Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 3-4/2000, s. 43-47
Jan Tatoń, prof. Anna Czech, Arkadiusz Głowania
Kliniczna przydatność analogu insuliny [Lys(B28)Pro(B29)]: ocena w 5-lecie wprowadzenia do lecznictwa cukrzycy
z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii II Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Tatoń
Odkrycie, definicja, kategorie analogów insuliny
Po wprowadzeniu insuliny do lecznictwa w 1922 roku ciągle dalej poszukiwano nowych, coraz lepszych rozwiązań kliniczno-farmakologicznych w dążeniu do naśladowania fizjologicznego układu uwalniania insuliny. Badania te zmierzały w kilku przeplatających się kierunkach. Wyprodukowanie insuliny długo działającej, następnie opracowanie metod oczyszczania, produkcja insuliny ludzkiej z zastosowaniem inżynierii genetycznej we wczesnych latach 80., a także wprowadzenie penów i osobistych pomp insulinowych były krokami milowymi w udoskonalaniu metod hipoglikemizującego leczenia cukrzycy. Ulepszanie insulinoterapii można podzielić na dwie strefy działań:
1. Modyfikowanie czasu wchłaniania insuliny z tkanki podskórnej do krwi przez:
a) dodawanie substancji opóźniających przebieg wchłaniania,
b) modyfikowanie cząsteczek insuliny, które przez zmianę właściwości fizykochemicznych zapobiegałoby naturalnej tendencji insuliny do tworzenia agregatów w tkance podskórnej i w ten sposób wpływało na tempo wchłaniania.
Ten ostatni proces ulepszania preparatów insuliny stał się możliwy dzięki biotechnologicznej metodyce tworzenia różnych modyfikacji naturalnej cząsteczki insuliny pozwalającej na uzyskiwanie jej analogów. Pod mianem analog insuliny należy rozumieć biotechnologicznie wyprodukowaną cząsteczkę wykazującą duże podobieństwo do naturalnej insuliny, a co za tym idzie - jej fizjologiczne działanie oraz jednocześnie różnicę w sekwencji aminokwasowej, umożliwiające uzyskiwanie innej aniżeli charakterystycznej dla insuliny farmakodynamiki preparatów.
I. Inną drogą ulepszania insulinoterapii jest wprowadzenie takiego sprzętu do wstrzykiwania insuliny, który umożliwia większe zbliżenie wytwarzanej sztucznie insulinemii do regulacji fizjologicznych.
Na osobną uwagę zasługuje wytworzenie analogów insuliny o korzystnie zmodyfikowanych właściwościach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych, zarówno szybko działających, jak i o przedłużonym działaniu. Nie wymagają one do zmian działania farmakodynamicznego tradycyjnych dodatków w postaci cynku lub protaminy. Takie analogi nie mogą być rozpoznawane przez układ immunologiczny jako białko obce, a także powinny cechować je nowe właściwości lecznicze, skuteczność terapeutyczna oraz bezpieczeństwo stosowania. Jak wiadomo, dążenie do skutecznej kontroli glikemii powinno jednocześnie obejmować uzyskiwanie "prawie normoglikemii", ograniczenie ryzyka hipoglikemii, hiperinsulinemii oraz przyrostu masy ciała (1). Wiele wytworzonych analogów insuliny zostało już wstępnie odrzuconych w rygorystycznym przesiewie, np. z powodu zbyt dużej aktywności mitotycznej (przykładem jest analog B10Asp), wynikającej z obecności sekwencji aminokwasów, jak w IGF-1, mogącej zwiększać ryzyko karcynogenezy (2). Pierwszy analog insuliny o wybitnej przydatności terapeutycznej powstał w roku 1996, tj. w 75 rocznicę odkrycia insuliny przez Bantinga, Besta i Macleoda (3). Był to analog LisPro wytworzony w laboratoriach Eli Lilly.
Insulina LisPro jest pierwszym zatwierdzonym przez FDA biosyntetycznym analogiem insuliny ludzkiej wytwarzanym metodą inżynierii genetycznej za pomocą specjalnie przygotowanego szczepu Escherichia coli. Analog ten ma zmodyfikowaną pierwszorzędową strukturę cząsteczkową łańcucha B w pozycji 28 i 29. Polega ona na zmianie lizyny z naturalnego miejsca B29 na miejsce B28 oraz naturalnego miejsca proliny z B28 na B29. Ta wymiana miejsc upodabnia cząsteczkę analogu do sekwencji aminokwasowych IGF-1. Nie zmienia to wzoru sumarycznego cząsteczki analogu w stosunku do naturalnej insuliny ludzkiej ani masy cząsteczkowej. Istotnie i to korzystnie, zmienia jednak niektóre właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne w stosunku do naturalnej insuliny. Mimo że pod względem sekwencji aminokwasów analog LisPro jest zbliżony do cząsteczki IGF-1, nie ma on niepożądanych cech aktywności o profilu działania IGF-1, w szczególności wykluczony jest wpływ promitotyczny.
Cząsteczki analogu LisPro dzięki zamianie aminokwasów wykazują tendencję do utrzymywania się w tkance podskórnej w formie monomerycznej (1). Praktycznie, zaraz po podskórnym wstrzyknięciu postać heksameryczna analogu LisPro szybko dysocjuje do postaci monomerycznej (3), stąd analog LisPro zwany jest często "insuliną monomeryczną", w odróżnieniu od insuliny naturalnej, wykazującej silną tendencję do łączenia się w tkance podskórnej w formę dimerów oraz heksamerów, co zwalnia wchłanianie insuliny do krwi. Pomimo zmian w budowie łańcucha B organizm ludzki traktuje analog LisPro jak własną insulinę. Struktura drugo- i trzeciorzędowa jego cząsteczki nie odbiega od budowy insuliny ludzkiej. Zmiana jest więc immunogennie nieistotna, jednak tak samo jak w przypadku insuliny krótko działającej, w czasie leczenia analogiem LisPro obserwuje się mało znaczące występowanie przeciwciał swoistych, jak i reagujących krzyżowo.
Inną grupą analogów insuliny mogą być cząsteczki odbiegające swoją budową od naturalnej insuliny, ale wykazujące właściwości mimetyczne na receptor insuliny. Próby w tym zakresie nie przekroczyły progu badań doświadczalnych.
Obecnie, w fazie badań na zwierzętach, testowany jest nowy lek o zakodowanej nazwie L-783,281. Jest to niepeptydowa molekuła, metabolit grzybów należących do rodzaju Ascomycota, o właściwościach mimetycznych w stosunku do receptora insulinowego. Aktywuje on kinazę tyrozonową tego receptora w sposób selektywny, w przeciwieństwie do receptora dla IGF-1 i innych receptorów kinaz tyrozynowych. Dotychczas testowano lek u myszy w warunkach podaży doustnej preparatu, uzyskując obniżenie stężenia glukozy we krwi. Dalsze badania nad tego typu molekułami niewątpliwie otworzą w przyszłości nowy rozdział w leczeniu cukrzycy i zapobieganiu insulinooporności (4), a także być może umożliwią leczenie cukrzycy typu 1 metodą doustną.
Farmakodynamika wchłaniania i działania analogu Lys(B28)Pro(B29)
Jak już wcześniej wspomniano, modyfikacja struktury łańcucha B insuliny, jak w analogu Lis(B28)Pro(B29), powoduje łatwiejszą dysocjację dimerów do monomerów, a przez to szybsze wchłanianie z tkanki podskórnej. Analog ten, dostępny jako preparat Humalog (Eli Lilly)*, po podaniu podskórnym utrzymuje się w jej obrębie w postaci monomerycznej, co pozwala na bardzo szybkie wchłonięcie i wytworzenie jego terapeutycznego stężenia we krwi, najczęściej w czasie 0-15 minut od momentu wstrzyknięcia. Pomiędzy 40 a 60 minutą osiąga on szczytowe działanie, a całkowity czas działania po podaniu podskórnym wynosi 3-4 godziny. Przy zastosowaniu Humalogu bezpośrednio przed posiłkiem, szczyt aktywności preparatu pokrywa się więc ze szczytem narastania glikemii poposiłkowej. Eliminuje to dotychczasową potrzebę podawania insuliny 30 minut przed posiłkiem i poprawia komfort leczenia. Zmniejsza się też ryzyko późnej hipoglikemii w razie np. spożycia niewystarczającego posiłku o określonej porze. Umożliwia także w razie potrzeby pominięcie posiłku wraz z decyzją niewstrzykiwania Humalogu. Analog Lys(B28)Pro(B29) skuteczniej także obniża prandialne zwyżki glikemii, aniżeli klasyczna insulina. Pozwala to także na ewentualne dostrzyknięcie Humalogu w razie przyjęcia dodatkowych posiłków.
Biodostępność preparatu jest zbliżona do charakterystyki insuliny krótko działającej i wynosi od 55 do 77%. Zaleca się podawanie Humalogu w powłoki brzucha, okolicę uda lub mięśnia naramiennego.
Ze względu na szybkie działanie po podaniu podskórnym wstrzyknięcia te wykonuje się zazwyczaj 0-15 minut przed posiłkiem, a w wypadku niskiej glikemii przedposiłkowej nawet w czasie posiłku.
Po podaniu dożylnym okres półtrwania Humalogu jest taki sam jak okres półtrwania insuliny krótko działającej (5-6 min).
Postulat "normoglikemii" i jego osiągnięcia w praktyce leczenia Humalogiem
Jak wiadomo, uzyskanie "prawie normoglikemii" jest działaniem istotnie zmniejszającym ryzyko powstawania powikłań cukrzycy. Jest to postulat, który musi być spełniony. Jego praktyczna realizacja zależy od stosowania takich preparatów insuliny lub analogów, które najlepiej umożliwią naśladowanie podstawowej i stymulowanej przez posiłek czynności komórek B wysp trzustki. Charakteryzuje się ona prawie jednoczesną z przyjęciem posiłku zwyżką insulinemii, która osiąga swój szczyt po upływie 20-30 minut, a następnie powraca do wartości wyjściowych po upływie 2-3 godzin. Zwyżka ta z reguły polega na szybkim, przejściowym zwiększeniu stężenia insuliny do 200-300% wartości wyjściowej. W okresach międzyposiłkowych i w nocy wartości insulinemii są niskie, zapewniając utrzymanie glikemii w tym okresie w granicach 60-100 mg/dl.
Analog insuliny LisPro czyli Humalog - ze względu na opisane powyżej właściwości farmakodynamiczne - jako jedyny jak dotąd preparat insulinowy umożliwia bardzo znaczne zbliżenie się do fizjologicznych cech komórek B wysp trzustki. Stwierdzenie to potwierdzają liczne badania kliniczne. Krótki okres działania Humalogu w dużym stopniu chroni przed hipoglikemią międzyposiłkową w czasie wysiłku fizycznego i w nocy (5). Przy stosowaniu Humalogu należy przestrzegać wszystkich zasad wymaganych przy podawaniu insuliny. W razie przedawkowania lub nie przyjęcia posiłku ryzyko hipoglikemii jest takie samo jak przy stosowaniu zwykłej insuliny, jednak zagrożenie to trwa dużo krócej. Przy zastosowaniu tej samej dawki Humalogu i insuliny w roztworze (np. Humulin R) oznacza to jednak w praktyce stosunkowo silniejsze działanie początkowe Humalogu oraz słabsze w 3-4 godziny po jego podaniu (6). Dla przypomnienia - preparaty insuliny krótko działającej utrzymują swoją aktywność do 6-7 godzin od podania podskórnego.
W badaniach intensywnej insulinoterapii prowadzonej insuliną krótko działającą lub Humalogiem nie zauważono istotnej różnicy we wskaźnikach zbliżenia do normoglikemii, np. HbA1c, jednak w grupie leczonej insuliną Lys(B28)Pro(B29) występowało znacznie mniej objawowych i bezobjawowych epizodów hipoglikemii (6, 7).
Dylematem każdej insulinoterapii stosującej klasyczne preparaty insuliny w podskórnych wstrzyknięciach jest zbyt późne i zbyt małe zwiększenie stężenia insuliny w okresach jej posiłkowych zwyżek oraz zbyt wysokie i zbyt długo utrzymujące się podwyżki stężenia insuliny w surowicy w okresie między posiłkami i w nocy. W praktyce dylemat ten oznacza niedostateczną kontrolę hiperglikemii posiłkowej oraz skłonność do hipoglikemii między posiłkami. Jak to opisano wyżej, tempo wchłaniania Humalogu z tkanki podskórnej, a także jego cechy farmakodynamiczne eliminują w dużej mierze te wady klasycznej insulinoterapii pod warunkiem tak częstego wstrzykiwania Humalogu aby utrzymać działanie insulinowe prandialne i podstawowe w ciągu całej doby. Szczególnie dotyczy to możliwości zbyt niskiego poziomu Humalogu we krwi po upływie mniej niż 5 godzin od jego podania, tj. praktycznie w okresie przedposiłkowym. Z tego względu korzystnie jest łączyć prandialne wstrzyknięcia Humalogu z porannym oraz wieczornym wstrzyknięciem Humulin N. Potrzebę taką wyeliminują oczekiwane niedługo mieszanki Humalogu z izofanową insuliną zawierającą w mieszankach obok siebie roztwór Humalogu i kryształy Humalogu z protaminą (insulina NPL).
Podsumowując można stwierdzić, że zastosowanie wielokrotnych wstrzyknięć Humalogu, zwłaszcza w połączeniu z dodatkowym podaniem insuliny izofanowej protaminowej (np. Humulin N), jest bardzo ważną metodą osiągania postulatu "prawie normoglikemii" z możliwie najmniejszym ryzykiem hipoglikemii, a co za tym idzie - niepotrzebnego przyrostu masy ciała. Szczegółowe wskazania do zastosowania Humalogu są więc szerokie. Ich analizę przedstawiono dalej.
Kategorie hiperglikemii będące przedmiotem leczenia oraz wskazania do szczególnego stosowania analogu LisPro
Koniecznym i zasadniczym przejawem cukrzycy jest hiperglikemia. Wywiera ona wiele toksycznych efektów na tkanki i narządy, zależność ta ma charakter liniowy. Ograniczenie lub usunięcie hiperglikemii, jak to obiektywnie udowodniono w wielu długotrwałych badaniach klinicznych (Diabetes Control and Complication Trial - USA, Reinchard - Stockholm Study, Okhubo - Kumamoto Study, United Kingdom Prospective Diabetes Study), w sposób pierwotny lub wtórny ogranicza powikłania cukrzycy. Dążąc do "prawie normoglikemii" pomocne jest podzielenie stałej hiperglikemii na fenotypy.
Pod względem fenotypowym stałą hiperglikemię można podzielić na:
1) upośledzenie glikemii na czczo (hiperglikemia na czczo > 110 mg/dl i < 126 mg/dl),
2) cukrzycę rozpoznawaną na zasadzie zwiększenia glikemii na czczo (glikemia > 126 mg/dl),
3) cukrzycę bez hiperglikemii na czczo, ale z upośledzoną hiperglikemią poposiłkową (glikemia 2 godziny po posiłku > 200 mg/dl; jeżeli glikemia w 2 h po posiłku > 140 mg/dl i < 200 mg/dl, to mamy do czynienia z upośledzoną tolerancją glukozy),
4) połączenie stanu hiperglikemii na czczo z hiperglikemią poposiłkową, aż do stanu nieustannie narastających objawów hiperglikemii ze śpiączką hiperglikemiczną włącznie.
Jak wynika z właściwości farmakodynamicznych Humalogu, jego zastosowanie odnosi się szczególnie do hiperglikemii kategorii 3 i 4. Podanie Humalogu może także obniżać hiperglikemię na czczo, jeżeli jest on zastosowany w nocy - dostatecznie wcześnie, aby uzyskać eliminację zjawiska Somogyi i np. przez podanie Humalogu za pomocą pompy insulinowej.
Klasycznym wskazaniem do stosowania Humalogu jest intensywna insulinoterapia. Zadaniem szybko działającego analogu insuliny w terapii cukrzycy jest przede wszystkim kontrola glikemii poposiłkowej. Znajduje on więc zastosowanie zarówno w algorytmach leczenia cukrzycy typu I jak i w kontrolowaniu prandialnej glikemii w cukrzycy typu II. Dzięki bardziej fizjologicznej farmakodynamice preparat ten pozwala na szybsze i bezpieczniejsze doraźne wyrównanie cukrzycy. Wykazuje też wyższą skuteczność niż preparaty insuliny krótko działającej w długoterminowym kontrolowaniu glikemii, sięgającym nawet powyżej 5 lat (8). W wielu algorytmach leczenia stosuje się mieszankę insuliny LisPro z insuliną NPL lub izofanową, co ogranicza liczbę wstrzyknięć.
W algorytmach leczenia osób chorych na cukrzycę, które są zmuszone do nieregularnego przyjmowania posiłków wskazane jest stosowanie Humalogu łącznie z posiłkami. Oczywiście ważne jest wtedy niedopuszczenie do zbyt długich odstępów między kolejnymi dawkami Humalogu.
W badaniach randomizowanych wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania insuliny LisPro w leczeniu kobiet chorych na cukrzycę w okresie ciąży. Zapewnia to lepszą kontrolę glikemii niż standardowa insulina ludzka, natomiast w żadnej leczonej grupie nie zaobserwowano zaburzeń i anomalii w rozwoju płodu i w okresie noworodkowym. Insulina LisPro jest także wartościową alternatywą w leczeniu cukrzycy kobiet w ciąży, a więc hiperglikemii, która powstała w okresie ciąży i zapobieganiu powikłaniom u noworodków (9).
Jak to już wspomniano, jednym z typowo stosowanych algorytmów leczenia cukrzycy jest stosowanie fabrycznie przygotowanych mieszanin insuliny krótko działającej z insuliną średnio-długo-działającą, podawaną dwa razy dziennie. Dotychczas, z uwagi na profil działania insuliny krótko działającej, zalecane było wstrzykiwanie takiej mieszanki na 30 minut przed posiłkiem. W praktyce pacjenci z zaniedbania często wykonują te wstrzyknięcia bezpośrednio przed posiłkiem, co powoduje zbyt wysoki poziom glukozy prandialnej oraz zwiększone ryzyko hipoglikemii międzyposiłkowej. Problem ten rozwiązuje analog LisPro, który swoją aktywność rozwija w czasie krótszym niż 15 minut od podania. Humalog należy więc podawać bezpośrednio przed posiłkiem lub na początku posiłku. Spełnia to cele poszukiwań optymalnego preparatu naśladującego fizjologiczny wzorzec wydzielania insuliny przez trzustkę (10).
Przy zastępowaniu w dotychczasowych algorytmach insuliny heksamerycznej monomeryczną, a więc LisPro, należy pamiętać, że co prawda aktywności jednostek, w których wyrażona jest dawka są sobie równe, ale podanie 10 jednostek insuliny krótko działającej na 30 minut przed posiłkiem nie odniesie takiego samego skutku na prandialną zwyżkę glikemii jak podanie 10 jednostek insuliny LisPro bezpośrednio przed posiłkiem. Jest to spowodowane tym, że analog LisPro o wiele szybciej przechodzi do krwiobiegu. Z drugiej jednak strony jego depozyt w tkance podskórnej szybciej się wyczerpuje. A więc uzyska się większe obniżenie glikemii podczas posiłku, natomiast stężenie glukozy we krwi pomiędzy 4 a 6 godziną po posiłku może być wyższe, ponieważ w tym czasie analog LisPro uległ już wchłonięciu. W tym późnym okresie poposiłkowym poziom glikemii powinien być wyrównany insuliną dłużej działającą podawaną obok Humalogu lub też dostatecznie wczesnym podaniem Humalogu.
W praktyce, przy dobieraniu dawek insuliny LisPro w stosunku do charakteru posiłku należy się posługiwać tymi samymi zasadami jak dla insuliny krótko działającej. W przybliżeniu, na każdy wymiennik węglowodanowy należy podać 2 jm. Humalogu. Ponadto na każde 30 mg/dl glukozy ponad pożądaną wartość należy dodać 1-2 jm. do planowanej dawki Humalogu.
Na początku leczenia w samokontroli i do ustalania dawek przez samego pacjenta należy mierzyć glikemię na czczo, przed każdym większym posiłkiem oraz w dwie godziny po spożyciu pokarmu. Zbyt wysokie stężenie glukozy przedposiłkowej wymaga zwiększenia dawki insuliny długo działającej lub częstszego wstrzykiwania Humalogu, natomiast zbyt wysoka glikemia w 1-2 godziny po posiłku przekraczająca 140 mg/dl wymaga korekcji dawki Humalogu.
W algorytmie 3 i 4 wstrzyknięć na dobę należy pamiętać, że w południe nakładają się działania ponownego podania Humalogu oraz insuliny izofanowej (np. Humulin N), której szczyt działania przypada na 4-8 godzin po iniekcji.
Mieszanki Humalogu z insuliną izofanową, protaminową
Właściwości Humalogu pozwalają na bezpieczne łączenie go z insuliną NPH w dowolnych proporcjach, jednak mieszanki tego typu nie są produkowane, gdyż długotrwały kontakt (tygodnie - miesiące) w obrębie mieszanki powoduje wymianę pomiędzy insuliną LisPro w roztworze a ludzką insuliną związaną z protaminą. Żeby rozwiązać ten problem, zastąpiono w mieszance insulinę NPH kompleksem samej insuliny LisPro z protaminą (NPL - "Neutral Protamine LisPro Insulin"). Badania kliniczne potwierdziły wysoką skuteczność takiego połączenia. Wykazały także, że farmakodynamiczne i farmakokinetyczne właściwości insuliny LisPro w roztworze są zachowane w stabilnej mieszance z insuliną NPL i występują oprócz przedłużonego efektu insuliny NPL. Nie zauważono także zmian w biodostępności i bioefektywności wchodzącego w skład mieszanki komponentu insuliny LisPro (11, 12).
Oczywiście mieszanki Humalogu i insuliny NPH można w dalszym ciągu stosować przy ich przygotowaniu ex tempore, w strzykawce. Badania mające na celu ocenę wpływu tej mieszanki na farmakokinetyczny profil działania insuliny LisPro u chorych na cukrzycę typu II oraz typu I także nie wykazały żadnych zmian w szybkości i czasie jego działania (10, 13). Dawka insuliny izofanowej zapewnia podstawowe zapotrzebowanie na insulinę i obniża glikemię międzyposiłkową. Mieszanie ex tempore insuliny LisPro z insuliną Ultralente także nie zaburza profilu jej działania (14). Leczenie tą kombinacją wykazuje jednak gorszą kontrolę dobowej glikemii, określaną poziomem glikowanej hemoglobiny, aniżeli leczenie mieszaniną z insuliną NPH lub NPL (15).
Porównywano efekt stosowania mieszanki Humalog Mix25 składającej się z insuliny LisPro (25%) i insuliny NPL (75%) oraz standardowej mieszanki obojętnego roztworu insuliny z insuliną izofanową u chorych na cukrzycę typu II. Mieszanka zawierająca insulinę LisPro lepiej kontrolowała glikemię prandialną po śniadaniu i kolacji niż mieszanka z insuliną krótko działającą. Ogólna kontrola glikemii, w tym stężenie międzyposiłkowe glukozy i częstość epizodów hipoglikemii były porównywalne w obu grupach. Mieszanki zawierające insulinę LisPro należy podawać tuż przed posiłkiem (12, 16, 17, 18).
W wielu badaniach udowodniono większe korzyści wykorzystania Humalogu w osobistych pompach insulinowych, aniżeli przy zastosowaniu naturalnej insuliny.
Perspektywy
Praca nad analogami insuliny oraz odkrycie i zastosowanie insuliny LisPro jest niewątpliwie milowym krokiem w doskonaleniu leczenia cukrzycy. Szczególnie ważna jest możliwość wytwarzania za pomocą Humalogu, a także jego mieszanek, naprzemiennych stanów wysokiej prandialnej insulinemii oraz niskiej insulinemii poposiłkowej i w nocy. Zbliża to obciążone wieloma wadami podskórne stosowanie insuliny do celów fizjologicznych. Dzięki temu zmniejsza się ryzyko hipoglikemii, powstaje możność większej liberalizacji stylu życia. Bardziej realne staje się wtedy dążenie do postulatu "prawie normoglikemii". Ważne są także takie szczególne wskazania do Humalogu, jak cukrzyca prandialna, insulinooporność w cukrzycy typu II oraz leczenie osobistymi pompami insulinowymi.
Piśmiennictwo
1. Galloway J.A., Chance R.E.: Approaches to insulin analogues. The Diabetes Annual/8, S.M. Marshall and P.D. Home, Elsevier Science B.V. 1994. 2. Heinemann L. et al.: Action Profile of the Rapid Acting Insulin Analogue: Human Insulin B28Asp. Diabetic Medicine 1993, 10:535-9. 3. Chance R.E. et al.: Discovery and Development of Insulin LisPro. Drugs of Today 1998, 34 (Suppl. C):1-9. 4. Zhang B. et al.: Discovery of a Small Molecule Insulin Mimetic with Antidiabetic Activity in Mice. Science 1999, May 7, 284 (5416):974-7. 5. Szelachowska M. i wsp.: Ocena jakości życia chorych na cukrzycę typu I i II w czasie leczenia Humalogiem. Diabetologia Polska 1997, vol. 4, supl. 2. 6. Lalli C. et al.: Long-Term Intensive Treatment of Type 1 Diabetes With the Short-Acting Insulin Analog LisPro in Variable Combination With NPH Insulin at Mealtime. Diabetes Care 1999, 22:468-77. 7. Sieradzki J., Trznadel-Morawska I., Bień A.I. oraz zespół badający z 14 ośrodków: Ocena skuteczności Humalogu u pacjentów z cukrzycą. Analiza wyników leczenia w 14 internistycznych ośrodkach diabetologicznych w Polsce. Diabetologia Polska 1997, vol. 4, supl. 2. 8. Garg S.K. et al. Long-term efficacy of humalog in subjects with Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 1999 May, 16 (5):384-7. 9. Jovanovic L. et al.: Metabolic and Immunologic Effects of Insulin LisPro in Gestational Diabetes. Diabetes Care 1999, 22:1422-27. 10. Vignati L. et al.: Efficacy of Insulin LisPro in Combination with NPH Human Insulin Twice per Day in Patients with Insulin-Dependent or Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Clinical Therapeutics 1997, vol. 19, no. 6, 1408-21. 11. Heise T. et al.: Time-Action Profiles of Novel Premixed Preparations of Insulin LisPro and NPL Insulin. Diabetes Care 1998 Mary, vol. 21 (no. 5):800-3. 12. Roach P. et al.: Improved Postprandial Blood Glucose Control and Reduced Nocturnal Hypoglycemia During Treatment with Two Novel Insulin LisPro-Protamine Formulations, Insulin LisPro Mix25 and Insulin LisPro Mix50. Clinical Therapeutics, 1999, vol. 21, no. 3. 13. Joseph S.E. et al.: The Action Profile of LisPro Is Not Blunted by Mixing in the Syringe With NPH Insulin. Diabetes Care 1998, vol. 21, no. 12:2098-102. 14. Clore J. et al.: Mixing Insulin LisPro (LP) with Ultralente (U) Insulin Does Not Result In Decreased or Delayed LP Absorption. Diabetes 1997, 46, suppl. 1. 15. Reviriego J., Bolanos E.: Comparison of Insulin LisPro Mixed with NPH or Ultralente Insulin Twice Daily in Type 1 Patients. Diabetes 1998, 47, suppl. 1. 16. Roach P. et al.: Improved Postprandial Glycemic Control During Treatment With Humalog Mix25, a Novel Protamine-Based Insulin LisPro Formulation. Diabetes Care 1999, 22:1258-61. 17. Malone J.K. et al.: Improved postprandial glycemic control with Humalog mix75/25 after a standard test meal in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2000 Feb, 22 (2):222-30. 18. Koivisto V.A. et al.: LisPro Mix25 Insulin As Premeal Therapy in Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 1999, March, vol. 22, no. 3, 459-62.
Medycyna Rodzinna 3-4/2000
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna