Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Postępy Nauk Medycznych » 2-3/2002 » Nadciśnienie skurczowe izolowane – problemy diagnostyczne i terapeutyczne
- reklama -
Babuszka.pl
rosyjski online
z lektorem
Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2-3/2002, s. 146-153
Tomasz Grodzicki, Marcin Cwynar

Nadciśnienie skurczowe izolowane – problemy diagnostyczne i terapeutyczne

Isolated systolic hypertension – diagnostic and therapeutic problems
Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii
Collegium Medicum UJ w Krakowie
P-o. Kierownika Katedry: dr hab. med. Tomasz Grodzicki
Streszczenie
O tym jak bardzo fałszywe jest uznanie podwyższonego SBP za normę przekonują wyniki wieloletnich obserwacji epidemiologicznych m.in. z Framingham czy projektu MONICA, które wykazały liniową zależność pomiędzy ciśnieniem skurczowym a powikłaniami sercowo-naczyniowymi i niewydolnością nerek, nawet u chorych z prawidłowym ciśnieniem rozkurczowym. W rozwoju nadciśnienia izolowanego skurczowego w podeszłym wieku podstawowe znaczenie przypisuje się narastającej sztywności dużych naczyń tętniczych (aorty i jej rozgałęzień), upośledzonej wazodilatacji w odpowiedzi na stymulację receptorów b1- adrenergicznych, przy zachowanej reakcji na stymulację receptorów b, uszkodzeniu śródbłonka i związanym z wiekiem zmianom w nerkach. Należy mieć na uwadze, że podeszły wiek charakteryzuje się znaczną heterogennością wyników badań u poszczególnych osób, od wartości obniżonych, poprzez prawidłowe do wysokich, co szczególnie dotyczy sprawności serca, aktywności reninowej i stężenia noradrenaliny.
Wyniki dotychczas zakończonych badań wskazują, że lekami z wyboru w terapii chorych z nadciśnieniem skurczowym izolowanym są długo działające formy dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego, diuretyki i inhibitory enzymu konwertującego. Celem terapii winno być obniżenie ciśnienia skurczowego poniżej 160 mmHg, a po kilkumiesięcznej obserwacji poniżej 140 mmHg. Dokładny wywiad w kierunku zawrotów głowy, zasłabnięć, upadków, podobnie jak powtarzana w trakcie każdej z wizyt próba ortostatyczna mogą być pomocne w uchronieniu pacjenta przed nadmiernymi spadkami ciśnienia. Pomiary domowe, zapewniając lepszą współpracę z chorym i rodziną, pozwalają ponadto na ocenę efektu białego fartucha, zjawiska bardzo częstego szczególnie wśród starszych kobiet z ISH.
Summary
The result of longitudinal epidemiological observations such as The Framingham Heart Study or MONICA Study demonstrated that isolated systolic hypertension cannot be treated as benign finding. Increased stiffness of large arteries, decreased baroreceptor function and impaired vasodilatation due to beta-receptor dysfunction are the main reasons of elevation in systolic blood pressure. The results of therapeutic double blind trials (SHEP, SYST-Eur, SYST-China demonstrated the benefits of active treatment such as reductions in risk of stroke, cardiovascular mortality, myocardial infraction and dementia. Therefore, recently published guidelines recommend to actively lower blood pressure in subject with ISH below the value of 160/90 mmHg and if well tolerated to level <140/90 mmHg. Long acting dihydropiridine calcium antagonists, diuretics and ACE inhibitors should be preferred as first line agents. In most cases the combination therapy is required. The careful clinical assessment including orthostatic response is recommended at each visit. Home blood pressure measurements can be of help in improving patients´ compliance and diagnosis subjects with white-coat hypertension.
ZACHOWANIE CIŚNIENIA Z WIEKIEM
Obserwacje prospektywne, prowadzone w krajach ekonomicznie rozwiniętych i rozwijających się, wskazują na wzrost ciśnienia (BP) wraz z wiekiem. Ciśnienie skurczowe (SBP) i rozkurczowe (DBP) rosną u obu płci do około 60 roku życia. W późniejszych latach DBP zaczyna wykazywać tendencję spadkową, przy stałym wzroście SBP. Stąd ciśnienie tętnicze u osób starszych charakteryzuje się dużym ciśnieniem tętna (PP). Z badań przekrojowych wynika, że młodzi mężczyźni mają zazwyczaj wyższe ciśnienie tętnicze niż kobiety w tym samym wieku, ale późniejszy wzrost ciśnienia z wiekiem jest bardziej nasilony wśród kobiet, co powoduje, że około 60 roku życia kobiety mają zazwyczaj nieco wyższe ciśnienie niż mężczyźni (13).
Wśród czynników sprzyjających rozwojowi nadciśnienia wraz z wiekiem, związanych z postępem ekonomicznym, największe znacznie mają spożycie soli kuchennej, otyłość, zmniejszona aktywność fizyczna oraz nadmierne spożycie alkoholu. Niezależnie od wyników Rotterdam Study (20), opublikowana niedawno metaanaliza Alam´a i Jonson´a oceniająca wpływ przewlekłego spożywania soli na ciśnienie tętnicze, która objęła 11 randomizowanych kontrolowanych badań przeprowadzonych u osób po 50 rż., wykazała, że dieta wysokosodowa zwiększała ciśnienie średnio o 5,58/3,5 mmHg, zależność ta była znacząca dla SBP, lecz nie dla DBP (1). Nadwaga i otyłość są jednym z najpowszechniej występujących czynników środowiskowych skojarzonych z rozwojem nadciśnienia. W badaniach Framingham u 70% mężczyzn i 61 % kobiet nadciśnienie było bezpośrednio przypisywane otyłości, ze średnim wzrostem ciśnienia skurczowego o 4,5 mmHg na każde 5 kg nadwagi (24). W badaniach WHO MONICA Project, dostosowany do wieku BMI korelował z wysokością SBP, odpowiadając za 14% zmienności SBP u mężczyzn i 32% u kobiet. Również wśród osób po 70 rż., ocenianych w badaniach własnych, ciężar ciała i BMI korelowały dodatnio z wysokością ciśnienia skurczowego i rozkurczowego jedynie u kobiet a nie u mężczyzn (16).
Proces starzenia pogarsza sprawność fizyczną często powodując zupełne zniedołężnienie, a mało aktywny czy siedzący tryb życia ma być częściowo odpowiedzialny za wzrost ciśnienia tętniczego, zwiększając 1,5-krotnie ryzyko pojawienia się nadciśnienia tętniczego. Osoby normotensyjne o niskiej wydolności fizycznej (ocenianej testem wysiłkowym) w porównaniu z grupą o większej wydolności, wykazują 52% wzrost ryzyka wystąpienia nadciśnienia w następnych latach.
CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA ISH I ROZPOZNAWANIE
Badania NHANES są najbardziej reprezentatywnym dla populacji amerykańskiej programem w zakresie oceny częstości występowania nadciśnienia. Ostatnia z faz tego projektu tj. NHANES III ujawniła, że nadciśnienie skurczowe izolowane stanowi przeszło połowę (65%) nieleczonego lub niewystarczająco kontrolowanego nadciśnienia, a w populacji osób po 50 roku życia pacjenci ci stanowili około 80% chorych z nadciśnieniem (38). Tak więc, nadciśnienie skurczowe izolowane pozostaje najistotniejszym problemem w rozpoznawaniu i terapii nadciśnienia. W znacznym stopniu jest to wynikiem ciągle pokutującego przesądu, że wartości ciśnienia w przedziale 140-160 są łagodnym objawem starzenia i mogą być uznane jako akceptowane u osób starszych. W konsekwencji, aby osiągnąć rekomendowany aktualnie cel tj. SBP <140 mmHg osoby starsze w Stanach Zjednoczonych wymagają większej redukcji ciśnienia w porównaniu z młodymi.
Tak wysoka częstość występowania nadciśnienia skurczowego w populacji amerykańskiej nie odbiega w sposób bardzo wyraźny od wyników badań epidemiologicznych prowadzonych w Polsce. W badaniach Kąkola i wsp. ISH było najczęstszą formą nadciśnienia i występowało u około 55% chorych w starszym wieku (23). Również wyniki ostatnio zakończonego programu WISHE, koordynowanego w Polsce przez prof. S. Rywika wykazują, że wśród chorych z nadciśnieniem w średnim wieku, zgłaszających się do lekarza pierwszego kontaktu, ISH występuje u przeszło 1/3 pacjentów (30).
Rozpoznanie nadciśnienia jako stanu chorobowego opiera się na wielokrotnych, pośrednich pomiarach ciśnienia. Pomiar ciśnienia tętniczego, choć pozornie bardzo prosty, u osób starszych może nastręczać nieoczekiwane problemy. Zasadniczym jest znaczna zmienność ciśnienia obserwowana u osób starszych z ISH, wynikająca z upośledzenia mechanizmów stabilizujących ciśnienie tętnicze (17). Badania wykorzystujące zarówno pomiar tradycyjny jak i 24-godzinne monitorowanie ciśnienia (ABPM) jednoznacznie wykazują, że wraz z wiekiem rosną wahania ciśnienia, częściej występują spadki ortostatyczne i poposiłkowe oraz reakcja białego fartucha. W obserwacji Ferrary i wsp. ortostatyczne spadki ciśnienia o więcej niż 20 mmHg stwierdzano u 25% badanych (9). W badaniach własnych, analiza poposiłkowych spadków ciśnienia (ABPM) u 530 osób z izolowanym nadciśnieniem skurczowym wykazała, że u 24,1% badanych spadek ciśnienia skurczowego przekraczał 16 mmHg, a u 1,1% – 40 mmHg (14). Stąd, w wytycznych postępowania przy nadciśnieniu, zalecane jest u osób starszych rutynowe wykonywanie pomiarów ciśnienia w pozycji stojącej, zaś w wypadku podejrzenia nadciśnienia białego fartucha - wykonywanie ABPM oraz wykorzystywanie pomiarów przeprowadzanych w warunkach domowych, przez samego leczonego względnie jego opiekunów (12,19,37,38).
ZAGROŻENIA ZWIĄZANE Z OBECNOŚCIĄ NADCIŚNIENIA IZOLOWANEGO SKURCZOWEGO
O tym jak bardzo fałszywe jest uznanie podwyższonego SBP za normę przekonują wyniki wieloletnich obserwacji epidemiologicznych (7, 24, 25). W jednym z ostatnio opublikowanych opracowań badania Pol-Monica Broda wykazała, że w populacji Warszawy nadciśnienie izolowane skurczowe stanowi 35% przypadków nadciśnienia wśród starszych (55-64 lat) mężczyzn i 44% wśród kobiet, a w długoterminowej obserwacji ta forma nadciśnienia jest znacznie silniejszym wskaźnikiem przyszłych powikłań sercowo-naczyniowych niż izolowane nadciśnienie rozkurczowe (7). Uznawane za klasyczne, spośród obserwacji prospektywnych, badania Framingham, jako pierwsze potwierdziły znaczenie prognostyczne podwyższonego ciśnienia tętniczego również w populacji ludzi starych między 65 a 94 rż. w stosunku do młodszych (35-64 lat), przy czym kobiety miały znacząco niższe ryzyko sercowo-naczyniowe niż mężczyźni o porównywalnych wartościach ciśnienia i wieku (24). Dziesięcioletnia obserwacja ponad 3,8 tys. osób powyżej 65 rż. prowadzona w ramach włoskiego programu SPAA, jednoznacznie wykazała, że zarówno całkowite jak i sercowo-naczyniowe ryzyko zgonu zależy znacząco wyłącznie od wysokości ciśnienia skurczowego (2). Wyniki były podobne u obu płci, przed i po 75 rż., nie zależały od chorób towarzyszących czy stosowanego leczenia.
Wzrost SBP jest zazwyczaj skojarzony z podwyższonym ciśnieniem tętna (PP). Obecnie uważa się, że wyż-sze wartości PP mogą stanowić dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego. Ocena ryzyka populacji Framingham wykazała, że dla każdego poziomu SBP >130 mmHg, osoby z wyższym PP (niższym DBP) miały zdecydowanie wyższe ryzyko choroby wieńcowej, niż te u których mimo PP > 50 mmHg wzrost SBP i DBP był równoległy (10). W innej obserwacji wysokość ciśnienia tętna > 63 mmHg kojarzyła się ze znacząco większą częstością występowania powikłań sercowo-naczyniowych. Hypertension Detection and Follow-up Program wykazał ponadto, że ciśnienie tętna jest znaczącym czynnikiem ryzyka śmiertelności ogólnej. Kolejne prospektywne obserwacje potwierdziły, że pulsacyjna składowa ciśnienia koreluje znacząco ze zmianami sercowymi, szczególnie ze stopniem przerostu mięśnia sercowego, będąc równocześnie niezależnym czynnikiem ryzyka śmiertelności sercowej (26).
Wzrost ryzyka obserwowany wraz ze wzrostem SBP, DBP i PP nie jest już tak jednoznaczny u osób po 80 rż. W badaniach fińskich z 1990 r. najniższą śmiertelność obserwowano u 84-88-letnich osób z ciśnieniami rzędu 140-169/70-99 mmHg (21). Podobne rezultaty uzyskali niedawno Boshuizen i wsp., którzy lepsze przeżycie osób w wieku 85 lat i starszych stwierdzali u tych z wyższymi wyjściowo ciśnieniami (6). Uważa się, że niskie ciśnienie w późnej starości może być wynikiem ciężkich schorzeń (nowotwory, niewydolność krążenia, wyniszczenie), które bardzo istotnie wpływają na rokowanie.
PATOFIZJOLOGIA
Zasadniczą przyczyną rozwoju ISH są zmiany dużych naczyń tętniczych (22, 31). W procesie starzenia w tętnicach następują zmiany, których następstwem jest usztywnienie ich ścian ze spadkiem rozciągliwości i podatności. Proces ten dotyczy całego łożyska naczyniowego, ale najsilniej wyrażony jest w tętnicach elastycznych. Ściany tętnic ulegają pogrubieniu, zwiększa się średnica, przy czym w tętnicach centralnych dominuje poszerzenie światła, a w obwodowych pogrubienie ściany, stąd stosunek grubości ściany do światła naczynia różni się w różnych obszarach. Średni wewnętrzny promień aorty wstępującej mierzony w okresie skurczu, wzrasta u ludzi pomiędzy 20 a 60 rż. o ok. 9% w ciągu dekady. Poszerzenie światła ma ograniczać zmniejszenie podatności, jednak zgodnie z prawem Laplace´a, prowadzi do wzrostu napięcia w ścianie tętnic (28).
Związane z wiekiem zmiany błony środkowej polegają na pogrubieniu warstwy mięśniowej oraz zmianach ilościowych i strukturalnych włókien elastyny i kolagenu (tab. 1) Komórki mięśni gładkich naczyń charakteryzują się wyższą u starych, w porównaniu z młodymi, aktywnością proliferacyjną. Większość miocytów cechuje tetra- lub oktaploidia i zwiększona zawartość białek. Zmienia się skład substancji śródmiąższowej ze zwiększeniem ilości siarczanu dermatanu i heparanu, a obniżeniem hialuronianu i chondroityny. Podstawowe znaczenie ma jednak starzenie się włókien elastyny, ze zwiększeniem zawartości bardziej polarnych aminokwasów, zmniejszeniem ilości glikoprotein oraz odkładaniem soli wapnia. Zmiany te są następstwem zużycia w czasie cyklicznie powtarzanych naprężeń podczas każdego wyrzutu krwi z serca (poszerzenie o ok. 10% światła aorty i innych dużych tętnic sprężystych). Mimo że elastyna charakteryzuje się dużą wytrzymałością, to po około 25-30 latach życia, zaczyna wykazywać cechy degeneracji (31).
Tabela 1. Zmiany w ścianie tętniczej, związane z procesem starzenia, prowadzące do pogorszenia podatności tętnic i wzrostu oporu obwodowego.
Typ zmian Lokalizacja Rodzaj
morfologiczne błona środkowa? pogrubienie warstwy mięśniowej
? zmiana składu substancji śródmiąższowej
? degeneracja i zmniejszenie ilości elastyny i wzrost ilości kolagenu
błona wewnętrzna? pogrubienie warstwy podśródbłonkowej
śródbłonek? zmiany wielkości i kształtu komórek
? zmniejszenie uporządkowania i przylegania komórek
czynnościowe śródbłonek? spadek produkcji NO i innych substancji wazodilatacyjnych
? wzrost wydzielania endoteliny i innych substancji o działaniu wazokonstrykcyjnym
komórki mięśni gładkichspadek wrażliwości receptora b-adrenergicznego
Kolagen jest 100 razy sztywniejszy od elastyny, ale również podlega zmianom w procesie starzenia. Obserwuje się zmniejszenie stopnia skręcenia łańcuchów, ich efektywnej długości oraz zwiększenie ilości wiązań krzyżowych, co w efekcie wiąże się z usztywnieniem, pogorszeniem rozpuszczalności i zwiększeniem wrażliwości na trawienie enzymatyczne. Ponadto w reakcji na podwyższone napięcie mechaniczne, komórki mięśniówki gładkiej zwiększają syntezę jego włókien i ilość kolagenu w ścianie wzrasta (głównie typ I, III, IV i V) (27, 33).
Błona wewnętrzna ulega pogrubieniu, szczególnie podśródbłonkowo, w sąsiedztwie blaszki sprężystej wewnętrznej. Zmianom ulegają również komórki śródbłonka naczyniowego. Stają się bardziej różnorodne pod względem wielkości i kształtu, zmienia się też ich uporządkowane ułożenie i wzajemne przyleganie, czego następstwem może być wzrost przepuszczalności, zaburzenie laminarnego przepływu krwi oraz zwiększenie ilości miejsc gromadzenia lipidów. Pogarsza się też funkcja śródbłonka: obserwuje się zmniejszenie podstawowego i indukowanego uwalniania tlenku azotu (NO), a zwiększenie wydzielania endoteliny 1 i innych śródbłonkowych peptydów wazokonstrykcyjnych, co łącznie ze słabszą wrażliwością receptorów beta-adrenergicznych, przy niezmienionej funkcji receptorów alfa, warunkuje zwiększenie czynnościowej komponenty upośledzenia podatności naczyniowej (28, 31).
Zmiany strukturalne w ścianie naczyniowej oraz zwiększenie napięcia mięśniówki gładkiej pod wpływem czynników wazokonstrykcyjnych, jeśli lokalizują się w tętniczkach oporowych, prowadzą do wzrostu oporu obwodowego, zaś przy zmianach silniej wyrażonych w dużych tętnicach o charakterze elastycznym, warunkują znaczne zmniejszenie ich podatności.
Aorta piersiowa odpowiada za blisko połowę pojemności buforującej układu tętniczego. Większość energii skurczu lewej komory jest krótkotrwale magazynowana w postaci napięcia ściany aorty, a jej sprężyste „odprężenie” w okresie rozkurczu utrzymuje przepływ krwi ku obwodowi. Własności sprężyste aorty są istotne dla zminimalizowania obciążenia lewej komory i przeciwdziałania wzrostowi ciśnienia krwi w okresie skurczu. Do ok. 60 rż. zdolność buforująca aorty (funkcja powietrzni) nie jest istotnie upośledzona, jednak w miarę usztywnienia ściany i stopniowego ubytku włókien sprężystych, zmniejsza się udział aorty w podtrzymywaniu przepływu krwi ku obwodowi. Efektem usztywnienia i spadku podatności dużych tętnic pojemnościowych jest wyraźny wzrost wraz z wiekiem prędkości fali tętna (PWV) i wcześniejsze pojawianie się fal odbitych z obwodu (18). Podczas skurczu, ciśnienie w tętnicy głównej wzrasta, aż do uzyskania szczytowej szybkości przepływu, zależnej od sprawności lewej komory serca i od stopnia usztywnienia aorty wstępującej. Przy określonej wydolności mięśnia sercowego, maksymalne ciśnienie skurczowe jest tym wyższe im sztywniejsza jest ściana tętnicy. Ponieważ szybkość fali tętna aortalnego jest większa u osób starych, fale ciśnienia odbite od struktur obwodowych powracają do serca szybciej, jeszcze w okresie skurczu, co warunkuje dodatkowe podwyższenie wartości SBP. Po zamknięciu zastawek aortalnych, ciśnienie tętnicze spada stopniowo w miarę jak krew odpływa na obwód, a minimalne ciśnienie w aorcie zależy od czasu trwania rozkurczu oraz szybkości odpływu krwi, na którą z kolei wpływa opór obwodowy i właściwości lepkosprężyste tętnic. Przy ustalonej wartości oporu obwodowego wielkość rozkurczowego spadku ciśnienia będzie tym większa im sztywniejsze będą duże naczynia tętnicze. Tak więc, zwiększona sztywność naczyń tętniczych warunkuje zarówno wzrost ciśnienia skurczowego jak i obniżenie ciśnienia rozkurczowego oraz prowadzi do zwiększenia częstości występowania izolowanego nadciśnienia skurczowego.
Podsumowując, w rozwoju nadciśnienia izolowanego skurczowego w podeszłym wieku, podstawowe znaczenie przypisuje się narastającej sztywności dużych naczyń tętniczych (aorty i jej rozgałęzień), upośledzonej wazodilatacji w odpowiedzi na stymulację receptorów b1- adrenergicznych przy zachowanej reakcji na stymulację receptorów a, uszkodzeniu śródbłonka i związanym z wiekiem zmianom w nerkach. Należy mieć na uwadze, że podeszły wiek charakteryzuje się znaczną heterogennością wyników badań u poszczególnych osób, od wartości obniżonych, poprzez prawidłowe do wysokich, co szczególnie dotyczy sprawności serca, aktywności reninowej i stężenia noradrenaliny.
TERAPIA
Skuteczność leczenia nadciśnienia w wieku podeszłym jest ciągle niezadowalająca. W badaniach amerykańskich NHANES III, w grupie powyżej 65 roku życia nie wiedziało o chorobie 21% osób, leczyło się 67%, a dobrze kontrolowane ciśnienie stwierdzono u 42%. Z badań europejskich, jedynie program STEPHY przeprowadzony w Bawarii dotyczył wyłącznie populacji geriatrycznej powyżej 65 roku życia (39). W badaniach tych wykazano podobną, jak w wynikach NHANES, świadomość choroby – 66%, leczono tylko 54% osób z nadciśnieniem, a zadowalającą kontrolę uzyskiwano jedynie u 22%. Wyniki badań krakowskich okazały się niestety gorsze, nie tylko od danych amerykańskich, ale także od tych uzyskanych w Niemczech. W populacji starszych mieszkańców Krakowa z nadciśnieniem 69% nie stosowało żadnej terapii. Spośród leczonych 113 osób (31% wszystkich osób z nadciśnieniem), tylko u 24 (7%) pacjentów stwierdzono wartości ciśnienia <160/95 mmHg (15). Ostatnio prezentowane badania populacji Polski prowadzone przez zespół Krupy-Wojciechowskiej wykazały, że jedynie 9% mężczyzn i 14% kobiet w wieku powyżej 60 lat ma dobrze kontrolowane nadciśnienie (23).
Wyniki badań z placebo
W ciągu ostatnich dziesięciu lat opublikowano wyniki 3 dużych badań klinicznych, w których u chorych z izolowanym nadciśnieniem skurczowym porównywano terapię opartą o lek aktywny z leczeniem opartym o podawanie placebo.
Program SHEP, którego główne wyniki opublikowano w 1991 roku, włączył 4763 chorych w wieku powyżej 60 roku życia z ciśnieniem skurczowym na poziomie co najmniej 160 mm Hg i ciśnieniem rozkurczowym poniżej 90 mmHg (32). Terapia oparta o diuretyk tiazydowy chlortalidon (12,5-25 mg/d) w ciągu 4,5 lat (średni czas obserwacji) zmniejszyła zachorowalność na udary mózgu o 36% (95%CI 50-18%, p<0,001), a występowanie wszystkich połączonych sercowo-naczyniowych punktów końcowych o 32% (95%CI 42-21%). Całkowita śmiertelność jednakże nie była w statystycznie istotnym stopniu zredukowana.
Syst-Eur – w 1997 roku opublikowano wyniki badania Syst-Eur (Nadciśnienie Skurczowe w Europie), które potwierdziły, tym razem w populacji europejskiej i podczas leczenia opartego o dihydropirydynowy bloker kanału wapniowego (nitrendipina 10-40 mg/d), rezultaty badania SHEP (34). U 4695 pacjentów w wieku podeszłym, z izolowanym nadciśnieniem skurczowym, aktywne leczenie prowadzone przez 2 lata (mediana) zredukowało występowanie udarów mózgu o 42% (p=0,003) a połączonych punktów końcowych sercowo-naczyniowych o 31%. Zaobserwowano również granicznie istotny (p=0,07) trend w kierunku zmniejszenia śmiertelności sercowo-naczyniowej. W odróżnieniu od wyników SHEP, gdzie efekt leczenia był porównywalny u chorych z cukrzycą i bez tego schorzenia, w badaniu Syst-Eur efekt leczenia okazał się szczególnie silnie zaznaczony u chorych z cukrzycą (35). Ryzyko całkowitej śmiertelności zmniejszyło się u tych pacjentów w trakcie aktywnej terapii o 55%, śmiertelności sercowo-naczyniowej o 76%, połączonych sercowo-naczyniowych punktów końcowych o 69%, udaru o 73%.
Syst-China – przeprowadzone w populacji chińskiej i prowadzone w oparciu o podobny jak w Syst-Eur protokół badanie Syst-China (29), w którym 2394 chorych z izolowanym nadciśnieniem skurczowym w wieku podeszłym obserwowano przez 2 lata (mediana), potwierdziło znaczną redukcję zachorowalności i śmiertelności w grupie leczonej aktywnie (lek pierwszego rzutu – nitrendypina) (istotna statystycznie redukcja odpowiednio: udaru o 38%; całkowitej śmiertelności o 39%; śmiertelności sercowo-naczyniowej o 39%; połączonych sercowo-naczyniowych punktów końcowych o 37%).
Opublikowana ostatnio metaanaliza (36) połączyła dane chorych w wieku powyżej 60 lat z izolowanym nadciśnieniem skurczowym, którzy włączeni byli do jednego z siedmiu kontrolowanych badań klinicznych (SHEP, Syst-Eur, Syst-China, EWPHE, HEP, STOP1, MRC1, MRC2). U 15693 chorych obserwowanych przez 3,8 lat (mediana) ciśnienie skurczowe było silnym czynnikiem ryzyka całkowitej śmiertelności, śmiertelności sercowonaczyniowej, połączonych sercowo-naczyniowych punktów końcowych oraz udaru mózgu. Aktywne leczenie zredukowało całkowitą śmiertelność o 13% (p=0,02), śmiertelność sercowo-naczyniową o 18% (p=0,01), połączone sercowo-naczyniowe punkty końcowe o 26% (p<0,0001), udary o 30% (p<0,0001) oraz epizody wieńcowe o 23% (p=0,001). W analizie tej ciśnienie pulsu było istotnym czynnikiem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Ponadto, efekt terapii przeciwnadciśnieniowej był silniej zaznaczony u osób z ciśnieniem skurczowym powyżej 180 mmHg, z uprzednio występującymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi, u mężczyzn i chorych niepalących. Analizując redukcję ryzyka w liczbach bezwzględnych zaobserwowano, że aby zapobiec jednemu zgonowi z jakiejkolwiek przyczyny, należy przez 5 lat leczyć 119 osób z ciśnieniem pulsu poniżej 90 mm Hg (mediana) a jedynie 63 osoby z ciśnieniem pulsu powyżej tej wartości.
Wytyczne leczenia ISH
W latach 1997-2000 zostały opublikowane zalecenia dotyczące postępowania w nadciśnieniu tętniczym – VI Raport Narodowego Instytutu Zdrowia oraz Instytutu Serca, Płuc i Krwi Stanów Zjednoczonych, Wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia i Międzynarodowego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego oraz Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (19, 37, 38). Wszystkie te dokumenty zawierają zalecenia dotyczące prewencji, wykrywania, oceny i leczenia nadciśnienia tętniczego również wśród osób w wieku podeszłym i stanowią kontynuację opracowywanych w poprzednich latach zaleceń. W związku z faktem, że u ponad 60% starszych osób stwierdza się podwyższone ciśnienie tętnicze, problem zahamowania zjawiska wzrostu ciśnienia wraz z wiekiem oraz zmniejszenie zagrożeń związanych z nadciśnieniem skurczowym izolowanym zostały uznane przez autorów tych dokumentów jako jedne z podstawowych wyzwań stojących przed instytucjami zajmującymi się problematyką nadciśnienia. W zaleceniach tych zwraca się uwagę, że u ludzi starych ciśnienie skurczowe jest lepszym wskaźnikiem przyszłych powikłań sercowo-naczyniowych niż ciśnienie rozkurczowe, zaś najlepszym markerem rokowniczym może okazać się zwiększone ciśnienie tętna (różnica pomiędzy ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym). Autorzy wymienionych wytycznych uważają, że wzrost ciśnienia wraz z wiekiem nie powinien być uznawany za nieuchronną konsekwencję starzenia a modyfikacja stylu życia również w wieku podeszłym winna być podjęta wcześnie tzn. u osób z ciśnieniem „wysokim normalnym” tj. 130-139/85-89 mmHg. Obok innych metod, za szczególnie wartościowe w wieku podeszłym uważa się konieczność redukcji spożycia sodu i redukcję wagi u osób otyłych lub z nadwagą.
Klasyfikacja nadciśnienia tętniczego przedstawiona w wymienionych wytycznych nie wyodrębnia specjalnych norm ciśnienia dla osób starych. Tak więc, nawet u tych, które ukończyły 65 rok życia, jeśli średnia wartość 2 pomiarów ciśnienia w trakcie co najmniej 2 wizyt przekracza 139/89 mmHg, należy rozpoznawać nadciśnienie tętnicze, zaś izolowane nadciśnienie skurczowe gdy średnie wartości ciśnienia skurczowego przekraczają 139 mmHg, natomiast rozkurczowego są mniejsze niż 90 mmHg.
W nowych wytycznych podkreśla się, że decyzja o obniżeniu nadmiernie wysokiego ciśnienia krwi u danego pacjenta nie powinna wynikać wyłącznie z poziomu ciśnienia, ale z oceny całkowitego (globalnego) ryzyka sercowo-naczyniowego. Wprowadzony został nowy podział pacjentów z nadciśnieniem na grupy ryzyka w zależności nie tylko od wysokości ciśnienia, lecz również obecności innych czynników ryzyka, uszkodzeń narządowych i chorób współistniejących. Należy w tym miejscu podkreślić, że wg VI raportu JNC wiek> 60 lat (wg WHO/ISH i PTNT dla kobiety powyżej 65 lat, mężczyźni powyżej 55 lat) został uznany za główny czynnik ryzyka i w związku z tym starszy pacjent nie znajdzie się w grupie niskiego ryzyka (nawet jeśli nie ma powikłań narządowych czy chorób układu krążenia), ale zawsze powinien zostać zaklasyfikowany do grupy o podwyższonym (średnim, wysokim bądź bardzo wysokim) ryzyku. W praktyce oznacza to, że u pacjentów starszych leczenie powinno być rozpoczynane wcześniej niż u osób młodszych o tej samej liczbie czynników ryzyka i powikłań nadciśnienia.
Docelowe wartości ciśnienia
W obowiązujących zaleceniach jednoznacznie rekomenduje się uzyskanie docelowych wartości ciśnienia poniżej 140/90 mmHg podkreślając, że w dotychczasowych kontrolowanych badaniach im bardziej ciśnienie zbliżało się do wartości prawidłowych tym większa była redukcja powikłań. Tym niemniej, zwrócono uwagę, że wyniki dużych programów dotyczyły pacjentów wyselekcjonowanych. W związku z tym warto w tym miejscu przypomnieć wytyczne PTNT, które rekomendują obniżenie ciśnienia w pierwszym etapie poniżej wartości 160/90 mmHg, a następnie jeśli wartości te są dobrze tolerowane, kolejnym celem winno być obniżenie ciśnienia poniżej granicy 140/80 mmHg (37). Choć z punktu widzenia ryzyka udaru mózgu i ochrony nerek wartości te są optymalne to należy, szczególnie u osób w wieku podeszłym, uwzględnić ryzyko powikłań tak agresywnej interwencji w postaci nadmiernych spadków ciśnienia, prowadzących do upadków oraz upośledzenia przepływu przez krytycznie zwężone naczynia wieńcowe i mózgowe. Naszym zdaniem zalecenia towarzystw naukowych stanowią „złoty środek”, uwzględniający zarówno korzyści jak i niebezpieczeństwa terapii hypotensyjnej.
Nadal brak jest jednak potwierdzonych danych, że leczenie pacjentów z nadciśnieniem skurczowym izolowanym w stopniu I (SBP 140-159mmHg i DBP<90 mmHg), którzy pozostają w grupie zwiększonego ryzyka, przynosi odległe korzyści.
Podstawowe zasady farmakoterapii
Najnowsze zalecenia WHO/ISH i PTNT dotyczące terapii nadciśnienia dopuszczają stosowanie w ramach monoterapii w I rzucie sześć grup leków hipotensyjnych, do których należą: diuretyki, beta-blokery, alfa-blokery, inhibitory konwertazy, antagoniści wapnia, antagoniści receptorów dla angiotensyny II. Równocześnie autorzy tych dokumentów zwracają uwagę, że możliwe jest stosowanie leków z innych klas np. agonistów receptora imidazolowego lub stałych kombinacji małych dawek leków hipotensyjnych.
W odmiennym niż u osób młodszych postępowaniu farmakologicznym nadciśnienia u osób starszych należy uwzględniać następstwa starości oraz typowe odrębności nadciśnienia w tym wieku:
  • wysokooporowy charakter nadciśnienia i sztywność dużych naczyń,
  • zmniejszoną zdolność do regulacji ciśnienia,
  • niską wolemię, obniżony przepływ i filtrację nerkową,
  • odmienny profil humoralny,
  • bardzo częstą obecność różnych powikłań i stanów chorobowych, zwłaszcza przerostu komory lewej z niewydolnością wieńcową, z niewyrównaniem krążenia, zwężeniem tętnic szyjnych oraz cukrzycy.
  • Z tych względów niezbędna, szczególnie u chorych w wieku podeszłym, staje się indywidualizacja terapii zarówno w zakresie wyboru leków, ustalenia optymalnych dla losów chorego docelowych wartości ciśnienia jak i tempa ich osiągania.
    Ponadto, podejmując się leczenia pacjenta w wieku podeszłym musimy pamiętać o tym, że zwykle inaczej reaguje on na leki niż osoby młode, ponieważ:
    1. Wraz z wiekiem zmniejsza się czynność nerek i wątroby.
    2. Zachodzą zmiany reakcji homeostatycznych np. osłabienie odruchu z baroreceptorów, nasilające tendencję do hipotonii ortostatycznej i poposiłkowej.
    3. Zmniejsza się liczba i powinowactwo receptorów beta- adrenergicznych.
    4. Osoby w podeszłym wieku często przyjmują inne leki, a wzrasta więc ryzyko interakcji leków. Niektóre leki mogą nasilać nadciśnienie np. sterydy, niesterydowe leki przeciwzapalne.
    5. Leczenie hipotensyjne może pogarszać przebieg chorób współistniejących (np. tiazydy – cukrzycę, beta-blokery – chorobę obturacyjną oskrzeli).
    6. Ważnym warunkiem powodzenia terapii jest współpraca z pacjentem, a w znakomitej większości pacjenci starsi wymagają dokładnej informacji pisemnej o leku, odnośnie dawki i pory przyjmowania oraz regularnych kontroli leczenia.
    Wybór leku i jego forma
    Ze względu na fakt, że u podłoża ISH leży upośledzenie podatności naczyniowej, optymalna była by jej poprawa. Jednakże, wobec braku kontrolowanych badań, trudno jest dziś proponować zalecenia terapeutyczne wpływające na poprawę podatności naczyniowej, które mogłyby uchronić chorych przed rozwojem powikłań sercowo-naczyniowych. Niewiele jest również obserwacji, które byłyby ukierunkowane na ocenę wpływu leków hipotensyjnych na funkcję dużych naczyń tętniczych. Jedynie blokery kanału wapniowego i inhibitory enzymu konwertującego stosowane przewlekle, prowadziły do zwolnienia szybkości fali tętna i zmniejszały ilość fal odbitych, co wskazywałoby na ich działanie poprawiające podatność ściany naczyniowej. Wydaje się, że leki, których punkt uchwytu stanowi ściana tętnicza (szczególnie te powodujące cofanie zmian powstałych w procesie remodelingu naczyniowego), będą najkorzystniejsze w terapii. Delemere na podstawie kilku farmakologicznych badań przeprowadzonych (w podobnych warunkach) w latach 1987-94, przeprowadził metaanalizę obejmującą randomizowane, kontrolowane, podwójne ślepe próby, podczas których analizowano efekt różnych leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi, podczas krótkiego (<28dni) i długiego (>28 dni) czasu (8). Odpowiedź naczyniową oceniano na podstawie prędkości fali tętna (szyjno-udowej). Wyniki metaanalizy pokazały, że zarówno krótko- jak i długoterminowe leczenie przeciwnadciśnieniowe redukowało prędkość fali tętna (w porównaniu z placebo), niezależnie od spadku ciśnienia tętniczego krwi. Ciśnieniowo niezależny spadek prędkości fali tętna był silniej zaznaczony podczas przewlekłego leczenia (>28 dni) niż w czasie krótszego (>28 dni). W krótkich obserwacjach inhibitory ACE redukowały prędkość fali tętna w stopniu większym niż inne grupy leków. Natomiast podczas dłuższych okresów leczenia, oprócz inhibitorów ACE, lepsze wyniki w porównaniu z blokerami kanału wapniowego dawały b-blokery i diuretyki. Należy nadmienić, że próby były prowadzone tylko na wybranych przedstawicielach danej grupy leków co powoduje, że nie można wyników tej analizy uogólniać. Niektóre bowiem z blokerów kanału wapniowego okazują się szczególnie skuteczne w cofaniu niekorzystnego remodelingu naczyniowego. W badaniu VHAS werapamil powodował szybszą regresję zmian w stosunku do chlortalidonu, w badaniu PREVENT amlodypina hamowała postęp przebudowy naczyń szyjnych zmniejszając równocześnie ryzyko rozwoju niestabilnej dusznicy bolesnej i rewaskularyzacji. W ostatnim z zakończonych badań The European Lacidipine Study on Atherosclerosis prowadzonym u 2035 chorych, lacydypina podawana raz dziennie, niezależnie od obniżenia ciśnienia, powodowała zahamowanie postępu miażdżycy tętnic szyjnych w znacznie większym stopniu niż atenolol.
    Z kolei, Asmar i wsp., starali się określić czy długoterminowa terapia przeciwnadciśnieniowa może w pełni odwrócić zmiany strukturalne tętnic (4). Mierzono prędkość fali tętna u osób normotensyjnych, z nieleczonym nadciśnieniem oraz pośród kohorty osób leczonych z powodu nadciśnienia. Pacjenci, w wieku 27-81 lat, leczeni z powodu nadciśnienia, zostali zaklasyfikowani jako grupa o dobrze kontrolowanym ciśnieniu tętniczym krwi jeżeli ich rozkurczowe ciśnienie było <90 mmHg, podczas trzech miesięcy poprzedzających badanie. Wyniki pokazały, że leczone osoby z nadciśnieniem w porównaniu z nieleczonymi miały znacznie obniżone ciśnienie tętnicze krwi oraz prędkość fali tętna. W celu określenia wpływu skurczowego ciśnienia tętniczego krwi na prędkość fali tętna, badanych podzielono na 2 podgrupy: podgrupa A – kontrolowane zarówno ciśnienie skurczowe jak i rozkurczowe (<140/90 mmHg), podgrupa B jedynie DBP <90 mmHg, a SBP>140 mmHg. Analiza ta wykazała znamiennie wyższą wartość prędkości fali tętna w podgrupie B tj. chorych z ISH.
    Wieloośrodkowe badanie z użyciem aparatu Complior było pierwszym tego typu badaniem zaprojektowanym, celem określenia czy terapia choroby nadciśnieniowej oparta na inhibitorach ACE jest w stanie odwrócić zmiany o charakterze remodelingu naczyniowego, obserwowanego w nadciśnieniu (5). Badani byli leczeni przez 6 miesięcy, a leczenie rozpoczynano od dawki 4 mg peryndoprylu raz dziennie, zwiększając ją do 8 mg i dodając w razie potrzeby indapamid w dawce 2,5 mg (jeżeli ciśnienie tętnicze krwi>140/90 mmHg). Sztywność naczyń określono na początku, w 2-gim i 6-tym miesiącu trwania badania na podstawie szyjno-udowej prędkości fali tętna, używając zestawu Complior. Dane zebrane z 69 ośrodków w 19 krajach, zgromadziły ponad 2,000 badanych. Wyniki pokazały znaczące (p<0,001) obniżenie ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu z wartością wyjściową (skurczowe: -23,7±16,8; rozkurczowe: -14,6±10 mmHg) oraz zmniejszenie prędkości fali tętna (-1,1±1,4 m/s). Pomimo znaczącej korelacji (p<0,001) pomiędzy skurczowym ciśnieniem a prędkością fali tętna, mniej niż 10% obserwowanego efektu tętniczego było związane z redukcją ciśnienia tętniczego krwi. Wyniki tego badania pokazały, że nieprawidłowości tętnicze obserwowane w nadciśnieniu mogą być odwracalne pod wpływem leczenia opartego na inhibitorach ACE, poprzez mechanizm częściowo niezależny od spadku ciśnienia tętniczego krwi.
    W wieloośrodkowych badaniach również diuretyk o wazodilatacyjnym działaniu – indapamid – okazał się szczególnie korzystny w terapii starszych chorych z ISH, normalizując ciśnienie u ponad 60% leczonych z tą formą nadciśnienia oraz istotnie zmniejszając ciśnienie tętna (11).
    Niezależnie od wpływu na patomechanizm nadciśnienia, przy wyborze leku hipotensyjnego u pacjenta w podeszłym wieku należy pamiętać o uwzględnieniu chorób współistniejących, do których w starości często należą: cukrzyca, niewydolność krążenia, choroby oskrzeli, osteoporoza, łagodny przerost prostaty.
    Na początku leczenia ważna jest szczególna ostrożność z uwagi na możliwość efektu pierwszej dawki. Dlatego zwykle zaleca się początkową dawkę leku zredukowaną do połowy stosowanej u osób młodych. Przy zmianie wybranego sposobu leczenia np. z powodu zniechęcających działań ubocznych należy trzymać się zasady „start low – go slow”.
    Nieco wcześniej niż u młodych można wdrażać leczenie skojarzone, unikając w ten sposób objawów ubocznych. Szczególnie w geriatrii podkreśla się zalety leków hipotensyjnych o długim okresie działania, których stosowanie umożliwia równomierne obniżanie ciśnienia krwi przy mniej wyrażonych objawach ubocznych, a jednorazowa dawka dobowa zapewnia lepszą współpracę z pacjentem. Należy zdecydowanie unikać leków krótko działających, które z jednej strony wymagają częstego podawania (3-4 razy dziennie), a równocześnie powodują znaczne wahania ciśnienia.
    Podsumowując, wyniki dotychczas zakończonych badań wskazują, że lekami z wyboru w terapii chorych z nadciśnieniem skurczowym izolowanym są długo działające formy dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego, diuretyki i inhibitory enzymu konwertującego (tab. 2). Celem terapii winno być obniżenie ciśnienia skurczowego poniżej 160 mmHg, a po kilkumiesięcznej obserwacji poniżej 140 mmHg. Dokładny wywiad w kierunku zawrotów głowy, zasłabnięć, upadków, podobnie jak powtarzana w trakcie każdej z wizyt próba ortostatyczna, mogą być pomocne w uchronieniu pacjenta przed nadmiernymi spadkami ciśnienia. Pomiary domowe, zapewniając lepszą współpracę z chorym i rodziną, pozwalają ponadto na ocenę efektu białego fartucha, zjawiska bardzo częstego szczególnie wśród starszych kobiet z ISH.
    Tabela 2. Uwagi praktyczne dotyczące postępowania z chorym na nadciśnienie skurczowe izolowane w wieku podeszłym.
    WywiadChoroby przebyte i współistniejące,
    Ocena sprawności umysłowej i fizycznej
    Upadki, zawroty głowy, zasłabnięcia
    Badanie fizykalne i dodatkowePróba ortostatyczna
    Obecność szmerów naczyniowych
    Zjawisko białego fartucha
    Nadczynność tarczycy
    Cel terapii<160/90 mmHg, po dłuższej obserwacji (kilka m-cy) jeśli dobrze tolerowana
    to spróbować obniżyć <140/90, a u chorych z cukrzycą < 130/85 mmHg
    Leki I rzutuDługo działające formy diuretyków, dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego, ACE inhibitorów
    Uwagi ogólneKonieczna współpraca z rodziną
    Ocena schorzeń współistniejących i innych zażywanych leków
    W trakcie każdej wizyty - dokładny wywiad w kierunku objawów hypotonii oraz próba ortostatyczna
    Piśmiennictwo
    1. Alam S., Johnson A.G.: J. Hum. Hypertens. 1999, 13, 367-374.
    2. Alli C. et al.: Arch Intern Med. 1999, 159, 1205-1212.
    3. Asmar R.: Elsevier Amsterdam 1999, 57-63.
    4. Asmar R. et al.: Blood Pressure 1995; 4: 48-54.
    5. Asmar R. et al.: J. Hyperten.s 2001;19: 813-818.
    6. Boshuizen H.C. et al.: Br. Med. J. 1998, 316. 1780-84.
    7. Broda G.: J. Clin. Hypertens. 2000; 2:305-311.
    8. Delerme S.: Paris: Universite Paris XI; 1997-1998.
    9. Ferrara L.A. et al.: Cardiology in the Elderly 1993;1:33-37.
    10. Franklin S.S. et al.: The Framingham Heart Study. Circulation 1999; 100: 354-360.
    11. Grodzicki T.: Geront. Pol. 1999, 7(2), 1-7.
    12. Grodzicki T. i wsp.: Wyd. Aktis Łódź 1999: 5-44.
    13. Grodzicki T. i wsp.: Via Medica, Gdańsk 2000.
    14. Grodzicki T.. et al.: J. Hum. Hypertens. 1998,12:161-165
    15. Gryglewska B. i wsp.: Nadciśnienie Tętnicze. 1997,1:25-30
    16. Gryglewska B. et al.: J. Hum. Hypertens. 1998; 12: 645-647.
    17. Gryglewska B. et al.: Hypertension 1996,28,709
    18. Gryglewska B.: Przegl. Lek. 1991, 48, 539-541.
    19. Guidelines Subcommittee: J. Hypertens., 1999, 17, 151-183
    20. Gyleijnse JM. et al.: J. Hum. Hypertens. 1997, 11, 421-423.
    21. Heikinheimo R.J. et al.: J. Hypertens. 1990, 8, 361-367.
    22. Izzo JL: Hypertension 2001;37:1067-68.
    23. Kąkol M. i wsp.: Gerontol Pol. 1999; 7 (2): 23-29.
    24. Kannel WB: Prev Cardiol 1998, 1,32-39.
    25. Kocemba J. et al.: J. Hypertens. 1993,11 (suppl 5): S72-S73.
    26. Kocemba J. et al.: J. Hum. Hypertens. 1998; 12:621-626
    27. Kucharz E.J.: The collagens: Biochemistry and pathophysiology. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1992.
    28. Lakatta E.G.: Physiol.Rev. 1993,73:413-467.
    29. Liu L. et al.: J Hypertens 1998;16:1823-1829.
    30. Rywik S. i wsp.: Pol-WISHE Nadciśnienie Tętnicze 2001;5:9-20
    31. Safar M.E. et al.: J. Hypertens. 1996, 14 (suppl 2), S103-S110.
    32. SHEP Cooperative Research Group. JAMA 1991;265;3255-3264.
    33. Skalska A. et al.: J. Hypertens. 1997,15 (suppl 4):10.
    34. Staessen J.A. et al.: Lancet. 1997;350:757-764.
    35. Staessen J.A. et al.: Arch. Intern. Med. 1998;158:1681-1691.
    36. Staessen J.A. et al.: Lancet 2000;355:865-872.
    37. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego: Nadc. Tętn. 2000;4 B1-B34.
    38. The Sixth Report of Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch. Intern. Med., 1997, 157, 2413-2445
    39. Trenkwalter P. et al.: J Hypertens 1994; 12: 709-716.
    Postępy Nauk Medycznych 2-3/2002
    Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

    Zamów prenumeratę

    Serdecznie zapraszamy do
    prenumeraty naszego czasopisma.

    Biuletyn Telegram*

    W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
    Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
    *Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
    Strona główna | Reklama | Kontakt
    Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
    Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
    polityka cookies