biopsji jelita cienkiego: zanik kosmków jelitowych, kompensacyjny przerost krypt oraz masywny naciek limfocytarny błony śluzowej jelita.
Procesy autoimmunologiczne w celiakii
Liczne badania nad immunopatogenezą CT sugerują udział zjawisk autoimmunologicznych w przebiegu tej choroby, w wyniku których dochodzi do aktywacji autoreaktywnych limfocytów T, indukujących odpowiedź humoralną doprowadzającą do nadmiernej produkcji autoprzeciwciał (7, 8). Celiakia posiada wiele cech (tab. 1), które pośrednio sugerują podłoże autoimmunizacyjne CT. Bezpośredni dowód potwierdzający udział komórkowych procesów autoagresywnych w patogenezie celiakii przyniosły doświadczalne modele CT u szczurów (9). Przeszczep limfocytów naciekających jelito cienkie (limfocytów śródnabłonkowych) izolowanych od osobników z rozwiniętą CT osobnikom zdrowym doprowadzał do zmian morfologicznych śluzówki, łącznie z zanikiem kosmków jelitowych. W 1997 roku opisano przypadek wystąpienia CT u biorcy po przeszczepie szpiku kostnego zawierającego autoagresywne limfocyty T dawcy chorującego na CT (10).
Tabela 1. Cechy celiakii typowe dla chorób o podłożu autoagresyjnym.
Predyspozycje genetyczne związane z HLA antygenem klasy II
Współwystępowanie z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi (cukrzyca typu I, choroba Hashimoto, toczeń układowy)
Naciek limfocytarny w organie docelowym (jelito cienkie)
Obecność autoreaktywnych limfocytów T
Nadmierna produkcja swoistych autoprzeciwciał
Morfologiczny obraz uszkodzenia śluzówki (zanik kosmków) typowy dla autoagresji komórkowej
Zidentyfikowany autoantygen – transglutaminaza tkankowa i kalretikulina
Pozytywna reakcja na leczenie immunosupresyjne
|
Aktywacja układu immunologicznego w przebiegu CT
Faza indukcji aktywacji układu immunologicznego u chorych na CT jest wynikiem współdziałania 3 podstawowych czynników: czynnika genetycznego (układ HLA), czynnika zewnętrznego (peptydy gliadynowe), czynnika wewnętrznego (enzymu transglutaminazy tkankowej (tTG)) (11). Predyspozycje genetyczne związane są z dziedziczeniem ściśle określonego haplotypu antygenów zgodności tkankowej klasy II: 95% chorych posiada antygeny HLA-DQ2, natomiast 5% antygeny HLA-DQ8 (12). Cząsteczki HLA klasy II obecne na powierzchni komórek dendrytycznych oraz makrofagów zlokalizowanych w blaszcze właściwej jelita cienkiego, tj. komórek mających zdolność wychwytu i „spracowania” antygenów, w tym peptydów gliadynowych, spełniają rolę receptorów prezentujących peptydy receptorom TCR alfa/beta znajdującym się na powierzchni limfocytów T. Reakcja ta przy współudziale cząsteczek kostymulujących indukuje swoiste klony CD4+ pomocniczych limfocytów T. Badania ostatnich lat udowodniły obecność swoistych gliadynowych klonów limfocytów T zarówno w blaszce właściwej jelita cienkiego, jak i we krwi obwodowej pacjentów z chorobą trzewną (13). Również doświadczenia in vitro potwierdzają aktywację CD4+ limfocytów T w biopsjach jelitowych pacjentów po inkubacji z peptydami gliadynowymi (14).
Ostatnio ustalono sekwencję aminokwasową najbardziej immunogennych peptydów gliadynowych reagujących z HLA-DQ2 oraz HLA-DQ8, czyli sekwencję odpowiedzialną za indukcję CT (15). Peptydy te charakteryzowały się obecnością glutaminy, aminokwasu stanowiącego substrat dla tTG, enzymu odpowiedzialnego za deaminację glutaminy w kwas glutaminowy. Na skutek deaminacji glutaminy położonej w ściśle określonej pozycji dochodzi do prawie 100-krotnego wzrostu powinowactwa peptydów gliadynowych do cząsteczek DQ2 lub DQ8 i silnej indukcji swoistych limfocytów T (16-18).
Podsumowując możemy założyć, że peptydy gliadynowe przenikające do blaszki właściwej jelita ulegają deaminacji pod wpływem tTG, a następnie są wychwytywane przez makrofagi i komórki dendrytyczne niosące na swej powierzchi cząsteczki HLA – DQ2 i DQ8, i prezentowane limfocytom T powodując ich swoistą aktywację (ryc. 1).
Ryc. 1. Schemat współdziałania peptydów gliadynowych, transglutaminazy tkankowej i antygenów HLA w indukcji swoistych limfocytów T.
Faza efektorowa – wpływ aktywowanych komórek na błonę śluzową jelita
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Dicke W. et al.: Coeliac disease. II. The presence in wheat of a factor having a deleterious effect in cases of coeliac disease. Acta Paediatr 1953, 42:34-42. 2. Towley R.: Celiac disease: an inborn error of metabolis. Am. J. Dig. Dis. 1973, 18:797-800. 3. Weiser M.M., Douglas A.P.: An alternative mechanism for gluten toxicity in coeliac disease. Lancet 1976, 1:567-569. 4. Bressi G. et al.: Lectin binding sites in the jejunal mucosa of patients with gluten sensitive enteropathy. Gut 1990, 31:482-483. 5. Ruhlmann J. et al.: Studies on the aetiology of coeliac disease: no evidence for lectin-like components in wheat gluten. Biochim Biophys Acta 1993, 1181:249-256. 6. Fergusson A.: New perpectives of the pathogenesis of the coeliac disease: evolution of a working clinical definition. J. Intern. Med. 1996, 240:315-318. 7. Lerner A. et al.: Celiac disease and autoimmunity. Isr. J. Med. Sci. 1996, 32:33-36. 8. O´Farelly C., Gallagher R.B.: Intestinal gluten sensitivity: Snapshots of an unusual autoimmune-like disease. Immunol. Today 1999, 13:474-476. 9. Stepankova R. et al.: Changes of jejunal mucosa after longterm feeding of germ-free rat with gluten. Scan. J. Gastroenterol. 1996, 31:551-557. 10. Bargetzi M.J. et al.: Celiac disease transmitted by allogenic non-T cell-depleted bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1997, 20:607-609. 11. Guandalini S., Gokhale R.: Update on immunologic basis of celiac disease. Curr. Op. Immunol. 2002, 18:95-100. 12. Sollid L.M., Thorsby E.: HLA susceptibility genes in celiac disease: genetic mapping and role in pathogenesis. Gastroenterology 1993, 105:910-922. 13. Molberg O. et al.: Gliadin-specific HLA DQ2-restricted T cells isolated from the small intestinal mucosa of celiac disease patients. Scan. J. Immunol. 1997, 46:103-108. 14. Nilsen E.M. et al.: Gluten induces an intestinal immunologic modifications upon in vitro gliadin challange in the small intestine of celiac patients. Gastroenterol. 1998, 115:551-563. 15. Arentz-Hansen E.H. et al.: Production of a panel of recombinant gliadins for the characterisation of T cell reactivity in coeliac disease. Gut 2000, 46:46-51. 16. Molberg O. et al.: Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. Nat. Med. 1998, 4:713-717. 17. Van der Val Z. et al.: Selective deamination by tissue transglutaminase strongly enhances gliadin-specific T cell reactivity. J. Immunol. 1998, 161:1585-1588. 18. Anderson R.P. et al.: In vivo antigen challenge in celiac disease identifies a single transglutaminase-modified peptide as the dominant A-gliadin T-cell epitope. Nat. Med. 2000, 6:337-342. 19. Nilsen E.M. et al.: (1995) Gluten specific, HLA-DQ restricted T cells from coeliac mucosa produce cytokines with Th1 or Th0 profile dominated by interferon. Gut 1995, 37:766-776. 20. Przemioslo R.T. et al.: Histological changes in small bowel mucosa induced by gliadin sensitive T lymphocytes can be blocked by anti-interferon antibody. Gut 1995, 36:874-879. 21. Maki M.: Coeliac disease. Lancet. 1997, 349:1755-1759. 22. Maki M.: The humoral immune system in celiac disease. Baillieres Clin. Gastroenterol. 1995, 9:231-249. 23. Lemer A. et al.: Immunological diagnosis of childhood coeliac disease:comparison between antigliadin, antireticulin and antiendomysial antibodies. Clin. Exp. Immunol. 1994, 95:78-82. 24. Dietrich W. et al.: Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat. Med. 1997, 3:797-801. 25. Tuckova L. et al.: Anti-gliadin antibodies in patients with celiac disease cross-react with enterocytes and human calreticulin. Clin. Immunol. Immunopathol. 1997, 85:289-296. 26. Zegadło-Mylik A. et al.: Determination of anti-calreticulin antibodies in sera of children with untreated celiac disease: comparison with anti-endomysial and anti-reticulin antibodies. Ann. Diag. Paediatr. Pathol. 2002, 3-4 (in press). 27. Haltunnen T., Maki M.: Serum immunoglobulin A from patients with celiac disease inhibits T84 intestinal crypt epithelial cell differentiation. Gastroenterology 1999, 116:566-572. 28. Kojima S. et al.: Requirement for transglutaminase in the activation of latent transforming growth factor in bovine endothelial cells. J. Cell. Biol. 1993, 121:439-448. 29. Weiner H.L.: (1997) Oral tolerance: immune mechanisms and treatment of autoimmune diseases. Immunol Today 18: 335-342. 30. Weiner H.L. et al.: Oral tolerance: cytokine milieu in the gut and modulation of tolerance by cytokines. Res. Immunol. 1997, 148:528-533.
