Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 3-4/2000, s. 23-25
Krystyna Knypl
Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego: inhibitory konwertazy angiotensyny
Warszawa
Układ renina-angiotensyna-aldosteron jest jednym z ważniejszych hormonalnych regulatorów ciśnienia krwi. Regulacja odbywa się poprzez wpływ na skurcz naczyń krwionośnych oraz wchłanianie jonu sodowego z przesączu pierwotnego.
Wydzielanie reniny w aparacie przykłębuszkowym nerek jest regulowane poprzez wiele czynników. Do czynników tych należą: stężenie sodu w okolicy plamki gęstej, ciśnienie perfuzyjne w nerkach oraz aktywność układu współczulnego. Uwolnienie do krwiobiegu reniny powoduje, że z angiotensynogenu, nieczynnego biologicznie produktu, powstaje dekapeptyd angiotensyna I. Następnie pod wpływem konwertazy angiotensyny dochodzi do odłączenia z końca karboksylowego angiotensyny I dwóch aminokwasów. W wyniku tego procesu powstaje angiotensyna II. Proces ten zachodzi głównie w krążeniu płucnym.
Angiotensyna II jest oktapeptydem o silnym i wielokierunkowym działaniu, które wywiera poprzez pobudzenie receptora AT1. Rola receptorów AT2 nie została jeszcze dokładnie określona. Główny efekt działania angiotensyny II wiąże się ze skurczem naczyń krwionośnych (efekt wazokonstrukcyjny). Angiotensyna II powoduje ponadto wzrost poziomu endoteliny, spadek stężenia tlenku azotu, pobudzenie aktywności układu współczulnego, wzrost agregacji płytek oraz wzmożenie procesów prooksydacyjnych.
Mechanizm działania hipotensyjnego leków z grup inhibitorów konwertazy angiotensyny polega na zmniejszeniu stężenia angiotensyny II w następstwie zablokowania przemiany angiotensyny I. W następstwie obniżenia stężenia angiotensyny II ustępuje skurcz naczyń krwionośnych spowodowany przez ten peptyd.
Poza obniżeniem stężenia angiotensyny II, które jest głównym mechanizmem działania inhibitorów konwertazy angiotensyny, bierze się pod uwagę również inne współistniejące mechanizmy działania. Jednym z nich jest zahamowanie degradacji bradykininy. Dzięki wzrostowi aktywności bradykininy następuje wzrost stężenia tlenku azotu oraz prostacykliny, obniża się stężenie fibrynogenu, wzrasta działanie antyagregacyjne. Następnym istotnym mechanizmem działania inhibitorów konwertazy angiotensyny jest zmniejszenie wydzielania aldosteronu oraz przeciwdziałanie pobudzeniu aktywności układu współczulnego.
Dzięki wymienionym wyżej wielokierunkowym wpływom na procesy patofizjologiczne inhibitory konwertazy angiotensyny obok działania hipotensyjnego wywierają korzystny wpływ na serce, nerki oraz śródbłonek naczyń krwionośnych.
Ochronny wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny na serce
Jak wiadomo jednym z powikłań narządowych nadciśnienia tętniczego może być przerost lewej komory serca. Występowanie przerostu lewej komory serca powoduje kilkakrotny wzrost ryzyka zawału serca oraz nagłego zgonu sercowego. Dlatego ważnym celem terapii nadciśnienia tętniczego powinno być nie tylko obniżanie ciśnienia krwi, ale również zapobieganie wystąpieniu przerostu lewej komory serca. Zapobieganie to jest szczególnie istotne, ponieważ badania nad klinicznym znaczeniem regresji przerostu lewej komory serca w następstwie zastosowanego leczenia hipotensyjnego są dopiero w toku.
Ryzyko nagłego zgonu sercowego w przebiegu nadciśnienia tętniczego jest tym większe, im grubsza jest ściana lewej komory serca. Spirito i wsp. stwierdzili, że ryzyko nagłego zgonu sercowego u osób ze ścianą lewej komory grubości ponad 30 mm wynosi 18,2 na 1000 osobolat. Natomiast przy grubości ściany lewej komory nie przekraczającej 15 mm ryzyko to wynosi 0 na 1000 osobolat. Ochronny wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny na serce wyraża się ponadto zapobieganiem progresji niewydolności serca, zmniejszeniem nasilenia jej objawów oraz zmniejszeniem śmiertelności z powodu niewydolności krążenia.
Korzyści te wykazano w badaniu CONSENSUS, czyli "Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study". W badaniu tym stwierdzono, że w grupie leczonej enalaprilem śmiertelność była niższa o 27% w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Warto podkreślić również, że w badaniu CONSENSUS wykazano istnienie znaczącej, dodatniej zależności pomiędzy śmiertelnością a stężeniem angiotensyny II (p <0,05), aldosteronu (p = 0,003), noradrenaliny (p <0,001). Wykazanie działania enalaprilu tak korzystnie obciążającego śmiertelność spowodowało, że badanie CONSENSUS zostało zakończone wcześniej, niż to planowano uprzednio, na zlecenie komitetu etycznego nadzorującego przebieg badania.
Również korzystne działanie ochronne na serce stwierdzono w badaniu SAVE, czyli "Survival and Ventricular Enlargement Study". Wykazało ono, że leczenie kaptoprilem powodowało obniżenie śmiertelności o 19%, wystąpienia ponownego zawału serca o 25% oraz zgonu z powodu ponownego zawału serca o 32%.
Ochronny wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny na nerki
Wpływ ochronny inhibitorów konwertazy angiotensyny jest następnym ważnym aspektem działania tej grupy leków hipotensyjnych. Działanie nefroprotekcyjne inhibitorów konwertazy angiotensyny wyraża się poprzez zapobieganie wystąpieniu uszkodzenia nerek, rozwojowi choroby nerek oraz wystąpieniu niewydolności nerek. Ten korzystny wpływ na nerki związany jest z rozszerzeniem tętniczek odprowadzających, w następstwie czego następuje zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębkowego oraz zmniejszenie przesączania białka. Działanie to jest szczególnie korzystne u osób narażonych na postępujące zmiany w kłębuszkach nerkowych w następstwie nadciśnienia tętniczego oraz cukrzycy. Efekt takiego oddziaływania ilustrują wyniki uzyskane w badaniu REIN, czyli "Ramipirl Efficacy in Nephropathy". W badaniu tym stwierdzono, że białkomocz powyżej 3,0 g na dobę wystąpił u 15% chorych leczonych ramiprilem oraz u 31% chorych otrzymujących placebo. Wykazano ponadto, że istnieje zależność czasowa pomiędzy leczeniem ramiprilem a wielkością białkomoczu dobowego. Warto podkreślić, że efekt nefroprotekcyjny jest bardziej wyrażony przy stosowaniu diety niskosodowej.
Ochronny wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny na śródbłonek naczyniowy
Kolejnym ważnym działaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny jest korzystny wpływ na naczynia krwionośne oraz ich śródbłonek. Wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny na zmiany miażdżycowe był przedmiotem wielu badań zarówno doświadczalnych, jak i klinicznych. Jak dotychczas nie udokumentowano dostatecznie w badaniach klinicznych ewentualnego wpływu inhibitorów konwertazy angiotensyny na cofanie się zmian miażdżycowych. Efekt taki obserwowano jedynie w niektórych badaniach doświadczalnych. Warto jednak zaznaczyć, że w badaniu SECURE, czyli "Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E" stwierdzono zmniejszenie grubości błony wewnętrznej i środkowej w wyniku leczenia ramiprilem. Dobrze udokumentowany pozytywny wpływ na czynność śródbłonka wykazano u pacjentów leczonych chinaprilem.
Badania doświadczalne wykazują, że mediatorem odpowiedzialnym za korzystny wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny na czynność śródbłonka oraz rozwój miażdżycy może być bradykinina. W badaniu TREND, czyli "Trial on Reversing Endothelial Disfunction", stwierdzono, że leczenie chinaprilem w dawce 40 mg na dobę przez 6 miesięcy osłabia o 10-20% skurcz naczyń krwionośnych wywołany podaniem acetylocholiny u pacjentów z chorobą wieńcową. Stwierdzono również, że 8-tygodniowe stosowanie chinaprilu powoduje w następstwie poprawy czynności śródbłonka rozszerzenie tętnicy ramiennej u osób obciążonych czynnikami ryzyka miażdżycy. W odniesieniu do innych inhibitorów konwertazy angiotensyny nie wykazano jak dotychczas takiego efektu, można sądzić, że poszczególne preparaty mogą różnić się w tym względzie.
Tabela 1. Reakcja hipotensyjna
LekPoczątek
min
Szczyt
h
Czas trwania
h
Kaptopril15-301-26-10
Benazepril60224
Chinapril30-60224
Cilazapril60-1203-424
Enalapril60-1204-818-30
Lizinopril602-418-30
Perindopril30-602-618-24
Ramipril30-603-824-60
Jak obecnie wiadomo, układ renina-angiotensyna-aldosteron składa się z części osoczowej oraz tkankowej. Część osoczowa stanowi 10%, a część tkankowa 90% tego układu. Tkankowy układ renina-angiotensyna-aldosteron stwierdzany jest głównie w ścianie naczyń krwionośnych, sercu, płucach oraz mózgu. Sugeruje się, że osoczowy układ renina-angiotensyna--aldosteron działa głównie w ostrych stanach, takich jak krwotok lub gwałtowne odwodnienie. Natomiast tkankowy układ renina-angiotensyna-aldosteron wywiera swe działanie w stanach przewlekłych i jest np. odpowiedzialny za niekorzystną przebudowę w obrębie serca i naczyń w przebiegu nadciśnienia tętniczego. W świetle tych danych zwrócono uwagę na zdolność poszczególnych inhibitorów konwertazy angiotensyny do hamowania tkankowego układu renina-angiotensyna-aldosteron. Najsilniejsze działanie hamujące aktywność konwertazy tkankowej wykazywały chinapril, ramipril oraz benazepril.
Inhibitory konwertazy angiotensyny pod względem dynamiki działania hipotensyjnego są grupą dość zróżnicowaną. Działanie hipotensyjne pojedynczej dawki inhibitorów konwertazy angiotensyny przedstawiono w tabeli 1 (wg H. Adamskiej-Dyniewskiej).
Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą być stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Skuteczność działania hipotensyjnego w monoterapii oceniana jest na 70-86% dla różnych preparatów. Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą być stosowane u osób w różnym wieku, w tym również u osób starszych. W leczeniu skojarzonym są zalecane w połączeniu z diuretykami tiazydowymi oraz antagonistami wapnia. Dodanie małej dawki hydrochlorotiazydu, np. 6,25 mg do inhibitora konwertazy angiotensyny zwiększa skuteczność leczenia hipotensyjnego w terapii nadciśnienia lekkiego i umiarkowanego o dalsze 20-25% chorych. Skojarzenie takie jest bardziej skuteczne, niż zwiększanie dawki inhibitora konwertazy angiotensyny.
Przeciwwskazaniem do stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny jest ciąża (groźba obumarcia płodu!), nadwrażliwość na lek, zwężenie tętnic nerkowych obustronne lub jednostronne u chorych po nefrektomii, leukopenia, obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie.
Objawy niepożądane występujące w czasie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny mogą być związane z działaniem farmakodynamicznym, zależnie od budowy chemicznej, lub mogą mieć charakter objawów nieswoistych. Objawy niepożądane zależne od działania farmakodynamicznego, które mogą wystąpić w czasie leczenia, to: gwałtowne obniżenie ciśnienia krwi po pierwszej dawce leku, podwyższenie stężenia potasu w surowicy oraz suchy kaszel. Gwałtowne obniżenie ciśnienia krwi po pierwszej dawce leku obserwowano przede wszystkim w czasie leczenia kaptoprilem, a częstość tego objawu nie przekracza 3% leczonych. Na podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi narażeni są przede wszystkim chorzy z niewydolnością nerek.
Najczęściej spotykanym objawem niepożądanym w czasie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny jest suchy kaszel. Występuje on z różną częstością, zależnie od zastosowanego preparatu, na ogół nie przekraczając 12-15% leczonych. Mechanizm wystąpienia kaszlu związany jest z podwyższeniem stężenia bradykininy, do którego dochodzi w trakcie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny.
Obrzęk naczynioruchowy występuje stosunkowo rzadko, dotyczy 0,1-0,2% leczonych. Objawy niepożądane zależne od budowy chemicznej są głównie związane z obecnością grupy sulfhydrylowej w cząsteczce kaptoprilu.
Najczęściej spotykane objawy z tej grupy to zaburzenia smaku, zmiany skórne oraz leukopenia. Do rzadko spotykanych, nieswoistych objawów należą: bóle i zawroty głowy, biegunka, nudności, żółtaczka cholestatyczna oraz zapalenie trzustki.
Na zakończenie przeglądu danych o inhibitorach konwertazy angiotensyny warto wspomnieć o rozszerzeniu wskazań do ich stosowania jakie pojawiło się w związku z ogłoszeniem wyników badania HOPE czyli "The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators".
Wskazanie to brzmi: prewencja zawału serca, udaru mózgu oraz nagłego zgonu u osób z czynnikami ryzyka miażdżycy.
Badanie HOPE było przeprowadzone u 9541 osób powyżej 55 roku życia, trwało 5 lat, a celem było określenie, czy leczenie ramiprilem zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u osób z grupy dużego ryzyka, ale bez objawów niewydolności serca. W badaniu HOPE stwierdzono, że leczenie ramiprilem spowodowało zmniejszenie ryzyka śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych o 26%, zawału serca o 20%, udaru mózgu o 32%, konieczności rewaskularyzacji o 15% oraz niewydolności serca o 23%. Ważnym nowym aspektem badania HOPE było wykazanie, że zmniejszenie częstości zgonów, zawałów serca oraz udarów mózgu dotyczyło pacjentów, u których nie stwierdzano niskiej frakcji wyrzutowej lub niewydolności serca.
Powyższe dane pozwalają przypuszczać, że inhibitory konwertazy angiotensyny trwale obecne wśród leków hipotensyjnych mogą również znaleźć szerokie zastosowanie w leczeniu niewydolności serca oraz zapobieganiu rozwojowi miażdżycy.
Pisownia i nazwy leków używane w tekście są zgodne z wytycznymi Komisji Nazewnictwa Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego (vide Polski Przegląd Kardiologiczny 2000, 2, 1, 71-75).
Piśmiennictwo
Piśmiennictwo u Autorki.
Medycyna Rodzinna 3-4/2000
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna