© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2-3/2002, s. 111-116
Andrzej Ciechanowicz
Aspekty genetyczne nadciśnienia tętniczego
Genetic aspects of arterial hypertension
Samodzielna Pracownia Patobiochemii i Biologii Molekularnej Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Streszczenie
Samoistne nadciśnienie tętnicze, które występuje u ok. 20% populacji, jest chorobą o złożonej i wieloczynnikowej etiologii. Chociaż blisko 40% zmienności ciśnienia w populacji warunkowane jest działaniem genów, to dopiero łączne działanie czynników genetycznych i środowiskowych prowadzi do podwyższenia ciśnienia tętniczego, co jest podstawową cechą fenotypową tej choroby.
Niniejsze opracowanie przedstawia aktualny stan wiedzy na temat rzadkich jednogenowych form nadciśnienia oraz wariantów genetycznych usposabiających do rozwoju nadciśnienia samoistnego.
Summary
Essential hypertension is a complex disease, affecting around 20% of human population, determined by multifactorial components. There are several causal genes, which contribute to about 40% of the variation in blood pressure among individuals. These genetic determinants interact with environmental factors to produce increased blood pressure, which is the final phenotype of the disease.
This review summarises current knowledge about rare monogenic form of hypertension and genetic variants predisposing for the development of essential hypertension.
Ciśnienie tętnicze jest mierzalną wypadkową działania złożonych i nie do końca jeszcze poznanych układów regulujących średnicę naczyń, objętość minutową serca oraz skład i objętość przestrzeni wodnych organizmu. Wysokość ciśnienia tętniczego jest fenotypem zależnym od zmiennych wpływów środowiska na ekspresję wielu genów kodujących poszczególne składowe układów regulujących ciśnienie (1). Nadciśnienie tętnicze uznaje się więc za chorobę wielogenową (szacuje się, że wysokość ciśnienia tętniczego jest w 40% uwarunkowana genetycznie), w której pojedyncze geny warunkują tylko kilka procent zmienności ciśnienia (2). Dotyczy to olbrzymiej większości przypadków tzw. nadciśnienia pierwotnego (samoistnego), ale wykrycie kilku bardzo rzadkich form nadciśnienia spowodowanych mutacjami pojedynczych genów potwierdziło w pewnym sensie hipotezę sir Roberta Platt´a o istnieniu tylko jednego genu „nadciśnienia” (3).
Dwie z tych form tj. niedobór 11b-hydroksylazy steroidowej i niedobór 17a-hydroksylazy steroidowej reprezentują odmiany wrodzonej hiperplazji nadnerczy, gdzie nadciśnienie jest tylko jednym z licznych objawów będących następstwem zaburzonej steroidogenezy. Obniżenie aktywności 11b-hydroksylazy steroidowej w następstwie mutacji genu CYP11B1 prowadzi do zmniejszenia wytwarzania kortyzolu i gromadzenia się jego prekursorów, takich jak 11-deoksykortyzol i deoksykortykosteron (DOC) (4-6). Ten ostatni, nasila reabsorpcję sodu przez nerki prowadzącą do hiperwolemii i nadciśnienia tętniczego. Nasilenie syntezy androgenów w następstwie wykorzystywania gromadzących się pośrednich związków sterydowych manifestuje się wirylizacją dziewcząt i przedwczesnym dojrzewaniem płciowym chłopców (4-6). Z kolei mutacje genu CYP17 powodują niedobór 17a-hydroksylazy, co prowadzi do zmniejszenia syntezy kortyzolu i hormonów płciowych oraz gromadzenia się steroidów pozbawionych grupy OH przy węglu C17. Nadmiar kortykosteronu i DOC stanowi przyczynę nadciśnienia z towarzyszącą hypokaliemią. Nadciśnieniu towarzyszy również hipogonadyzm u osób płci żeńskiej i obojnactwo rzekome u osób płci męskiej (4-6).
W 1963 roku Grant Liddle opisał pierwszy przypadek chorego rasy kaukaskiej z nadciśnieniem tętniczym, hypokaliemią, niską aktywnością reninową osocza oraz niskim osoczowym stężeniem aldosteronu (7). Chory nie reagował na leczenie spironolaktonem, podczas gdy zastosowanie triamterenu i ograniczenie spożycia soli znormalizowało zarówno wartości ciśnienia, jak i wskaźniki biochemiczne. W latach 90. stwierdzono, że przyczyną zespołu Liddle´a są mutacje C-końcowych fragmentów genów podjednostek b lub g nabłonkowego kanału sodowego (ENaC, Epithelial Sodium Channel). Mutacje te prowadzą do konstytutywnej aktywacji ENaC i wzrostu reabsorpcji sodu w kanaliku dystalnym (8-11).
Zespół pozornego nadmiaru mineralokortykosteroidów (AME, Apparent Mineralocorticoid Excess), dziedziczony autosomalnie recesywnie, już we wczesnym okresie życia prowadzi do rozwoju nadciśnienia z typowym, bardzo niskim stężeniem aldosteronu w surowicy, niską aktywnością reninową osocza i hypokaliemią (12, 13). Przyczyną nadciśnienia jest stymulacja receptora mineralokortykosteroidów (MR) w kanaliku dystalnym przez kortyzol. Ponieważ kortyzol i aldosteron mają zbliżone powinowactwo do MR, istnieje fizjologiczna ochrona receptora przed pobudzeniem go przez kortyzol. Jej mechanizm polega na przemianie kortyzolu do kortyzonu w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę 11b-hydroksysteroidową typu 2 (11b-HSD2). Przemiana kortyzolu zapewnia selektywną stymulację receptora mineralokortykosteroidów przez aldosteron. Przyczyną zespołu AME są mutacje genu 11b-HSD2, które prowadzą do utraty aktywności enzymu. Stąd też charakterystyczną cechą fenotypową AME jest wzrost ilości wydalanych z moczem metabolitów kortyzolu, w stosunku do ilości metabolitów kortyzonu (12, 13).
W roku 2000 Geller i wsp. (14) odkryli, że substytucja seryny na leucynę w pozycji 810 łańcucha polipeptydowego receptora mineralokortykosteroidów zwiększa aktywność szlaku transdukcji receptora, prowadząc do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Mutacja S810L MR zwiększa powinowactwo receptora, nie tylko dla aldosteronu, ale także dla progesteronu, co stanowi wyjaśnienie zjawiska zaostrzenia się przebiegu nadciśnienia u ciężarnych w badanej rodzinie.
Rodzinny hiperaldosteronizm typu I (Familial Hyperaldosteronism type I, FH-I) określany też mianem hiperaldosteronizmu steroidozależnego lub hiperaldosteronizmu poddającego się leczeniu glikokortykosteroidami (GRA, Glucocorticoid-Remediable Aldosteronism), dziedziczony autosomalnie dominująco, związany jest z podatnością do krwotocznych udarów mózgu oraz do zaostrzenia przebiegu nadciśnienia w ciąży (15-17). Cechy fenotypowe, które odróżniają m.in. GRA od zespołu Liddle´a czy AME to podwyższone stężenie aldosteronu w osoczu oraz obecność w moczu wykrywalnych ilości 18-oksotetrahydrokortyzolu (18). Przyczyną zespołu GRA jest pojawienie się nowego genu, który jest chimerą zbudowaną z promotora genu 11b-hydroksylazy (CYP11B1) i części kodującej genu syntazy aldosteronu (CYP11B2) (19). Ekspresja genu syntazy aldosteronu podlega wówczas regulacji przez ACTH. W wyniku pojawienia się genu chimerycznego CYP11B1/B2 dochodzi do ektopowej syntezy aldosteronu w warstwie pasmowatej kory nadnerczy, a w konsekwencji do nadciśnienia wywołanego zatrzymywaniem sodu i wody. Leczenie glikokortykosteroidami (deksametazon) powoduje obniżenie stężenia aldosteronu we krwi, normalizację ciśnienia tętniczego i zaburzeń metabolicznych (18). W odróżnieniu od GRA, typ drugi rodzinnego hyiperaldosteronizmu (Familial Hyperaldosteronism type II, FH-II) nie poddaje się leczeniu glikokortykosteroidami, a jego przyczyną nie jest gen chimeryczny CYP11B1/B2. Cechy kliniczne i wskaźniki biochemiczne nie pozwalają na odróżnienie FH-II od sporadycznego pierwotnego hiperaldosteronizmu (20). Jedynie wczesny wiek ujawnienia się objawów może sugerować wrodzone podłoże choroby. Przy braku identyfikacji genu odpowiedzialnego za FH-II diagnostyka molekularna tego zespołu oparta jest na analizie sprzężenia („linkage analysis”). Na podstawie oceny dziedziczenia swoistych markerów mikrosatelitarnych w rodzinach dotkniętych FH-II wykluczono sprzężenie tego zespołu z genem syntazy aldosteronu (CYP11B2) lub genem kodującym pierwszy typ receptora angiotensyny II (AT1) (21, 22). Dopiero w ubiegłym roku Lafferty i wsp. zidentyfikowali na siódmym chromosomie locus (7p22) sprzężony z tym typem rodzinnego hiperaldosteronizmu (23).
Z kolei, zespół Gordon´a (PHAII, pseudohypoaldosteronism type II), dziedziczony autosomalnie dominująco, charakteryzuje się występowniem nadciśnienia z hiperkaliemią, mimo prawidłowej filtracji kłębkowej. Niekiedy objawom tym towarzyszy łagodna hiperchloremia, kwasica metaboliczna i zmniejszenie aktywności reninowej osocza. Podawanie tiazydów powoduje normalizację zarówno wartości ciśnienia, jak i zmian elektrolitowych (24). Analiza sprzężenia prowadzona w rodzinach dotkniętych tą chorobą ujawniła niejednorodność przyczyn zespołu Gordon´a, wiążąc jego obecność z trzema loci: pierwszym położonym na długim ramieniu chromosomu 1, drugim na chromosomie 17 lub trzecim umiejscowionym na krótkim ramieniu chromosomu 12 (25, 26). W ubiegłym roku zespół kierowany przez Liftona (26a) zidentyfikował geny WNK1 i WNK4, których mutacje są przyczyną postaci PHAII. Oba geny kodują enzymy z nowoodkrytej rodziny kinaz białkowych WNK (with no K=lysine). Produkty tych genów wystepują w komórkach kanalika dystalnego, z tym, że kinaza WNK1 znajduje się w cytoplazmie, podczas gdy kinaza WNK4 w tzw. obwódce zamykającej (tight junction). U chorych z PHAII sprzężonym z locus na chromosomie 17 wykryto duże delecje w obrębie pierwszego intronu WNK1, a u osób z zespołem Gordona sprzężonym z locus na chromosomie 12 stwierdzono kosegregujące z chorobą cztery mutacje typu zmiany sensu, z których 3 były położone w odcinku genu WNK4 kodującym fragment białka o wysoce konserwatywnej sekwencji (kodony 562, 564 lub 565). Lifton (26a) przypuszcza, że mutacje genów kinaz WNK prowadzą do zwiększonej reabsorpcji jonu chlorkowego.
Na krótkim ramieniu chromosomu 12 zlokalizowany jest także locus sprzężony z jednogenową formą nadciśnienia skojarzoną z obecnością brachydaktylii typu E. Nadciśnienie z brachydaktylią wykryto początkowo tylko u członków jednej rodziny w Turcji, a w następnych latach także w dwóch rodzinach w Ameryce Północnej. W odróżnieniu od zespołu Liddle´a, GRA, czy AME, ta postać nadciśnienia charakteryzuje się prawidłową aktywnością reninową osocza i brakiem wrażliwości ciśnienia tętniczego na zmiany podaży sodu. Przypuszcza się, że obydwa fenotypy tj. nadciśnienie i brachydaktylia są uwarunkowane plejotropowym działaniem pojedynczego genu lub też działaniem dwóch genów położonych bardzo blisko siebie (18, 27). Dodatkową charakterystyczną cechą fenotypową zespołu jest obecność odbiegających od normy (krętych) pętli tętnicy móżdżkowej tylnej dolnej lub kręgowej (27, 28). Naraghi i wsp. sugerują, że ta anomalia naczyniowa, poprzez ucisk na brzuszno-boczną część rdzenia przedłużonego, może odgrywać istotną rolę w patogenezie nadciśnienia w tym zespole, a być może również w patogenezie nadciśnienia samoistnego (28, 29).
Z kolei samoistne nadciśnienie tętnicze, zgodnie z propozycją Sharmy, nie może już być dłużej postrzegane jako jednorodna jednostka chorobowa (30). Raczej jest ono zbiorem niezbyt dobrze zdefiniowanych zespołów, których wspólnym mianownikiem jest podwyższone ciśnienie tętnicze (30). Zespoły te mogą występować łącznie, a niewielkie efekty działania poszczególnych warunkujących je genów sumować. Stąd też, dopiero łączna obecność i działanie kilku określonych alleli genów-„kandydatów”, różniących się niekiedy w swojej sekwencji jedynie pojedynczymi nukleotydami (SNPs, single nucleotide polymorphisms), w niekorzystnych warunkach środowiskowych prowadzić będzie do trwałego podwyższenia ciśnienia tętniczego. W genomie człowieka polimorfizmy pojedynczych nukleotydów występują średnio co 1000 zasad (31). Część z nich, zwłaszcza tych położonych w obrębie regionów kontrolujących ekspresję genów-„kandydatów” czy też w obrębie samych genów, może warunkować podatność do rozwoju nadciśnienia. Inne SNPs prawdopodobnie nie mają znaczenia funkcjonalnego, ale będąc w ścisłym sprzężeniu z polimorfizmami z pierwszej grupy, mogą przez to stać się użytecznymi wskaźnikami w diagnostyce molekularnej nadciśnienia (32-35).
Obecnie, w miejsce oceny fenotypu końcowego, jakim jest wysokość ciśnienia tętniczego, coraz częściej przedmiotem badań jest analiza fenotypów pośrednich, które są zbiorem wszystkich mierzalnych zmiennych stanowiących wykładniki ekspresji genów-„kandydatów” nadciśnienia. Fenotypy pośrednie (np. zwiększona aktywność układu współczulnego, sodowrażliwość, insulinooporność) ułatwiają wyodrębnianie poszczególnych zespołów warunkujących wzrost ciśnienia tętniczego. Często jednak nawet kilka z nich może być obecnych u jednej osoby. Nie są one również jednorodne przyczynowo, ale stanowią wykładnik oddziaływania poszczególnych wariantów genów i określonych czynników środowiskowych, co moduluje stopień ujawniania się (ekspresji) fenotypu.
Jeunemaitre i wsp. odkryli, że substytucja metioniny w pozycji 235 łańcucha polipetydowego angiotensynogenu (ATG) przez treoninę (Met235Thr lub M235T) nie tylko stanowi genetyczną predyspozycję do nadciśnienia, ale także wiąże się z wyższym stężeniem ATG w osoczu (32, 33). Polimorfizm M235T nie determinuje bezpośrednio stężenia ATG w osoczu, ale pozostaje w bardzo ścisłym sprzężeniu z tranzycją G(-6)A tj. substancją guaniny (G) przez adeninę (A) w promotorze sześć nukleotydów od miejsca inicjacji transkrypcji. Obecność adeniny w pozycji (-6) (sprzężona z allelem T235) ułatwia przyłączenie odpowiednich czynników transkrypcyjnych, co prowadzi do nasilenia transkrypcji genu ATG, a w konsekwencji do wzrostu poziomu tego białka w osoczu (34, 36). Metaanaliza przeprowadzona przez Kunz i wsp. (37), obejmująca dane z badań 5493 osób w 14 populacjach, potwierdziła, że obecność allelu T235 ATG istotnie predysponuje do nadciśnienia, jakkolwiek niska wartość ilorazu szans (Odds Ratio, OR=1,2) wskazuje, że polimorfizm M235T, w analizach genetycznych utożsamiany z polimorfizmem G(-6)A, wyjaśnia tylko względnie małą część zmienności ciśnienia tętniczego w populacji. Dodatkowo, w zakresie polimorfizmu G(-6)A promotora genu ATG, Hunt i wsp. wykryli, że tylko homozygoty AA cechuje dobra odpowiedź na ograniczenie zawartości sodu w diecie (34). Po 36 miesiącach ograniczenia spożycia sodu (<80 mmol Na/24 h) średnie ciśnienie rozkurczowe u osób z genotypem AA obniżyło się o 2,2 mmHg, a u homozygot GG wzrosło o 1,1 mmHg. W badaniach własnych nie stwierdzono powiązania polimorfizmu G(-6)A genu ATG z sodowrażliwością ciśnienia w grupie polskich chorych z samoistnym nadciśnieniem tętniczym (38). Jednakże wyniki naszych pilotażowych badań przeprowadzonych u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym wskazują, że homozygoty AA charakteryzuje znamiennie większe obniżenie ciśnienia (mediana: 10,0 mm Hg) w porównaniu z homozygotami GG (mediana: 0,0 mm Hg) po zmianie diety z bogato- (240-260 mmol Na/24h) na ubogosodową (20-30 mmol Na/24h) (39).
Wydawało się również, że dużą rolę w predyspozycji do nadciśnienia odgrywa polimorfizm insercyjno/delecyjny (I/D) genu kodującego konwertazę angiotensyny (odpowiednio: obecność lub brak 287 par zasad w 16 intronie genu ACE) (40). Część autorów sugeruje, że polimorfizm I/D genu ACE ma duże znaczenie funkcjonalne, gdyż w regionie delecji zlokalizowany jest 13 nukleotydowy motyw silencera. Brak tego motywu u osób z allelem D ma prowadzić do większej ekspresji genu ACE, a w rezultacie do wyższej aktywności konwertazy, tak w surowicy, jak i w tkankach (41-43). Inni autorzy sądzą, że intronowy polimorfizm I/D pozostaje raczej w ścisłym sprzężeniu z innym, ważnym funkcjonalnie polimorfizmem genu ACE (35). Badania na temat roli polimorfizmu I/D genu ACE w patogenezie nadciśnienia przyniosły sprzeczne wyniki. Część autorów nie znalazła żadnego związku pomiędzy polimorfizmem ACE i nadciśnieniem (44,45). Inni, jak Hingorani i wsp. (46) oraz Zee i wsp. (47) wykryli znamienną korelację pomiędzy nadciśnieniem i obecnością allelu insercyjnego. Z kolei O´Donnell i wsp. prowadząc badania ponad 3000 uczestników Framingham Heart Study stwierdzili, że ryzyko nadciśnienia u mężczyzn z genotypem DD lub ID jest znamiennie wyższe w porównaniu do mężczyzn z genotypem II (odpowiednio OR 1,59 1,18 i 1,00). Opisane zależności nie dotyczyły kobiet (48). Przeważa jednak pogląd, że obecność allelu D lub raczej homozygotycznego genotypu DD usposabia nie do nadciśnienia per se, lecz raczej do rozwoju jego powikłań narządowych (49-52).
U blisko połowy chorych z samoistnym nadciśnieniem tętniczym stwierdza się wzrost aktywności wymieniacza sodowo-wodorowego (protonowego) (NHE, Natrium-Hydrogen Exchanger) (53). Przyczyną tego zjawiska nie są jednak zmiany w budowie wymieniacza czy też jego nadmierna ekspresja, ale wzrost aktywności systemu transdukcji związanego z białkami G wrażliwymi na toksynę krztuśca, spowodowany zastąpieniem cytozyny przez tyminę w pozycji 825 genu kodującego podjednostkę b3 białka G (polimorfizm C825T GNB3) (54). Następstwem tranzycji C na T jest alternatywne składanie dziewiątego egzonu GNB3 wynikające z pojawienia się dodatkowego miejsca akceptorowego i donorowego. Nowy allel T825 jest krótszy o 123 nukleotydy, co prowadzi do translacji podjednostki GNB3 krótszej o 41 aminokwasów. W ostatnich latach potwierdzono związek allelu T825 GNB3 z nadciśnieniem u osób z różnych grup etnicznych (54-56). Ponadto, Schunkert i wsp. wiążą obecność mutacji genu GNB3 z innym fenotypem pośrednim nadciśnienia, jakim jest niska aktywność reninowa osocza (57). Niska aktywność reninowa uznawana jest z kolei za jeden z biochemicznych wskaźników sodowrażliwości ciśnienia tętniczego, cechy fenotypowej o poważnych następstwach klinicznych (58). Osoby sodowrażliwe stanowią grupę predysponowaną nie tylko do samoistnego nadciśnienia tętniczego, ale także do rozwoju jego narządowych powikłań (59, 60).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Swales J.D. Blackwell Scientific 1994, 655-660.
2. Harrap S.B.: Hypertension: genes versus enviroment. Lancet 1994, 344: 169-171.
3. Platt R.: Lancet. 1963, 7287: 899-904.
4. Yiu V.W.Y. et al.: Pediatr Nephrol 1997, 11: 343-346.
5. Pascoe L. et al.: Steroids 1995, 60: 22-27.
6. New M.I. i wsp.: Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1997, 205-247.
7. Liddle G.W. et al.: Trans. Am. Assoc. Phys. 1963, 76: 199-213.
8. Warnock D.G.: Kidney Int 1998, 53: 18-24.
9. Melander O. et al.: Hypertension 1998, 31: 1118-1124.
10. Shimkets R.A. et al.: Cell 1994, 79: 407-414.
11. Hansson J.H. i wsp. Hypertension caused by a truncated epithelial sodium channel g subunit: genetic heterogeneity of Liddle syndrome.
12. Mune T. et al.: Nat. Genet. 1995, 10: 394-399.
13. Stewart P.M. et al.: Lancet. 1996, 347: 88-91.
14. Geller D.S. et al.: Science 2000, 289: 119-123.
15. Sutherland D.J. et al.: Can. Med. Assoc. J. 1966, 95: 1109-1119.
16. Litchfield W.R. et al.: Hypertension 1998, 31: 445-450.
17. Wyckoff J.A. et al.: Hypertension 2000, 35: 668-672.
18. Luft F.C.: J Hypertens. 1998, 16: 1871-1878.
19. Lifton R.P. et al.: Nature 1992, 355: 262-265.
20. Stowasser M. et al.: J. Hypertens. 2000, 18: 1165-1176.
21. Torpy D.J. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83: 3214-3218.
22. Torpy D.J. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83: 1046.
23. Lafferty A.R. et al.: J. Med. genet. 2000, 37: 831-835.
24. Gordon R.D. et al.: Australas. Ann. Med. 1970, 19: 287-294.
25. Mansfield T.A. et al.: Wat Genet 1997, 16: 202-20-5.
26. Disse-Nicodeme S. et al.: Am. J. Hum. Genet. 2000, 67: 302-310.
26a. Wilson F.H. et al.: Science 2001, 293: 1107-1112.
27. Schuster H.: Nephrol Dial Transplant 1998, 13: 1337-1340.
28. Naraghi R. et al.: Stroke 1997, 28: 1749-1754.
29. Naraghi R. et al.: Lancet 1994, 344: 1466-1470.
30. Sharma A.M.: Nephrol. Dial. Transplant. 1996, 11: 927-929.
31. Roberts L.: Science 2000, 287: 1898-1899.
32. Jeunemaitre X. et al.: Cell 1992, 71: 169-180.
33. Jeunemaitre X. et al.: Am. J. Hum. Genet. 1997, 60: 1448-1460.
34. Hunt S.C. et al.: Hypertension 1998, 32: 393-401.
35. Zhu X. et al.: Am. J. Hum. Genet. 2000, 67: 1144-1153.
36. Inoue I. et al.: J. Clin. Invest. 1997, 99: 1786-1797.
37. Kunz R. et al.: Hypertension 1997, 30: 1331-1337.
38. Ciechanowicz A. et al.: Nephrol Dial Transplant 2000, 15: A77.
39. Ciechanowicz A. i wsp.: Wydawnictwo Naukowe Uniwersytetu Szczecińskiego, Szczecin 2000, 139-144.
40. Rigat B. et al.: J. Clin. Invest. 1990, 86: 1343-1346.
41. Hunley T.E. et al.: Kidney Int. 1996, 49: 571-577.
42. Danser J.A.H. et al.: Circulation 1995, 92: 1387-1388.
43. Mizuiri S. et al.: J. Am. Soc. Nephrol. 1997, 8: 115A.
44. Schmidt S. et al.: J. Hypertens. 1993, 11: 345-348.
45. Harrap S.B. et al.: Hypertension 1993, 21: 455-460.
46. Hingorani A.D. et al.: J. Hypertens. 1995, 13: 1602-1609.
47. Zee R.Y.L. et al.: Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 184: 9-15.
48. O´Donnell C.J. et al.: Circulation 1998, 97: 1766-1772.
49. Butler R. et al.: Clin. Sci. 1997, 93: 391-400.
50. Schunkert H.: J. Mol. Med. 1997, 75: 867-875.
51. Iwai N. et al.: Circulation 1994, 90: 2622-2628.
52. Yoshida H.: Kidney Int 1996, 50: 732-744.
53. Rosskopf D. et al.: Hypertension 1993, 21: 607-617.
54. Siffert W. et al.: Nature Genet 1998, 18: 45-48.
55. Benjafield A.V. et al.: Hypertension 1998, 32: 1094-1097.
56. Hegele R.A. et al.: Hypertension 1998, 32: 688-692.
57. Schunkert H. et al.: Hypertension 1998, 32: 510-513.
58. Weinberger M.H. et al.: Hypertension 1986, 8: II-127–II-134.
59. Campese V.M.: Hypertension 1994, 23: 531-550.
60. Morimoto A. et al.: Lancet. 1997, 350: 1734-1737.
61. Tamaki S. et al.: Hypertension 1999, 33 [part II]: 266-270.
62. White P.C. et al.: Endocrine Research 1995, 21: 437-442.
63. Komiya I. et al.: Hypertension 2000, 35: 699-703.
64. Mulatero P. et al.: Hypertension 2000, 35: 694-698.
65. Ciechanowicz A. et al.: Nephrol Dial Transplant 2000, 15: A77.
66. Ciechanowicz A. i wsp.: VII Zjazd PTNT, Katowice 19-21.10.2000, Książka streszczeń, 9 (S18).
67. Fardella C.E. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81: 4347-4351.
68. Davies E. et al.: Hypertension 1999, 33: 703-707.
69. Brand E. et al.: Hypertension 1998, 32: 198-204.
70. John S.W.M. et al.: Nature 1995, 267: 679-681.
71. Rutledge D.R. et al.: J. Hypertens. 1995, 13: 953-955.
72. Rubattu S. et al.: Circulation 1999, 100: 1722-1726.
73. Schorr U. et al.: J. Hypertens. 1997, 15: 715-718.
74. Widecka K. i wsp.: Pol. Arch. Med. Wewn. 1998, 7: 27-34.
75. Ciechanowicz A. i wsp.: Pol. Arch. Med. Wewn. 1997, 12: 501-509.
76. Yoshimura M. et al.: Hum. Genet. 1998, 103: 65-69.
77. Hibi K. et al.: Hypertension 1998, 32: 521-526.
78. Miyamoto Y. et al.: Hypertension 1998, 32: 3-8.
79. Lacolley P. et al.: J. Hypertens. 1998, 16: 31-35.
80. Wódecki M. i wsp.: VII Zjazd PTNT, Katowice 19-21.10.2000, Książka streszczeń, 16 (O14).
81. Kato N. et al.: Hypertension 1999, 33: 933-936.
82. Green S.A. et al.: Biochemistry 1994, 33: 9414-9419.
83. Gratze G. et al.: Hypertension 1999, 33: 1425-1430.
84. Kotanko P. et al.: Am. J. Physiol. 1992, 263: C626-C627.
85. Kotanko P. et al.: Hypertension 1997, 30: 773-776.
86. Ciechanowicz A.M. et al.: J. Hypertens. 2000, 18 (Suppl. 2): S114.
87. Timmermann B. et al.: Kidney Int 1998, 53: 1455-1460.
88. Manunta P. et al.: FEBS Letters 1998, 430: 41-44.
89. Cusi D. i wsp. et al.: Lancet. 1997, 349: 1353-1357.
90. Glorioso N. et al.: Hypertension 1999, 34: 649-654.
91. Manunta P. et al.: Kidney Int. 1998, 53: 1470-1478.
92. Manunta P. et al.: Hypertension 1999, 33: 694-697.
93. Iwai N. et al.: Lancet 1997, 350: 369.
94. Tamaki S. et al.: Hypertens. Res. 1998, 21: 29-32.
95. Kato N. et al.: Hypertension 1998, 31: 730-733.
96. Ishikawa K. et al.: Am. J. Hypertens. 1998, 11: 502-506.
97. Ranade K. et al.: Am. J. Hypertens. 2000; 13: 704-709
98. Province M.A. et al.: Am. J. Hypertens. 2000; 13: 710-718.
99. Larson N. et al.: Hypertension 2000; 35: 1297-1300.
100. Schork N.J. et al.: Am. J. Hypertens. 2000; 13: 693-698.
101. Wang W.Y. et al.: Am. J. Hypertens. 1999, 12: 632-636.
102. Melander O. et al.: J. Hum. Hypertens. 2000; 14: 43-46.
103. Drozd R. et al.: J. Hypertens. 2000, 18 (Suppl. 2): S114.
104. Su Y.R. et al.: J. Am. Soc. Nephrol. 1996, 7: 2543-2549.
105. Baker E.H. et al.: Lancet. 1998, 351: 1388-1392.
106. Persu A. et al.: Hypertension 1998, 32: 129-137.
107. Watson B.Jr. et al.: Hypertension 1996, 28: 478-482.
108. Brand E. et al.: J. Hypertens. 1998, 16: 1627-1633.
109. Smolenicka Z. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83: 1814-1817.
110. Agarwal A.K. et al.: Hypertension 2000, 36: 187-194.
111. Lovati E. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 3745-3749.
112. Melander O. et al.: J. Hum. Hypertens. 2000, 14: 819-823.
113. Barlassina C. et al.: Kidney Int. 2000; 57: 1083-1090.
114. Fossum E. et al.: J. Hypertens. 1999, 17 (Suppl. 3): S 172.
115. Rosenthal N. et al.: N. Eng. J. Med. 1998, 338: 122-124.
