Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Szpital Bielański, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Wojciech Zgliczyński
Wraz z upowszechnieniem się suplementacji witaminy D u niemowląt wydawało się, że problem krzywicy został radykalnie rozwiązany, a większość lekarzy uznała, że zjawisko niedoboru witaminy D nie stanowi już przedmiotu ich zainteresowań. Jednak krzywica jest jedynie wierzchołkiem góry lodowej problemów związanych z hipowitaminozą D. Okazuje się, że niedobory witaminy D są nadal powszechne, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Niedobór witaminy D powoduje zahamowanie rozwoju i dojrzewania szkieletu w okresie płodowym. Jednak rola witaminy D i znaczenie jej niedoborów w czasie ciąży – zarówno dla matki, jak i dla płodu – pozostają w znacznym stopniu niewyjaśnione. Jak wynika z najnowszych badań zajmujących się między innymi miękkością potylicy u noworodków, witamina D odgrywa kluczową rolę w homeostazie mineralnej układu kostnego płodu (1-5). Jednak działanie witaminy D nie ogranicza się jedynie do układu kostnego. Wykazuje także istotny wpływ na rozwój układów: odpornościowego (6-10), mięśniowego (11-14), krążenia (15-17) oraz nerwowego – zwłaszcza w rozwoju neuronów (18-21), a także na funkcjonowanie trzustki i kontrolę metabolizmu węglowodanów (22-24). Jednocześnie, szereg publikowanych wyników badań wskazuje na związek pomiędzy zaopatrzeniem w witaminę D a ryzykiem powikłań ciąży, takich jak stan przedrzucawkowy, zakażenia czy cukrzyca ciężarnych i zwiększonym ryzykiem konieczności ukończenia ciąży cięciem cesarskim (25-28). Ponadto rola witaminy D w okresie ciąży wiąże się między innymi z udziałem w implantacji i utrzymaniu zarodka, wsparciem rozwoju ogólnego płodu poprzez dostarczanie wapnia, regulacją wydzielania wielu hormonów łożyskowych i ograniczeniem produkcji cytokin prozapalnych.
W okresie ciąży regulacja gospodarki wapniowej i metabolizm witaminy D kobiety ulegają istotnym modyfikacjom w celu zapewnienia rozwijającemu się dziecku odpowiedniej ilości wapnia. W czasie całej ciąży płód wymaga dostarczenia około 30 g wapnia, większości w trzecim trymestrze. Aby sprostać temu wyzwaniu, już we wczesnym okresie ciąży zwiększa się aktywność 1α-hydroksylazy nerkowej matki, dodatkowo wspomaganą przez 1α-hydroksylazę łożyskową. Powoduje to wzrost syntezy aktywnej metabolicznie formy witaminy D – kalcitriolu [1,25(OH)2D]. W konsekwencji, u ciężarnych z prawidłowym zaopatrzeniem w witaminę D stężenie 1,25(OH)2D stopniowo wzrasta, osiągając w trzecim trymestrze wartości dwukrotnie wyższe w stosunku do tych sprzed ciąży.
Wzrost stężenia kalcitriolu powoduje zwiększenie wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego, odzwierciedlane poprzez spadek stężenia PTH w surowicy (29). Uzyskiwany w tym mechanizmie wapń jest transportowany od matki do płodu przez łożysko. Należy podkreślić, że w sytuacji niedostatecznego zaopatrzenia matki w witaminę D, czyli prekursora do produkcji kalcitriolu, lub niedostatecznej podaży wapnia pokarmowego, opisany mechanizm staje się niewydolny. W takiej sytuacji jedynym źródłem wapnia dla potrzeb rozwijającego się płodu staje się szkielet matki, co w konsekwencji może prowadzić do znacznej jego demineralizacji i rozwoju osteoporozy ciężarnych.
Złożony metabolizm i działanie poszczególnych metabolitów witaminy D w ciąży nie są do końca poznane. Transport przezłożyskowy metabolitów witaminy D u ludzi jest nieznany. U szczurów łożysko transportuje 25(OH)D i 24,25(OH)2D, natomiast kalcitriol [1,25(OH)2D] przez łożysko nie przechodzi (30). Ludzka śluzówka macicy produkuje 1,25(OH)2D i 24,25(OH)2D, a łożysko syntetyzuje 24,25(OH)2D (31). Wydaje się, że 24,25(OH)2D gromadzi się w kościach płodu, gdzie może odgrywać istotną rolę w procesach mineralizacji tworzącego się szkieletu, nie wpływając jednocześnie na homeostazę wapniową (30). W badaniu na modelu owczym wykazano, że nerki płodów owiec wykazują aktywność 24-hydroksylazy i mogą syntetyzować 24,25(OH)2D z 25(OH)D. Główną formą witaminy D płodu jagnięcego jest więc 24,25(OH)2D i ten metabolit, a nie kalcitriol, wydaje się nasilać absorpcję wapnia przez łożysko i zwiększać mineralizacje szkieletu. Odbywa się to bez wpływu na stężenie wapnia we krwi płodowej lub wydalania wapnia z moczem. Jednocześnie łożysko owiec, podobnie jak ludzkie, produkuje 1,25(OH)2D, co zwiększa wchłanianie wapnia przez jelita matki, aby sprostać rosnącym wymaganiom rozwijającego się płodu (32).
Niedobór witaminy D jest powszechny w całej populacji również u kobiet ciężarnych. Nieprawidłowe zaopatrzenie w witaminę D wpływa negatywnie zarówno na matkę, jak i na rozwijający się płód. Standardowa ilość witaminy D w preparatach multiwitaminowych dla kobiet ciężarnych – 400 IU – wykazuje jedynie minimalny wpływ na stężenia krążącej 25(OH)D u matki i płodu (33). Podkreślić należy, że istnieje ścisła zależność pomiędzy stężeniem krążącej 25(OH)D we krwi matki i płodu (we krwi pępowinowej), a w konsekwencji niedobór witaminy D u matki przekłada się na niedobór u dziecka (34-37).
Wśród powikłań ciąży znajdują się między innymi stan przedrzucawkowy, cukrzyca ciężarnych i nadciśnienie. Choć są one dobrze znane i wiadomo, że przyczyniają się do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności w czasie ciąży, to ich związek z zaopatrzeniem ciężarnej w witaminę D stanowi nowy obszar badań. Ponadto najnowsze badania Hollisa i wsp. (33) wykazały, że dostateczna suplementacja witaminą D podczas ciąży może znacząco zmniejszać liczbę powikłań, w tym cięć cesarskich, nadciśnienia ciążowego oraz chorób współistniejących w czasie ciąży. Wykazanie znaczącej roli witaminy D jako uniwersalnego modulatora układu immunologicznego powoduje szczególne zainteresowanie znaczeniem niedoborów witaminy D na procesy odpornościowe w ciąży. Liu i wsp. (38) na modelu zwierzęcym (mysz) wykazali, że poziom witaminy D u matki i płodu odgrywa kluczową rolę w powstawaniu stanu zapalnego łożyska. Wykazano także, że niedobór witaminy D u ciężarnych wiąże się z częstszym występowaniem bakteryjnego zapalenia pochwy, zwłaszcza w populacjach narażonych na endemiczne niedobory witaminy D. Podkreślić należy, że występowanie bakteryjnego zapalenia pochwy w ciąży wiąże się ze wzrostem ryzyka poronień i porodów przedwczesnych (RR 2,4 dla porodów przedwczesnych i RR 6,6 dla poronień) (39-40). Niedobór witaminy D [25(OH)D < 30 ng/ml] jest również wiązany z chorobą przyzębia u ciężarnych (schorzenie o podłożu immunologicznym). Suplementacja witaminą D stanowi potencjalną strategię terapeutyczną w celu poprawy stanu zdrowia jamy ustnej u matki (41).
Stan przedrzucawkowy jest wielonarządową chorobą, której częstość występowania szacuje się na 3-8% ciąż w krajach zachodnich (42-43). Ponadto, 10-15% zgonów ciężarnych bezpośrednio wiąże się ze stanem przedrzucawkowym i rzucawką. Część danych epidemiologicznych sugeruje, że etiologia stanu przedrzucawkowego ma podłoże genetyczne i immunologiczne. W przypadku kobiet posiadających wywiady rodzinne rzucawki lub stanu przedrzucawkowego ryzyko rośnie od dwóch do pięciu razy. Jako inne czynniki ryzyka wymienia się nadciśnienie, choroby nerek, cukrzycę, otyłość, wiek powyżej 35 lat, pierwszą ciążę, ciążę bliźniaczą, stan przedrzucawkowy w poprzedniej ciąży i wady wrodzone płodu (44-45). Stan przedrzucawkowy może stanowić zagrożenie życia dla matki i dziecka, często także prowadzi do przedwczesnego porodu lub wymusza przedwczesne rozwiązanie ciąży (43). U matki stan przedrzucawkowy może zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca czy udar mózgu (46). Wystąpienie stanu przedrzucawkowego u matki wiąże się także z wyższym prawdopodobieństwem urodzenia dziecka hipotroficznego, ze zwiększonym ryzykiem udaru mózgu, choroby wieńcowej serca i zespołu metabolicznego w dorosłym życiu (47-49).
Stan przedrzucawkowy występuje częściej u kobiet ciężarnych z niedoborem witaminy D (zarówno u tych, które rozpoczęły ciążę ze stanem niedoboru, jak i u tych, które niedobór nabyły już w okresie ciąży). Występowanie stanu przedrzucawkowego wiąże się z obniżeniem stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF oraz zwiększonym uwalnianiem cytokin prozapalnych. Ponieważ ekspresja genów dla VEGF i cytokin pozostaje pod silnym, modulującym wpływem witaminy D, może to tłumaczyć wpływ jej niedoboru na występowanie stanu przedrzucawkowego (50-52). W prospektywnym badaniu 274 kobiet ciężarnych, obserwowanych od 16. tygodnia ciąży do porodu, Bodnar i wsp. (27) wykazali, że u 55 kobiet, u których wystąpił stan przedrzucawkowy, skorygowane stężenie 25(OH)D na początku ciąży było znamiennie niższe. Spadek 25(OH)D poniżej 20 ng/ml był związany z dwukrotnym wzrostem ryzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego. Wykazano także liniową zależność pomiędzy stężeniem 25(OH)D a ryzykiem wystąpienia stanu przedrzucawkowego w okresie do 22 tygodni przed porodem. Ponadto u noworodków matek ze stanem przedrzucawkowym dwukrotnie częściej stwierdzano stężenie 25(OH)D poniżej 15 ng/ml. Autorzy podkreślają, że niedobór witaminy D może być niezależnym czynnikiem ryzyka stanu przedrzucawkowego, zaś suplementacja witaminy D we wczesnym okresie ciąży powinna mieć istotny wpływ na zmniejszenie ryzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego.
Haugen i wsp. (53) wykazali, że iloraz szans wystąpienia stanu przedrzucawkowego u kobiet suplementujących w ciąży witaminę D w dawkach 600-800 IU/d jest znamiennie niższy i wynosi OR = 0,76 w porównaniu z kobietami spożywającymi mniej niż 200 IU/d. Autorzy badania zwracają uwagę, że przedstawione wyniki potwierdzają wcześniejsze doniesienia o ochronnym działaniu witaminy D na rozwój stanu przedrzucawkowego. Jednak dodatkowo podkreślają, że w badanej populacji spożycie witaminy D było silnie skorelowane z przyjmowaniem kwasów tłuszczowych omega-3 w diecie norweskiej, stąd potrzeba dalszych badań, aby rozdzielić efekty tych dwóch składników.
1. Hatun S, Ozkan B, Orbak Z et al.: Vitamin D Deficiency in Early Infancy. J Nutr 2005; 135(2): 279-282.
2. Ladhani S, Srinivasan L, Buchanan C et al.: Presentation of vitamin D deficiency. Arch Dis Child 2004; 89: 781-784.
3. Wagner CL, Greer FR: Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents. Pediatrics 2008; 122(5): 1142-1152.
4. Yorifuji J, Yorifuji T, Tachibana K et al.: Craniotabes in normal newborns: the earliest sign of subclinical vitamin D deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(5): 1784-1788.
5. Anatoliotaki M, Tsilimigaki A, Tsekoura T et al.: Congenital rickets due to maternal vitamin D deficiency in a sunny island of Greece. Acta Paediatr 2003; 92(3): 389-391.
6. Hewison M: Vitamin D and the Immune System: New Perspectives on an Old Theme. Endocrinology & Metabolism Clinics of North America 2010; 39(2): 365-379.
7. Liu PT, Schenk M, Walker VP et al.: Convergence of IL-1β and VDR Activation Pathways in Human TLR2/1-Induced Antimicrobial Responses. PLoS ONE 2009; 4(6): e5810.
8. Liu PT, Stenger S, Li H et al.: Toll-like receptor triggering of a vitamin D mediated human antimicrobial response. Science 2006; 311(5768): 1770-1773.
9. Adams JS, Ren S, Liu PT et al.: Vitamin D-directed rheostatic regulation of monocyte antibacterial responses. J Immunol 2009; 182(7): 4289-4295.
10. Walker VP, Zhang X, Rastegar I et al.: Cord Blood Vitamin D Status Impacts Innate Immune Responses. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(6): 1835-1843.
11. Fuleihan E, Nabulsi M, Tamim H et al.: Effect of vitamin D replacement on musculoskeletal parameters in school children: A randomized controlled trial. J Clin Endocrinal Metab 2006; 91: 405-412.
12. Adams JS: Vitamin D as a defensin. J Musculoskelet Neuronal Interact 2006; 6(4): 344-346.
13. Plotnikoff G, Quigley J: Prevalence of severe hypovitaminosis D in patients with persistent, nonspecific musculoskeletal pain. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1463-1470.
14. Boyan BD, Sylvia VL, Dean DD et al.: Membrane mediated signaling mechanisms are used differentially by metabolites of vitamin D3 in musculoskeletal cells. Steroids 2002; 67(6): 421-427.
15. Zittermann A, Schleithoff SS, Koerfer R: Vitamin D insufficiency in congestive heart failure: why and what to do about it? Heart Fail Rev 2006; 11(1): 25-33.
16. Schleithoff SS, Zittermann A, Tenderich G et al.: Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2006; 83(4): 754-759.
17. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL et al.: Vitamin D Deficiency and Risk of Cardiovascular Disease. Circulation 2008; 117(4): 503-511.
18. Cui X, McGrath JJ, Burne THJ et al.: Maternal vitamin D depletion alters neurogenesis in the developing rat brain. International Journal of Developmental Neuroscience 2007; 25(4): 227-232.
19. Brown J, Bianco J, McGrath J et al.: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 induces nerve growth factor, promotes neurite outgrowth and inhibits mitosis in embryonic rat hippocampal neurons. Neurosci Lett 2003; 343: 139-143.
20. Eyles D, Brown J, MacKay-Sim A et al.: Vitamin D3 and brain development. Neuroscience 2003; 118(3): 641-653.
21. Eyles D, Smith S, Kinobeb R et al.: Distribution of the vitamin D receptor and 1α-hydroxylase in human brain. J Chem Neuroanat 2005; 29: 21-30.
22. Svoren BM, Volkening LK, Wood JR et al.: Significant vitamin D deficiency in youth with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr 2009; 154(1): 132-134.
23. Boucher BJ, Mannan N, Noonan K et al.: Glucose intolerance and impairment of insulin secretion in relation to vitamin D deficiency in east London Asians. Diabetologia 1995; 38(10): 1239-1245.
24. Maghbooli Z, Hossein-Nezhad A, Karimi F et al.: Correlation between vitamin D3 deficiency and insulin resistance in pregnancy. Diabetes Metab Res Rev 2007 Jul 2.
25. Halhali A, Tovar AR, Torres N et al.: Preeclampsia is associated with low circulating levels of insulin-like growth factor 1 and 1,25-dihydroxyvitamin D in maternal and umbilical cord compartments. J Clin Endocrinol 2000; 85(5): 1828-2833.
26. Robinson CJ, Wagner CL, Hollis BW et al.: Maternal vitamin D and fetal growth in early-onset severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2011; 204(6): 556.e1-4.
27. Bodnar LM, Catov JM, Simhan HN et al.: Maternal Vitamin D Deficiency Increases the Risk of Preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3517-3522.
28. Merewood A, Mehta SD, Chen TC et al.: Association between vitamin D deficiency and primary cesarean section. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(3): 940-945.
29. Kovacs CS, Kronenberg HM: Maternal-fetal calcium and bone metabolism during pregnancy, puerperium, and lactation. Endocrine Reviews 1997; 18(6): 832-872.
30. Noff D, Edelstein S: Vitamin D and its hydroxylated metabolites in the rat. Placental and lacteal transport, subsequent metabolic pathways and tissue distribution. Horm Res 1978; 9: 292-300.
31. Weisman Y, Harell A, Edelstein S et al.: 1 alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 and 24,25-dihydroxyvitamin D3 in vitro synthesis by human decidua and placenta. Nature 1979; 281: 317-319.
32. Kooh SW, Vieth R: 25-hydroxyvitamin D metabolism in the sheep fetus and lamb. Pediatric Res 1980; 14: 360.
33. Hollis BW, Johnson D, Hulsey TC et al.: Vitamin D supplementation during pregnancy: Double-blind, randomized clinical trial of safety and effectiveness. J Bone Miner Res 2011; 26: 2341-2357.
34. Bouillon R, van Baelen H, DeMoor D: 25-Hydroxy-vitamin D and its binding protein in maternal and cord serum. J Clin Endocrinol Metab 1977; 45: 679-684.
35. Bouillon R, Van Assche FA, Van Baelen H et al.: Influence of the Vitamin D-binding protein on serum concentrations of 1,25(OH)2D. J Clin Invest 1981; 67: 589-596.
36. Markestad T, Aksnes L, Ulstein M et al.: 25-Hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxy vitamin D of D2 and D3 origin in maternal and umbilical cord serum after vitamin D2 supplementation in human pregnancy. Am J Clin Nutr 1984; 40: 1057-1063.
37. Hollis BW, Pittard WB: Evaluation of the total fetomaternal vitamin D relationships at term: Evidence for racial differences. J Clin Endorcrinol Metab 1984; 59: 652-657.
38. Liu NQ, Kaplan AT, Lagishetty V et al.: Vitamin D and the regulation of placental inflammation. J Immunol 2011; 186(10): 5968-5974.
39. Bodnar LM, Krohn MA, Simhan HN: Maternal vitamin D deficiency is associated with bacterial vaginosis in the first trimester of pregnancy. J Nutr 2009; 139(6): 1157-1161.
40. Hensel KJ, Randis TM, Gelber SE et al.: Pregnancyspecific association of vitamin D deficiency and bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol 2011; 204(1): e41-e49.
41. Boggess KA, Espinola JA, Moss K et al.: Vitamin D status and periodontal disease among pregnant women. J Periodontol 2010; 82(2): 195-200.
42. Salzer J, Svenningsson A, Sundstrom P: Season of birth and multiple sclerosis in Sweden. Acta Neurol Scand 2010; 122(1): 70-73.
43. Duley L: The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol 2009; 33(3): 130-137.
44. Barton JR, Sibai BM: Prediction and prevention of recurrent preeclampsia. Obstet Gynecol 2008; 112(2 Pt 1): 359-372.
45. Rijhsinghani A, Yankowitz J, Strauss RA et al.: Risk of preeclampsia in second-trimester triploid pregnancies. Obstet Gynecol 1997; 90(6): 884-888.
46. Meads CA, Cnossen JS, Meher S et al.: Methods of prediction and prevention of pre-eclampsia: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modelling. Health Technol Assess 2008; 12(6): III-IV, 1-270.
47. Osmond C, Kajantie E, Forsen TJ et al.: Infant growth and stroke in adult life: the Helsinki Birth Cohort Study. Stroke 2007; 38(2): 264-270.
48. Forsen T, Eriksson JG, Tuomilehto J et al.: Growth in utero and during childhood among women who develop coronary heart disease: longitudinal study. BMJ 1999; 319(7222): 1403-1407.
49. Barker DJ, Martyn CN, Osmond C et al.: Growth in utero and serum cholesterol concentrations in adult life. BMJ 1993; 307(6918): 1524-1527.
50. Grant WB: Role of vitamin D in up-regulating VEGF and reducing the risk of pre-eclampsia. Clin Sci (Lond) 2009; 116(12): 871.
51. Cardus A, Panizo S, Encinas M et al.: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 regulates VEGF production through a vitamin D response element in the VEGF promoter. Atherosclerosis 2009; 204(1): 85-89.
52. Diaz L, Noyola-Martinez N, Barrera D et al.: Calcitriol inhibits TNF-alpha-induced inflammatory cytokines in human trophoblasts. J Reprod Immunol 2009; 81(1): 17-24.
53. Haugen M, Brantsaeter AL, Trogstad L et al.: Vitamin D supplementation and reduced risk of preeclampsia in nulliparous women. Epidemiology 2009; 20(5): 720-726.
54. Cade C, Norman AW: Rapid normalization/stimulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3 of insulin secretion and glucose tolerance in the vitamin D-deficient rat. Endocrinology 1987; 120: 1490-1497.
55. Chertow BS, Sivitz WI, Baranetsky NG et al.: Cellular mechanisms of insulin release: the effects of vitamin D deficiency and repletion on rat insulin secretion. Endocrinology 1983; 113: 1511-1518.
56. Norman AW, Frankel JB, Heldt AM et al.: Vitamin D deficiency inhibits pancreatic secretion of insulin. Science 1980; 209: 823-825.
57. Chiu KC, Chu A, Go VL et al.: Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr 2004; 79: 820-825.
58. Gedik O, Akalin S: Effects of vitamin D deficiency and repletion on insulin and glucagon secretion in man. Diabetologia 1986; 29: 142-145.
59. Isaia G, Giorgino R, Adami S: High prevalence of hypovitaminosis D in female type 2 diabetic population. Diabetes Care 2001; 24: 1496.
60. Lau SL, Gunton JE, Athayde NP et al.: Serum 25-hydroxyvitamin D and glycated haemoglobin levels in women with gestational diabetes mellitus. Med J Aust 2011; 194(7): 334-337.
61. Parlea L, Bromberg IL, Feig DS et al.: Association between serum 25-hydroxyvitamin D in early pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus. Diabet Med 2012; 29(7):e25-32.
62. Clifton-Bligh RJ, McElduff P, McElduff A: Maternal vitamin D deficiency, ethnicity and gestational diabetes. Diabet Med 2008; 25(6): 678-684.
63. Rudnicki PM, Molsted-Pedersen L: Effect of 1,25-dihydroxycholecalciferol on glucose metabolism in gestational diabetes mellitus. Diabetologia 1997; 40(1): 40-44.
64. Hollis BW, Wagner CL: Assessment of dietary vitamin D requirements during pregnancy and lactation. Am J Clin Nutr 2004; 79: 717-726.
65. Scholl TO, Chen X: Vitamin D intake during pregnancy: association with maternal characteristics and infant birth weight. Early Hum Dev 2009; 85(4): 231-234.
66. Brooke OG, Brown IRF, Bone CDM et al.: Vitamin D supplements in pregnant Asian women: Effects on calcium status and fetal growth. Br Med J 1980; 1: 751-754.
67. Brooke OG, Butters F, Wood C: Intrauterine vitamin D nutrition and postnatal growth in Asian infants. Br Med J 1981; 283: 1024.
68. Mahon P, Harvey N, Crozier S et al.: Low maternal vitamin D status and fetal bone development: cohort study. J Bone Miner Res 2010; 25(1):14-19.
69. Morley R, Carlin JB, Pasco JA et al.: Maternal 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone concentrations and offspring birth size. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(3): 906-912.
70. Viljakainen HT, Saarnio E, Hytinantti T et al.: Maternal vitamin D status determines bone variables in the newborn. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(4): 1749-1757.
71. Javaid MK, Crozier SR, Harvey NC et al.: Maternal vitamin D status during pregnancy and childhood bone mass at age 9 years: a longitudinal study. Lancet 2006; 367(9504): 36-43.
72. Mannion C, Gray-Donald K, Koski K: Milk restriction and low maternal vitamin D intake during pregnancy are associated with decreased birth weight. CMAJ 2006; 174: 1273-1277.
73. Pawley N, Bishop NJ: Prenatal and infant predictors of bone health: The influence of vitamin D. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1748S-1751S.
74. Maghbooli Z, Hossein-Nezhad A, Shafaei A et al.: Vitamin D status in mothers and their newborns in Iran. BMC Pregnancy Childbirth 2007; 12(7): 1.
75. Leffelaar ER, Vrijkotte TG, van Eijsden M: Maternal early pregnancy vitamin D status in relation to fetal and neonatal growth: results of the multi-ethnic Amsterdam Born Children and their Development cohort. Br J Nutr 2010; 104(1): 108-117.
76. Bodnar LM, Catov JM, Zmuda JM et al.: Maternal serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with small-forgestational age births in white women. J Nutr 2010; 140(5): 999-1006.
77. Liu PT, Stenger S, Li H et al.: Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 2006; 311: 1770-1773.
78. Hollis BW, Wagner CL: Nutritional vitamin D status during pregnancy: Reasons for concern. CMAJ 2006; 174: 1287-1290.
79. Medzhitov R, Janeway C: Innate immunity. N Engl J Med 2000; 343: 338-344.
80. Neu J, Mackey AD: Neonatal Gastrointestinal Innate Immunity. Neoreviews 2003; 4: e14 e19.
81. Belderbos ME, Houben ML, Wilbrink B et al.: Cord blood vitamin D deficiency is associated with respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatrics 2011; 127: e1513-e1520.
82. Houben ML, Bont L, Wilbrink B et al.: Clinical prediction rule for RSV bronchiolitis in healthy newborns: Prognostic birth cohort study. Pediatrics 2011; 127: 35-41.
83. Hansdottir S, Monick MM, Lovan N et al.: Vitamin D decreases respiratory syncytial virus induction of NF-kappaB-linked chemokines and cytokines in airway epithelium while maintaining the antiviral state. J Immunol 2010; 184: 965-974.
84. McGrath J, Feton F, Eyles D: Does „imprinting” with low prenatal vitamin D contribute to the risk of various adult disorders? Med Hypotheses 2001; 56: 367-371.
85. Hollick M: Vitamin D Deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-281.
86. McGrath J, Selten JP, Chant D: Long-term trends in sunshine duration and its association with schizophrenia birth rates and age at first registration-data from Australia and the Netherlands. Schizophr Res 2002; 54: 199-212.
87. Poręba R, Drews K, Karowicz-Bilińska A et al.: Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie suplementacji witamin i mikroelementów podczas ciąży. Ginekol Pol 2011; 82: 550-553.
88. Hollis BW, Wagner CL: Vitamin D and pregnancy: skeletal effects, nonskeletal effects, and birth outcomes. Calcif Tissue Int 2013; 92(2): 128-139.
89. Zerofsky M, Jacoby B, Stephensen C: A randomized controlled trial of vitamin D supplementation in pregnancy: effects on vitamin D status and clinical outcomes. FASEB J 2014; 28 (suppl. 1): 1041-1045.
90. Dawodu A, Saadi HF, Bekdache G et al.: Randomized controlled trial (RCT) of vitamin D supplementation in pregnancy in a population with endemic vitamin D deficiency. J Clin Endocrinol Meta 2013; 98(6): 2337-2346.
91. Cockburn F, Belton N, Purvis R et al.: Maternal vitamin D intake and mineral metabolism in mothers and their newborn infants. Br Med J 1980; 231: 1-10.
92. Maxwell J, Ang L, Brooke O, Brown I: Vitamin D supplements enhance weight gain and nutritional status in pregnant Asians. Br J Obstet Gynaecol 1981; 88: 987-991.
93. Heaney R, Davies K, Chen T et al.: Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr 2003; 77: 204-210.
94. Hollis BW: Comparison of equilibrium and disequilibrium assay conditions for ergocalciferol, cholecalciferol and their major metabolites. J Steroid Biochem 1984; 21: 81-86.
95. Hollis BW: Detection of vitamin D and its major metabolites. [In:] Feldman D, Glorieux F, Pike J (eds.): Vitamin D. Academic Press, New York 2005: 932-950.
96. Mallet E, Gugi B, Brunelle P et al.: Vitamin D supplementation in pregnancy: a controlled trial of two methods. Obstet Gynecol 1986; 68: 300-304.
97. De-Regil LM, Palacios C, Ansary A et al.: Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2012; 15(2): CD008873.
98. Wagner CL, McNeil R, Hamilton SA et al.: A randomized trial of vitamin D supplementation in 2 community health center networks in South Carolina. Am J Obstet Gynecol 2013; 208(2): 137.e1-13.
99. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA et al.: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(7): 1911-1930.
100. Pludowski P, Karczmarewicz E, Chlebna-Sokół D et al.: Witamina D: Rekomendacje dawkowania w populacji osób zdrowych oraz w grupach ryzyka deficytów – wytyczne dla Europy Środkowej 2013 r. Standardy Medyczne/Pediatria 2013; 10: 573-578.
