Pojawienie się inhibitora przeciwko czynnikowi krzepnięcia jest reakcją na podawany leczniczo czynnik VIII lub IX. Wystąpienie przeciwciał przeciwko podawanemu czynnikowi powoduje, że standardowe metody leczenia chorych pacjentów z hemofilią nie są skuteczne. Skutkować to może niekontrolowanymi wylewami czy krwawieniami, jak również znacznym obniżeniem jakości życia chłopców, co powoduje wzrost kosztów opieki zdrowotnej nad nimi (1).

Inhibitory są przeciwciałami należącymi głównie do immunoglobulin klasy IgG (IgG4), które blokują działanie czynnika VIII lub IX (2). Poziom inhibitora oznaczany jest metodą Bethesda, a miano podawane jest w jednostkach Bethesda. Metoda ta w modyfikacji Nijmegen pozwala na wykrywanie przeciwciał, które oddziałują z funkcjonalnymi domenami czynnika VIII. Ocenia się, że neutralizujące przeciwciała (inhibitory) skierowane przeciwko czynnikom VIII i IX występują u około 30% pacjentów z postacią ciężką, w 0,9-7% u chorych z postacią umiarkowaną i łagodną hemofilią A oraz u 3% pacjentów z hemofilią B (3).

Na wytworzenie inhibitora wpływają zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Do czynników genetycznych zaliczamy między innymi duże delecje dotyczące kilku domen czynnika VIII (ryzyko 75%) oraz delecje jednej domeny (ryzyko 25%) (4, 5).

Ważnym czynnikiem wpływającym na pojawienie się inhibitora jest rodzinne występowanie przeciwciał.

Według grupy Malmö International Brother Study (MIBS) pacjenci rasy afroamerykańskej i latynoskiej mają większą skłonność do wytwarzania inhibitora niż pacjenci rasy kaukaskiej (6). Może to być związane z różną częstością występowania haplotypów w różnych rasach pacjentów (7). Ostatnio opublikowano wyniki badania HEMFIL, w których porównano poziom interleukin i TNF u pacjentów chorych na hemofilię, jeszcze nieleczonych czynnikiem VIII, oraz w grupie zdrowych chłopców. U chorych na hemofilię stwierdzono znaczne podwyższenie IL-6, IL-2, IL-4, IL-10, IL-7, TNF-α, IFN oraz poziomu mikrocząsteczek, przy jednoczesnym obniżeniu CXCL-9. Obserwacja tych pacjentów po włączeniu do grupy otrzymującej profilaktycznie koncentrat brakującego czynnika krzepnięcia może odpowiedzieć na pytanie dotyczące wpływu cytokin na częstość występowania inhibitora u tych pacjentów (8).

Wśród czynników środowiskowych wpływających na wystąpienie inhibitora wymienia się: intensywność leczenia hemofilii, zakażenia, stosowanie dużych dawek preparatów czynników krzepnięcia, współistniejący proces zapalny, wykonanie szczepienia w dniu podawania czynnika. Opublikowane wnioski z badania CANAL (Concerted Action on Neutralizing Antibodies in severe HA) jednoznacznie potwierdzają, że duże zabiegi operacyjne u dzieci w młodym wieku i dzieci jeszcze nieleczonych czynnikiem znacznie zwiększają ryzyko powstania inhibitora (9). Auerswald i wsp. do „niebezpiecznych sygnałów” powodujących częstsze występowanie inhibitorów(I) zaliczyli: wielkość dawki czynnika stosowanego w profilaktyce, szczepienia oraz intensywność leczenia (10). Wykazali oni, że zastosowanie raz w tygodniu czynnika VIII w dawce 25 j/kg mc. znacznie zmniejsza częstość występowania inhibitora w porównaniu z dawką standardową (40-50 j/kg mc.). Ostatnio ukazała się praca Hashemi i Fischer dotycząca badania PED NET przeprowadzonego na 375 dzieciach, które dostawały czynnik VIII do 75 toczeń i były szczepione w dniu podania czynnika (11). Autorzy ci wykazali brak wpływu szczepień w dniu podania koncentratu czynnika krzepnięcia na częstość występowania inhibitora.

Od wielu lat toczy się dyskusja na temat wpływu rodzaju czynnika krzepnięcia na częstość występowania inhibitora u dzieci. Według Peyvandi i wsp. inhibitor występuje częściej u pacjentów leczonych czynnikiem rekombinowanych (28,5%) niż u chorych leczonych czynnikiem osoczopochodnym (13,8%). Doniesienie może mieć znaczny wpływ w przyszłości na rodzaj włączanego czynnika VIII u dzieci (12).

Inhibitory występujące u chorych na hemofilię dzielimy na tzw. przejściowe, czyli takie, które ustępują samoistnie w ciągu 6 miesięcy przy niezmienionym leczeniu, lub inhibitory trwałe. Te ostatnie mogą być inhibitorami o wysokim mianie (> 5 jB/ml; ang. high responders – HR) lub inhibitorami o niskim mianie (ang. low responders – LR).

Na ogół inhibitor pojawia się przed 50-krotnym podaniem czynnika, stąd też w standardach postępowania u chorych na hemofilię, opracowanych przez Grupę ds. Hemostazy PTHiT, zaleca się wykonywanie badań przesiewowych pod kątem obecności inhibitora u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A i B, po każdych 10 dniach ekspozycji na czynnik VIII lub czynnik IX lub co 3 miesiące, aż do osiągnięcia 50 dni ekspozycji na niedoborowy czynnik krzepnięcia. Między 50. a 150. dniem ekspozycji zaleca się powtarzanie badań w kierunku inhibitora co 3 miesiące, a następnie co 6-12 miesięcy (13).

Choć w większości przypadków krwawienia u pacjentów z hemofilią powikłaną inhibitorem nie występują częściej niż u chorych bez inhibitora, należy jednak pamiętać, że są one znacznie trudniejsze do opanowania, szczególnie u chorych z wysokim mianem inhibitorów.

Ogromnym osiągnięciem w naszym kraju w leczeniu pacjentów z hemofilią było wprowadzenie od sierpnia 2008 roku pierwotnej i wtórnej profilaktyki u dzieci, obejmującej wszystkich chorych na hemofilię A i B od urodzenia do 18. r.ż. Zgodnie z założeniem programu regularne podawanie czynników VIII i IX spowodowało znaczne zmniejszenie samoistnych wylewów do stawów w tej grupie pacjentów. Leczenie takie może również hamować krwawienia u pacjentów z niskim mianem inhibitora.